ARTIKEL ILMIAH

PENGARUH PEMBERIAN GLIBENKLAMID, METFORMIN, MADU, danKOMBINASINYA terhadap KADAR HDL dan LDL PADA TIKUS

JANTAN SPRAGUE DAWLEY yang DIINDUKSI denganSTREPTOZOTOCIN

OlehLola Salsabila

dr. Hidayat Sulistyo, Sp.PA, M.Si. Meddr. Dodi Novrial, Sp.PA, M.Si. Meddr. Afifah

KEMENTERIAN PENDIDIKAN DAN KEBUDAYAANUNIVERSITAS JENDERAL SOEDIRMAN

FAKULTAS KEDOKTERAN DAN ILMU-ILMU KESEHATANJURUSAN KEDOKTERAN

PURWOKERTO

2012

PENGARUH PEMBERIAN GLIBENKLAMID, METFORMIN, MADU, danKOMBINASINYA terhadap KADAR HDL dan LDL PADA TIKUS

JANTAN SPRAGUE DAWLEY yang DIINDUKSI denganSTREPTOZOTOCIN

Lola Salsabila1, dr. Hidayat Sulistyo, Sp.PA, M.Si. Med.2, dr. Dodi Novrial, Sp.PA, M.Si.Med3, dr. Afifah4.

1Mahasiswa Fakultas Kedokteran, Universitas Jenderal Soedirman2Dosen Fakultas Kedokteran, Universitas Jenderal Soedirman3Dosen Fakultas Kedokteran, Universitas Jenderal Soedirman4Dosen Fakultas Kedokteran, Universitas Jenderal Soedirman

ABSTRAK

Latar Belakang : Diabetes Mellitus (DM) adalah penyakit metabolik yang mempunyai cirikhas adanya keadaan hiperglikemia akibat defek insulin, kerja insulin atau keduanya.Keadaan resistensi insulin pada penderita DM tipe 2 beresiko terhadap peningkatankonsentrasi Low Density Lipoprotein (LDL) dan penurunan konsentrasi Hight DensityLipoprotein (HDL). Upaya mengontrol glukosa darah dengan meningkatkan produksi insulindan sensitifitas insulin pada penderita DM tipe 2 dapat diberikan glibenklamid danmetformin. Produksi dan sensitifitas insulin yang meningkat dapat mengontrol glukosa darahdan memperkecil peningkatan konsentrasi LDL serta penurunan konsetrasi HDL. Upaya lainsebagai terapi terapeutik dengan memberikan madu sebagai terapi adjuvan.Tujuan : Mengetahui pengaruh pemberian glibenklamid, metformin, madu, dankombinasinya pada tikus Sprague dawley yang diinduksi dengan Streptozotocin terhadapkadar HDL dan LDLMetode : Desain penelitian yang digunakan adalah eksperimental murni laboratorium dengandesain pre and post test with control group. Hewan coba adalah tikus jantan albino strainSprague Dawley di peroleh dari Laboratorium Penelitian Terpadu (LPPT) Univesitas GajahMada Yogyakarta. Jumlah total hewan coba adalah 42 ekor yang terbagi dalam 7 kelompokmasing-masing berjumlah 5 ekor dengan cadangan 1 ekor dan sesuai dengan kriteria inklusidan eksklusi. Parameter yang diamati adalah kadar HDL dan kadar LDL. Pemeriksaandilakukan pada hari ke-3 setelah induksi streptozotocin sebelum perlakuan (pretest) dan hariterakhir penelitian (posttest) dan tikus sudah dipuasakan selama 8 jam. Uji Kruskal Wallisdigunakan untuk menganalisis kadar HDL sedangkan uji Oneway ANOVA digunakan untukmenganalisis kadar LDL. Analisis statistik pada penelitian ini menggunakan software SPSS15.00 Hasil : Hasil penelitian menunjukkan tikus diabetes yang diberi perlakuan madu,glibenklamid, metformin selama 4 minggu pada kadar HDL (p=0,59) dan selisih kadar LDL(p=0,07). Hasil kedua uji statistik tersebut menunjukkan tidak memiliki perbedaan yangbermakna p > 0,05Kesimpulan : Tidak terdapat pengaruh terhadap pemberian glibenklamid, metformin, madu,dan kombinasinya pada tikus Sprague dawley yang diinduksi dengan Streptozotocin terhadapkadar HDL dan LDL.Kata kunci : Madu, Glibenklamid, Metformin, DM tipe 2, Kadar HDL-LDL

THE INFLUENCE OF THE GRANTING GLIBENCLAMID, METFORMIN,HONEY, and COMBINED to THE LEVELS of HDL and LDL in MALE

SPRAGUE DAWLEY RATS INDUCED BY STREPTOZOTOCIN

ABSTRACT

Background : Diabetes Mellitus (DM) is a metabolic disease which is characterized byhyperglycemia due to the presence of specific defects of insulin, insulin works or both. Stateof insulin resistance in patients with type 2 DM are at risk of increasing the concentration ofLow Density Lipoproteins (LDL) and decreasing the concentration High DensityLipoproteins (HDL). The efforts to control blood glucose by increasing insulin productionand insulin sensitivity in patients with type 2 DM can be glibenklamid and metforminadministration. Produced insulin and increased insulin sensitivity can control the bloodglucose concentration and reduce LDL and increase HDL concentration. Other disabilities astherapeutic by giving honey therapy as adjuvant therapy.Purpose : To learn about the influence of administrating glibenklamid, metformin, honey,and a combination of Sprague Dawley rats with streptozotocin induced on HDL and LDLMethods: Design studies used are pure experimental laboratory with pre and post test designwith control group. The animal was albino male rats in the Sprague Dawley strain obtainedfrom Integrated Research Laboratory (LPPT) Univesity Gajah Mada Yogyakarta. The totalnumber 42 rats were divided into 7 groups of 5 rats each group and 1 rat as a backup eachgroup, and matched to the inclusion and exclusion criteria. Parameter observed were HDLand LDL. Examination performed on day 3 after induction streptozotocin before treatment(pretest) and last day of the study (posttest) and the rat was being fasted for 8 hours. KruskalWallis test was used to analyze HDL while Oneway ANOVA test was used to analyze therate of LDL. Statistical analysis in this study used SPSS software 15.00ÓResults: The results showed that diabetic rats treated with honey, glibenklamid, metforminfor 4 weeks for differences of HDL (p = 0.59) and the differences of LDL (p = 0.07). Theresults of the statistical tests showed no significant difference p > 0.05Conclusion: There is no influence on the administration of glibenklamid, metformin, honey,and combination of Sprague Dawley rats with streptozotocin induced effect on HDL andLDL.

Keywords: Honey, Glibenclamid, Metformin, DM type 2, the levels of HDL-LDL

Pendahuluan

Diabetes Mellitus (DM) adalah

kelompok penyakit metabolik yang

mempunyai ciri khas adanya keadaan

hiperglikemia akibat defek insulin, kerja

insulin atau keduanya. DM memiliki 4

gejala khas diantaranya polifagi, polidipsi,

poliuri, berat badan yang menurun atau

menetap. Pemeriksaan Glukosa Darah

Sewaktu (GDS) > 200 mg/dl serta Glukosa

Darah (ADA, 2010).

Penderita diabetes juga berisiko terhadap

peningkatan konsentrasi Low Density

Lipoprotein (LDL) dan penurunan

konsentrasi Hight Density Lipoprotein

(HDL), serta kadar Trigliserid yang

meningkat. Keadaan dislipidemia ternyata

juga dapat menjadi risiko meningkatnya

kejadian DM sebesar 2 kali lipat. Hal ini

terjadi akibat adanya deposit sel lemak yang

tidak pada tempatnya, yakni pada sel otot

dan pankreas. Sel lemak tersebut bersifat

toksik pada transporter glukosa di otot

sehingga menginduksi terjadinya resistensi

insulin (Misra dan Vikram, 2002;

McLaughlin, 2005; Charles, 2010).

Erejuwa et al., (2010) menyatakan

bahwa penggunaan glibeklamid atau

metformin yang dikombinasikan dengan

madu mampu menghasilkan penurunan

kadar glukosa darah pada tikus diabetes

secara signifikan. Penelitian lain yang

mendukung dilakukan oleh Ariantri dan

Sagung (2010) menyatakan bahwa madu

herbal yang dikombinasi dengan jamur

menunjukkan aktivitas penurunan kolesterol

yang setara dengan penggunaan simvastatin.

Berdasarkan uraian diatas, peneliti

ingin meneliti pengaruh penggunaan

glibenklamid, metformin dan madu sebagai

dengan kombinasinya pada Tikus putih DM

yang telah di induksi Streptozotocin (STZ)

terhadap kadar HDL dan LDL.

Metode Penelitian

Binatang percobaan

Hewan coba yang digunakan

adalah tikus jantan albino strain Sprague

Dawley di peroleh dari Laboratorium

Penelitian Terpadu (LPPT) Univesitas Gajah

Mada Yogyakarta. Sampel dipilih dari

populasi secara simple random sampling.

Jumlah total hewan coba adalah 42 ekor

yang terbagi dalam 7 kelompok masing-

masing berjumlah 5 ekor dengan cadangan 1

ekor. Hewan coba dipelihara sesuai standart

pemeliharaan tikus dengan ruangan

pemeliharan yang sama (WHO, 2000;

Erejuwa et. al, 2011).

Design dan rancangan penelitian

Penelitian ini merupakan penelitian

eksperimental murni laboratorium dengan

desain pre and post test with control group.

Penelitian ini merupakan bagian dari

penelitian HPEQ (Health Profesional

Education and Quality Project) oleh dr.

Dody Novrial, Sp.PA, MSi. Med.

Rancangan penelitian ini

menggunakan Rancangan Acak Lengkap

(RAL) atau Completed Randomized Design

(CRD) dengan menggunakan tujuh

kelompok perlakuan terhadap hewan coba.

Perlakuan tersebut adalah sebagai berikut:

1) Kelompok 1: Diberi metformin 100

mg/kgBB dan glibenklamid 0,6

mg/kgBB satu kali sehari.

2) Kelompok 2: Diberi madu 1g/kg BB

satu kali sehari.

3) Kelompok 3: Diberi glibenklamid 0,6

mg/kgBB satu kali sehari

4) Kelompok 4: Diberi metformin 100

mg/kgBB satu kali sehari

5) Kelompok 5 : Diberi madu 1g/kgBB dan

glibenklamid 0,6 mg/kgBB satu kali

sehari

6) Kelompok 6: Diberi madu 1g/kg BB dan

metformin 100 mg/kgBB satu kali

sehari.

7) Kelompok 7: Diberi aquadestilata 0.5

ml/kg BB satu kali sehari

Analisis Data

Data kadar HDL dan LDL merupakan

data dengan skala rasio. Analisis univariat

ditampilkan berupa nilai rerata, dan simpang

baku. Uji distribusi pada kadar HDL dan

LDL menggunakan Saphiro Wilk. Uji

hipotesis pada kada HDL digunakan

Kruskal Wallis. Sedangkan pada kadar LDL

didapatkan hasil yang

Hasil

Analisis univariat dan uji normalitas data

Penelitian eksperimental terhadap 42

ekor hewan coba tikus putih jantan Sprague

Dawley dibagi menjadi tujuh kelompok.

Selama penelitian terdapat tujuh tikus yang

mati sehingga di droup out dan tidak

dilakukan analisis. Total tikus yang

dianalisis berjumlah 35 ekor

Berdasarkan Tabel 1. rerata post test

peningkatan pada kelompok kadar HDL

didapatkan nilai paling besar pada kelompok

perlakuan glibenklamid metformin dengan

nilai 42.1 mg/dl. Hal ini menunjukkan

bahwa pemberian perlakuan pada kelompok

tersebut pada tikus diabetes yang diinduksi

STZ selama 4 minggu dapat meningkatkan

kadar HDL. Sedangkan rerata post test

penurunan kadar LDL paling besar

didapatkan pada kelompok perlakuan madu

metformin dengan nilai 16.1 mg/dl. Nilai

tersebut menunjukkan bahwa pemberian

perlakuan pada kelompok tersebut pada

tikus diabetes yang diinduksi STZ selama 4

minggu dapat menurunkan kadar LDL.

Uji distribusi pada penelitian ini

menggunakan Shapiro Wilk karena sampel <

50. Nilai p atau signifikansi yang didapatkan

melalui uji normalitas Shapiro-Wilk

Tabel 1. Uji Univariat Kelompok perlakuan kadar HDL-LDL

Data diperlihatkan dalam bentuk mean + SD pada ketujuh kelompok perlakuan.

pada kelompok data kadar HDL dan kadar

LDL p > 0,05 sehingga distribusi kelompok

data kadar HDL dan kadar LDL terdistribusi

norma

Analisis Kadar HDL

Nilai p pada test homogenitas (Levene

Statistics Test) kadar HDL <0.05 yaitu

p=0.009 maka dilanjutkan dengan uji

bivariat Krusskal-Wallis. Hasil uji statistik

Krusskal-Wallis pada kadar HDL p>0,05

yang berarti tidak ada perbedaan pemberian

glibenklamid, metformin, madu pada tikus

putih jantan Sprague dawley dengan kadar

HDL.

Analisis Kadar LDL

Nilai p uji homogenitas (Levene

Statistics Test) yaitu 0.217 yang berarti

varians data antarkelompok perlakuan

homogen sehingga dapat dilajutkan

dengan uji Oneway ANOVA. Uji beda

statistik Oneway ANOVA diperoleh nilai

p=0,073 yang berarti tidak terdapat

perbedaan bermakna antara 7 kelompok

perlakuan yang diujikan.

Pembahasan

Kondisi diabetes pada hewan coba

dengan cara menginjeksi STZ dosis rendah

yaitu sebesar 45 mg/KgBB secara

intraperitoneal mampu menghasilkan

kondisi hiperglikemia dan defisiensi insulin.

STZ masuk ke sel ß pankreas melalui

glucose transporter-2 (GLUT-2) dan akan

menyebabkan alkilasi DNA. Alkilasi

tersebut menyebabkan kerusakan

fragmentasi DNA akibatnya terganggunya

fungsi sel (Zhang et al., 2008). Perusakan

DNA ini menstilmulasi ribosilasi poli ADP

yang selanjutnya menyebabkan deplesi

NAD+ dan Adenosine Triposhphate (ATP)

Perlakuan Pemeriksaan (Uji Univariat (mg/dl))

HDL LDLKontrol 41.912 20.14.4Madu 40.14.4 23.76.2

Glibenklamid 365 20.42.4Metformin 396.1 19.33.2

Madu dan Glibenklamid 40.33.6 245.2Madu dan Metformin 39.22.6 16.11.8

Glibenklamid dan Metformin 42.13.13 23.33.2

didalam sel. Akibatnya produksi insulin

terganggu dan jumlah yang dihasilkan

berkurang atau bahkan dapat menyebabkan

apoptosis sel. Aksi sitotoksik STZ tersebut

dimediatori oleh ROS dan RNS yang

mempunyai kontribusi terhadap kerusakan

di pankreas melalui peningkatan aktivitas

guanil siklase dan pembentukan cGMP

(Hayashi et al., 2006; Nugroho, 2006).

Menurut Widyastuti (2001), defisiensi

insulin dapat menyebabkan peningkatan

lipid pada penderita diabetes. Hal ini karena

insulin meningkatkan aktivitas lipoprotein

lipase di permukaan sel endotel dalam

mengkatalisa perombakan trigliserida dari

kilomikron dan defisiensi insulin akan

menurunkan enzim ini. Komponen penting

dari kolesterol

Rerata peningkatan tertinggi kadar HDL

pada kelompok perlakuan glibenklamid

metformin dibandingkan dengan tikus

kontrol. Sedangkan, rerata penurunan

terbesar kadar LDL pada kelompok

perlakuan madu metformin dibandingkan

dengan tikus kontrol. Nilai rerata pada kadar

HDL tidak sesuai dengan penelitian Erejuwa

et al., (2011) tersebut nilai rerata paling

tinggi didapatkan pada kelompok yang

diberi perlakuan madu dalam meningkatkan

kadar HDL. Sedangkan Nilai rerata pada

kadar LDL sesuai dengan penelitian

Erejuwa et al., (2011) tersebut nilai rerata

paling kecil didapatkan pada kelompok yang

diberi perlakuan madu metformin dalam

menurunkan kadar LDL.

Sejauh ini belum ada penjelasan

terperinci mengenai cara kerja madu dalam

memperbaiki kadar lipid darah, namun

madu dalam memperbaiki konsentrasi lipid

melalui efek antioksidan yang dimilikinya.

Hiperglikemia menyebabkan mempercepat

pembentukan senyawa oksigen reaktif.

Pembentukan senyawa oksigen reaktif

merupakan awal kerusakan oksidatif yang

dikenal sebagai stres oksidatif (Setiawan

dan Eko, 2005). Perbaikan kerusakan

oksidatif melalui pengurangan stress

oksidatif, ROS dan TNF-α sehingga dapat

memperbaiki fungsi mitokondria dalam sel

pankreas dan memperbaiki produksi insulin

(Widowati, 2008). Hal ini sinergis dengan

kerja dari glibenklamid yang mana

glibenklamid meningkatan produksi insulin

di pancreas (Krentz dan Clifford, 2005;

Guyton dan Jhon, 2011). Selain itu, madu

juga mengandung mineral tinggi seperti zinc

dan tembaga. Zat mineral dan antioksidan

tersebut mampu melindungi sel beta

pankreas dari stres oksidatif oleh reactive

oxygen species (ROS) maupun nitrite oxide

(NO) sehingga sel beta pankreas dapat

meningkatkan regenerasi selnya (Erejuwa et

al., 2011b)

Perbaikan profil lipid darah dengan

metformin pada penderita DM tipe 2 dapat

dilihat pada konsentrasi plasma trigliserida,

asam lemak dan LDL-kolesterol cenderung

turun, sedangkan kolesterol HDL-

kardioprotektif cenderung meningkat. Efek

antihiperglikemik pada kadar HDL dan LDL

tersebut kemungkinan karena kerja

metformin di perifer dalam meningkatkan

sensitifitas insulin sehingga ambilan glukosa

di hati menyebabkan penghambatan lipolisis

di jaringan lemak (Krentz, 2005).

Uji Krusskal Wallis pada kadar HDL

menunjukkan p > 0,05 (p=0,59) dan Uji

Oneway ANOVA pada kadar LDL

menunjukkan p > 0,05 (p=0,07). Hasil

kedua uji statistik tersebut menunjukkan

tidak memiliki perbedaan yang bermakna.

Hasil uji beda tersebut menunjukkan tidak

ada pengaruh pemberian madu,

glibenklamid, metformin, dan kombinasinya

terhadap kadar HDL dan LDL. Penelitian ini

mengikuti penelitian yang dilakukan oleh

Erejuwa et al., (2011) dalam penelitian

tersebut tidak dijelaskan mengenai hasil

penelitian hubungan antara madu,

glibenklamid dan metformin, hanya

menjelaskan perbedaan kadar HDL dan

LDL pada kelompok yang diberi perlakuan

dan kontrol, pada penelitian tersebut hanya

dijelaskan bahwa metformin, madu,

glibenklamid secara signifikan (p<0.05)

menurunkan trigliseraldehid dan VLDL

namun tidak dijelaskan mengenai nilai

kemaknaan (p value) untuk parameter HDL

dan LDL.

Pada penelitian ini terdapat beberapa

modifikasi yang sedikit berbeda dengan

penelitian Erejuwa et al., (2011) diantaranya

adalah :

1. Penelitian Erejuwa et al., (2011)

menggunakan madu jenis tualang

sedangkan pada penelitian ini

menggunakan madu yang

mendapatkan sertifikasi SNI dengan

dosis yang sama 1g/kgBB.

2. Penelitian Erejuwa et al., (2011)

memuasakan hewan coba selama 16

jam sedangkan dalam penelitian ini

selama 8 jam. Hal ini karena

mempengaruhi oksidasi lipid. Hewan

coba dipuasakan bertujuan agar tidak

didapatkan tinggi palsu. Semakin lama

tikus dipuasakan kadar lipidnya akan

semakin rendah dibandingkan dengan

tikus yang hanya dipuasakan singkat

atau tidak dipuasakan (Widmann,

2008).

3. Perbedaan pemberian dosis induksi

STZ pada hewan coba. Pada penelitian

Erejuwa et al., (2011) memberikan

dosis induksi STZ pada hewan coba 60

mg/kgBB sedangkan dalam penelitian

ini 40mg/kgBB. Perbedaan dosis

tersebut mempengaruhi paruh waktu

kerja STZ. Semakin besar pemberian

dosis STZ pada hewan coba maka

akan semakin lama efek induksi

tersebut. Hal ini terlihat dari rerata

kelompok kontrol yang mengalami

perbaikan walaupun tidak diberi

perlakuan baik pada kadar HDL atau

pada kadar LDL.

4. Penelitian Erejuwa et al., (2011) dalam

menghitung HDL menggunakan

metode warnick, menghitung LDL

menggunakan metode rumus friedwald

sedangkan untuk HDL dan LDL dalam

penelitian ini menggunakan metode

spektofotometri. Pertimbangan ini

karena metode spektofotometri lebih

sensitif dan akurat dibandingkan

dengan rumus friedwald (perhitungan

indirek) yang menggunakan rumus.

Penelitian yang dilakukan Luka et al.,

(2010) menjelaskan bahwa pemberian madu

20 cc dalam 80 cc air dapat menurunkan

kadar LDL dan meningkatkan HDL secara

signifikan. Namun pada penelitian ini

menggunakan tikus wistar sebanyak 12

tikus, dan durasi puasa 15 jam dengan lama

pemberian makan 20 hari.

Krentz AJ dan Bailey (2005) yang

meneliti efektivitas penggunaan obat

antidiabetik terhadap kadar HDL dan LDL

didapatkan hasil terjadi peningkatan kadar

HDL dan penurunan LDL pada penderita

non-diabetik. Akan tetapi peningkatan kadar

HDL dan penurunan LDL tersebut tidak

berarti dapat memperbaiki keadaan

dislipidemia.

STZ sebagai bahan diabetogenik mampu

menghasilkan kondisi hiperglikemia dan

defisiensi insulin akibat efek sitotoksiknya

yang menghasilkan stress oksidatif (Erejuwa

et al., 2010). Penelitian Evans et al., (2003)

menyatakan stress oksidatif pada pankreas

sampai batas tertentu dapat menyebabkan

untuk disfungsi sel β yang disebabkan oleh

glukosa toksisitas atau glukosa yang

teroksidasi. Sumber stress oksidasi pada

diabetes didapatkan dari hasil perpindahan

keseimbangan reaksi redoks karena

perubahan metabolisme karbohidrat dan

lipid yang akan meningkatkan pembentukan

ROS dari reaksi glikasi dan oksidasi lipid

(Widowati, 2008).

Glukosa yang teroksidasi didapatkan

dari ikatan glukosa dengan protein (glycated

protein) yang menghasilkan ROS.

Kombinasi glikasi dan oksidasi glukosa

menghasilkan pembentukan advanced

glycogen end-products (AGEs). Oleh karena

itu ROS disebut fixatives of glycation.

Akumulasi AGEs pada protein lebih lanjut

diikuti dengan browning, peningkatan

fluorescence dan cross-linking. Glycated

protein dan AGEs modified protein dapat

mengakibatkan stress oksidatif. Proses

pembentukan AGEs merupakan proses

irreversible yang berlangsung lama dan

dapat menimbulkan kerusakan jaringan

(Setiawan dan Eko, 2005; Widowati 2008).

Keadaan hiperglikemia pada tikus

diabetes akan memperburuk dan

memperparah pembentukan ROS melalui

beberapa mekanisme. ROS akan

meningkatkan pembentukan ekspresi Tumor

Necrosis Factor-a (TNF-a) dan

memperparah stress oksidatif. TNF-a dapat

mengakibatkan resistensi insulin melalui

penurunan autofosforilasi (auto-

phosphorylation) dari reseptor insulin,

perubahan reseptor insulin substrat satu

menjadi inhibitor insuline receptor tyrosine

kinase activity, penurunan insuline-sensitive

glucose transporter-4 (GLUT-4),

meningkatkan sirkulasi asam lemak,

merubah fungsi sel ß, meningkatkan kadar

trigliserida dan menurunkan kadar HDL

(Tiwari dan Rao, 2002; Widowati, 2008).

Sifat STZ yang hepatotoksik akibat

proses biokimiawi berupa alkilasi,

timbulnya ROS dan RNS serta tidak

berfungsinya struktur fungsional sehingga

terjadi gangguan metabolisme sel, dan

terjadi kematian sel (Hartmut, 2003). Hal

tersebut mempengaruhi hati dalam

metabolisme lipid yang terjadi dihati salah

satunya peningkatan oksidasi lipid dihati.

Selain itu, menurut Hussain (2008), keadaan

hepar pada diabetes mellitus akan

mengalami degenerasi dan kongesti.

Degenerasi ditunjukkan dengan adanya sel

hati yang berwarna lebih gelap. Hal ini

disebabkan oleh peningkatan degradasi

glikogen dan glukoneogenesis karena

pemanfaatan glukosa terhambat.

Berdasarkan beberapa penelitian diatas

bahwa kenaikan dari kadar HDL dan LDL

dikarenakan efek sitotoksik STZ yang

merusak sel β pankreas sehingga fungsi

dalam sekresi insulin terganggu, dan efek

hepatotoksik STZ yang menyebabkan

oksidasi lipid dihati. Keadaan defisiensi

insulin juga mempengaruhi peningkatan

lipolisis di jaringan lemak yang akibatnya

peningkatan kadar HDL dan LDL. Sehingga

kombinasi pengobatan hipoglikemik dan

hipolipidemik dalam keadaan ini dibutuhkan

untuk mendapatkan hasil yang signifikan

dalam menurunkan kadar HDL dan LDL.

Keterbatasan pada pebelitian ini peneliti

tidak menilai lebih lanjut fungsi hepar akibat

efek STZ sebagai hepatotoksik sehingga

tidak diketahui efektivitas madu,

glibenklamid, metformin dan kombinasinya

terhadap hepar tikus diabetes.

Kesimpulan

1. Tidak terdapat pengaruh pemberian

glibenklamid, metformin, madu dan

kombinasinya pada tikus Sprague

dawley yang diinduksi dengan

Streptozotocin terhadap kadar HDL dan

LDL.

2. Pemberian Metformin tidak memiliki

efek terhadap kadar LDL dan HDL pada

Tikus Sparague dawley yang diinduksi

STZ

3. Pemberian Glibenklamid tidak memiliki

efek terhadap kadar LDL dan HDL pada

Tikus Sparague dawley yang diinduksi

STZ.

4. Pemberian Madu tidak memiliki efek

terhadap kadar LDL dan HDL pada

Tikus Sparague dawley yang diinduksi

STZ.

5. Pemberian Kombinasi (Metformin,

Glibenklamid, Madu) tidak memiliki

efek terhadap kadar LDL dan HDL pada

Tikus Sparague dawley yang diinduksi

STZ.

Daftar PustakaAdam, JMF. 2007. Dislipidemia, Buku Ajar

Ilmu Penyakit Dalam Jilid III EdisiIV. Pusat Penerbit Depatemen IlmuPenyakit Dalam Fakultas Kedokteran,Universitas Indonesia, Jakarta.

American Diabetes Association. 2004.Position Statement: DyslipidemiaManagement in Adults with Diabetes.Diabetes Care, 27 (1) : S68-S71.

American Diabetes Association. 2010.Standards of Medical Care inDiabetes-2010. Diabetes care. 33(1) :63-67.

Ariantari NP, Sagung CY., dan Dewa AS.2010. Uji Aktivitas PenurunanKolesterol Produk Madu Herbal YangBeredar Di Pasaran Pada Tikus PutihDiet Lemak Tinggi. Jurnal Kimia, 4(1): 15-19.

Arora, Sachin., Shreesh KO., and Divya V.2009. Characterisation ofStreptozotocin Induced DiabetesMellitus in Swiss Albino Mice.Dalam: Global Journal ofPharmacology, 3 (2): 81-84.

Ashen MD, Roger SB. 2005. Low HDLCholesterol Levels. The NewEngland Journal Of Medicine.

Bachoric PL. 2010. Chapther 2 MeasurmentOf Lipid, Lipoprotein AndApolipoprotein. In : Peter O.Kwiterovich JR. The Johns HopkinsTextbook of Dyslipidemia. LippincottWilliams and Wilkins, Philadelpia. Pp22-24.

Bao., Shunzhong., David AJ., Marry W.,Alan B., Wu Jin., Louis HP., et al.

2008. Glucose homeostasis, insulinsecretion, and islet phospholipids inmice that overexpress iPLA2β inpancreatic β-cells and in iPLA2β-nullmice. Dalam: Am J PhysiolEndocrinol Metab, 294: E217–E229.

Bray GA. 2010. Drugs Used Clinically toReduce Body Weight. In: KopelmenPG, et.al (eds). Clinical Obesity inAdult and Children. BlackwellPublishing. 3: 327-38.

Brunilda N. 2011. Slideshow: Type 2Diabetes Overview. Medscapereference. 24 : 9-10.

Busserolles J., Gueux E., Rock E., MazurA., Rayssiguier Y. 2002. Substitutinghoney for refined carbohydratesprotects rats fromhypertriglyceridemic andprooxidative effects of fructose. JNutrition, 132: 3379-3382.

Canadian Diabetes Association. 2008.Canadian Journal of Diabetes :Definition, Classification andDiagnosis of Diabetes and OtherDisglycemic Categories. CanadianDiabetes Association 2008 ClinicalPractice Guidelines for thePrevention and Management ofDiabetes in Canada. Pp : s10-13.Charles AR. 2010. Metformin menjadipilihan utama terapi diabetes. DalamMEDIKA Jurnal KedokteranIndonesia Edisi No 08 Vol XXXVI.

Departemen Kesehatan RI (DEPKES).2009. Tahun 2030 PrevalensiDiabetes Melitus Di IndonesiaMencapai 21,3 Juta Orang.Kementrian Kesehatan RepublikIndonesia, Departemen Kesehatan.Jakarta.

Desilet RA, Karki SD, Dunican KC. 2008.Role of Metformin for WeightManagement in Patients without Type2 Diabetes Mellitus. In: The Annualof Pharmacotherapy, 42: 817-27.

Eddy, JJ, MD Gideonsen. 2005. TopicalHoney for Diabetic Foot ulcers.Journal of Family Phicycian 54 (6):533-555.Erejuwa, OO., Siti Amrah S., Mohd SuhainiA., Sirajudae K., Salzihan M., Sunil G.2010. Glibenclamide or MetforminCombined with Honey ImprovesGlycemic Control in Streptozotocin-Induced Diabetic Rats.Internasional Journal of BiologicalSciences.

Erejuwa, OO., Siti Amrah S., Mohd SuhainiA., Sirajudae K., Salzihan M., SunilG. 2011 a. Antioxidant protectiveeffect of glibenclamide andmetformin in combination with honeyin pancreas of streptozotocin-induceddiabetic rats. Dalam : InternationalJournal of Biological Sciences

Erejuwa, OO., Siti Amrah S., Mohd SuhainiA., Sirajudae K., Salzihan M., SunilG. 2011 b. Effect of glibenklamidalone versus glibenklamide andHoney on Oxidative Stress inPancreas of Streptozotocin-InduceDiabetic Rats. Dalam : InternationalJournal of Biological Sciences.

Evans, J.L., Goldfine, I.D., Maddux, B.A.,Grodsky, G.M. 2003. Are oxidativestress-activated signaling pathwaysmediators of insulin resistance and ß-cell dysfunction. Diabetes care. 52, 1-8.

Guyton, Arthur., Jhon E.Hall. 2011. In textbook of Medical Fisiology. 12th ed.Elsevier, Philadelphia.

Goldberg IJ. 2001. Diabetic Dyslipidemia:Causes and Consequenses, ClinicalReview. The Journal of ClinicalEndocrinology & Metabolism. 86(3):965-71.

Hammouri, SK. 2004. The role honey InThe management of Diabetic footUlcer. JMRS, 11(2): 20-22.

Hayashi, Koji, Rhyoji Kojima, Mikio Ito.2006. Strain Differences in theDiabetogenic Activity ofStreptozotocin in Mice. Biol. Pharm.Bull. 29 (6): 1110-1119.

Hilbert T, dan Lifshitz MS. 2007. Lipids andDyslipoproteinemia. In: Henry’sClinical Diagnosis and Managementby Laboratory Methods. 21th ed.Saunders Elsevier. Pp 201- 17.

Hussain, 2008. Biochemical andHistomorphological Study ofStreptozotocin-Induced DiabetesMellitus in Rabbits. Pakistan Journalof Nutrition. 7 (2): 359-364.

Jenkins, D., Kendall C., Augustin L.,Franceschi S., Hamidi M., Marchie A,et al. 2002. Glycemic Index:Overview of Implications In HealthAnd Disease. Am J Clin Nutr. Pp 76:266S–273S.

Katzung, Betram G. 2010. FarmakologiDasar dan Klinik. Edisi 10. Jakarta.FKUI.

Kumar, Vinay., Ramzi SC., Stanley LR.2007. Buku Ajar Patologi Robbins.EGC, Jakarta.

Krentz AJ, Clifford JB. 2005. OralAntidiabetic Agents Current Role inType 2 Diabetes Mellitus. Adis DataInformation BV. 65 (3): 385-41.

Luka DC., Kenedy MI., Ibitade OJ. 2010.Effect of Honey on Albino Rats fedwith High Lipid Diet. Journal ofMedicine in the Tropics, Nigeria.(12): 33-36

McLaughlin. 2005. Use of MetabolicMarkers To Identify OverweightIndividuals Who Are InsulinResistant. In Ann Intern Med. 139:802-809.

McPhee., Stephen., Maxine A., andPapadakis. 2009. Diabetes mellitus &hypoglycemia. Dalam: CurrentMedical Diagnosis and Treatment.McGraw & Hill, Fransisco 27.

Misra A, NK, Vikram. 2002. Insulinresistance syndrome (metabolicsyndrome) and Asian Indians CurrentScience. 83 (12): 1483-1496.

Nugroho AE. 2006. Hewan PercobaanDiabetes Mellitus : Patologi DanMekanisme Aksi Diabetogenik .Biodiversitas ISSN, 1412-033X (7),No. 4. Pp : 378-382.

Ohno T, Horio F, Tanaka S, et al. 2000Fatty liver and hyperlipidemia inIDDM (insulin-dependent diabetesmellitus) of Streptozotocin-treatedshrews. Life Sci. 66:125-131.

Ozatasan, N., Altinkaynak, K., Akcay, F.,Gocer, F., Dane., S. 2002. Effects ofMad Honey on Blood Glucose andLipid Levels in Rats withStreptozocin-Induced Diabetes.Pp.1093-6

Pathak S., Dorfmueller HC., Borodkin VS.,Aalten MF. 2008. ChemicalDissection of the Link betweenStreptozotocin, O-GlcNAc, andPancreatic Cell Death. PubmedCentral J. 15(8): 799–807.

Perkumpulan Endokrinologi Indonesia.2011. Konsensus Pengelolaan danPencegahan Diabetes Melitus Tipe 2di Indonesia. PB PERKENI, Jakarta.

Setiawan B., Eko S. 2005. Stres Oksidatifdan Peran Antioksidan pada DiabetesMellitus. Majalah KedokteranIndonesia. Fakultas Kedokteran,Universitas Lampung. KalimantanSelatan. Vol. 55. No. 2.

Shepherd J. 2001. The Role of TheExogenous Pathway InHypercholesterolaemia. EuropeanHeart Journal Supplements.

Sherwood Lauralee. 2010. The PrimaryStimulus for Increased InsulinSecretion is An Increase In BloodGlukose. In Human Physiology :From cells to systems. 8th ed.Yolanda Cossio, USA.

Soegondo, Sidartawan. 2006. Farmakoterapipada Pengendalian Glikemia DiabetesMellitus Tipe 2. Dalam: Buku AjarIlmu Penyakit Dalam Jilid III EdisiIV. Pusat Penerbit Depatemen IlmuPenyakit Dalam Fakultas Kedokteran,Universitas Indonesia, Jakarta. 423:1882-1885

Stephen K, Lamb WH. 2011. Pediatric Type1 Diabetes Mellitus. Medscapereference.

Sudoyo, Aru W. 2005. ADA (AmericanDiabetes Association) dalam Buku

Ajar Ilmu Penyakit Dalam, Jilid III.Edisi IV. Departemen Ilmu PenyakitDalam Fakultas Kedokteran,Universitas Indonesia, Jakarta. Pp1852-1856.

Suranto A. 2007 .Terapi Lebah. PenebarSwadaya, Jakarta.

The National Honey Board. 2002. HoneyHealth and Therapeutic Qualities

Tiwari, A.K., J.M. Rao.2002. Diabetesmellitus and multiple therapeuticapproaches of phytochemicals:Present status and future prospect.Current Science. 83(1) : 30-38.

Tony H., Suharto. 2005. Insulin, glukagondan antidiabetik oral. Dalam: SulistiaG. Ganiswara. Farmakologi danTerapi. Edisi 4. Bagian FarmakologiUniversitas Indonesia, Jakarta Pp:467-81.

Widmann, F.K. (2008). Clinicalinterpretation of laboratory testsedition 9. The University ofMichigan.

Widowati W. 2008. Potensi Antioksidansebagai Antidiabetes. JKM. Vol.7No.2.

Widyastuti, SK. 2001. Monyet Ekor Panjang(Macaca fascicularis) sebagai ModelDiabetes Mellitus : PengaruhHiperglikemia pada Lipid Darah,Serum Oksida, Nitrit, dan TingkahLaku Monyet. Jurnal Veteriner.Fakultas Kedokteran HewanUniversitas Udayana, Vol 2 (2).

World Health Organization. 2000. Researchguidlines for evaluating the safety andefficacy of herbal medicines. WorldHealth Organization Regional Officefor the Western Pacific, Manila.

Zhang, Ming., Xiao-Yan Lv., Jing Li., Zhi-Gang Xu., Li Chen. 2008. TheCharacterization of High-Fat Diet andMultiple Low-Dose StreptozotocinInduced Type 2 Diabetes Rat Model.