aprotini inhibitor enzime

5/8/2018 APROTINI INHIBITOR ENZIME - slidepdf.com

http://slidepdf.com/reader/full/aprotini-inhibitor-enzime 1/8

BAB I

PENDAHULUAN

Aprotinin merupakan antifibrinolytic dalam bentuk infus, yang digunakan pada saat

dilakukannya coronary artery bypass untuk mencegah kehilangan darah.

Baru-baru ini, di Kanada dilakukan studi terkait Aprotinin yang disebut dengan BART

Study, yaitu Blood Conservation Using Antifibrinolytics: A Randomized Trial in High

Risk Cardiac Surgery.

Sementara studi ini sedang berjalan, evaluasi terhadap preliminary results dari studi ini

menunjukkan bahwa terdapat peningkatan risiko kematian yang lebih tinggi pada

kelompok pasien yang menerima Aprotinin dibandingkan dengan kelompok pasien

yang menerima antifibrinolityc pembanding.

Walaupun studi tersebut belum sepenuhnya selesai, namun berdasarkan preliminary

results, setelah dilakukan proses konsultatif antara pihak sponsor atau marketing

authorization holder (MAH) dengan Health Canada, US FDA dan BfArM Germany

serta beberapa Drug Regulatory Authorities (DRAs) lainnya, ditetapkan untuk

dilakukan penghentian izin edar sementara dan penarikan produk dari peredaran secara

global.

Produk Aprotinin ini juga beredar dan disetujui di Indonesia sejak tahun 1995. Dengan

adanya informasi terbaru tersebut di atas, Badan POM RI telah melakukan pembahasan

bersama pakar terkait terhadap preliminary results BART study. Hasil pembahasan

tersebut merekomendasikan bahwa risiko obat ini lebih besar daripada manfaatnya.

Oleh karena itu, berdasarkan keputusan global dari MAH terhadap produk ini dan juga

hasil pembahasan Badan POM RI bersama pakar terkait tersebut di atas, maka pada

tanggal 9 Mei 2008, Badan POM RI menetapkan untuk dilakukan pembekuan izin edar

sementara (temporary suspension) dan penarikan produk dari peredaran. Pembekuan

izin edar diberlakukan sampai ada data keamanan terbaru yang dapat mendukung untuk

dilakukan pencairan kembali izin edarnya.



B B

EMB S

. Aprotinin

Kehadi an proteinase inhi itor merupakan fak tor penting dalam regulasi biologis enzim

dan sistem enzim. Peran mereka sangat penting terutama dalam sistem proteinase yang

diatur atau di batasi oleh campur tangan mereka.

Inhi bitor proteinase ditemukan dalam distr i busi besar dalam ver tebrata, inver tebrata

ser ta tanaman. Banyak inhi bitor menun jukkan sifat yang mir i p dan f itur dan telahmen jadi subyek penelitian biok imia untuk wak tu yang lama.

Inhi bitor proteinase polivalen aprotinin ditemukan di pankreas sapi oleh Kunitz dan

Nor throp pada tahun 1936. Ini juga telah ditemukan di organ-organ sapi lainnya,

terutama paru-paru. Pada Tahun 1959 di pasarkan secara luas di jerman dengan nama

dagang Transylol®.

Di bawah nama dagang Trasylol, aprotinin digunakan sebagai obat di ber ikan melalui

suntikan untuk mengurangi perdarahan selama operasi yang kompleks, seper ti jantungdan operasi hati. Efek utamanya adalah per lambatan f i br inolisis, proses yang mengarah

ke pemecahan bekuan darah. Tu juan dalam penggunaannya adalah untuk mengurangi

kebutuhan transfusi darah selama operasi, ser ta kerusakan akhir organ karena hi potensi

(tekanan darah rendah) sebagai ak i bat dar i kehilangan darah yang ditandai. Obat itu

sementara ditar ik di seluruh dunia pada 2007 setelah studi menyarankan bahwa



penggunaan meningkatkan risiko komplikasi atau kematian; ini dikonfirmasi oleh

penelitian lanjutan. Trasylol sepenuhnya ditarik secara permanen pada Mei 2008,

kecuali untuk digunakan penelitian sangat terbatas.

ifa Fisika K imia

Bentuk larutan dengan pH 7-8 stabil disimpan selama 1 minggu pada suhu 2o

- 8o, akan

lebih stabil minimal 6 bulan bila disimpan pada suhu -15o sampai ± 25o. Harus dihindari

paparan larutan alkalin kuat.

Aprotinin adalah monomer (berantai tunggal) bola polipeptida yang berasal dari

jaringan paru-paru sapi. Ini memiliki berat molekul 6512 dan terdiri dari 16 jenis asam

amino yang berbeda diatur dalam sebuah rantai panjang residu 58 yang lipatan menjadi

struktur tersier stabil yang kompak dari 'kecil-SS yang kaya jenis ", yang mengandung

3 disulfides , sebuah memutar -jepit rambut dan C-terminal -heliks.

Urutan asam amino untuk Basic Pancreatic Trypsin Inhibitor (BPTI) adalah RPDFC

LEPPY TGPCK ARIIR YFYNA KAGLC QTFVY GGCRA KRNNF KSAED

CMRTC GGA. Ada 10 lisin bermuatan positif (K) dan (R) rantai samping arginin dan

hanya 4 aspartat negatif (D) dan glutamat (E), membuat protein sangat dasar, yang

menyumbang dasar dalam namanya. (Karena organisme sumber biasa, BPTI kadang-

kadang disebut sebagai inhibitor tripsin pankreas sapi.)

Stabilitas yang tinggi molekul ini disebabkan oleh 3 ikatan disulfida yang

menghubungkan anggota sistein 6 dari rantai (Cys5-Cys55, Cys14-Cys38 dan Cys30-

Cys51). Yang panjang, dasar lisin 15 sisi rantai di loop terbuka (di kiri atas pada

gambar) mengikat sangat erat di saku kekhususan di situs aktif tripsin dan menghambat

aksi enzimatik nya. BPTI disintesis sebagai urutan, prekursor lagi, yang lipatan dan

kemudian dibelah menjadi urutan matang yang diberikan di atas.

Basic Pancreatic Trypsin Inhibitor (BPTI) adalah anggota klasik dari keluarga protein

Kunitz-jenis inhibitor protease serin. Fungsi fisiologis meliputi penghambatan

pelindung dari enzim pencernaan tripsin yang besar ketika sejumlah kecil dihasilkan

oleh pembelahan prekursor tripsinogen selama penyimpanan di pankreas.

Meka isme K erja Oba



Menghambat protease serin aprotinin, khususnya tripsin, plasmin chymotrypsin dan

pada konsentrasi sekitar 125.000 IU / ml, dan kallikrein di 300.000 IU / ml.

Tindakannya pada kallikrein menyebabkan penghambatan pembentukan XIIa faktor.

Akibatnya, baik jalur intrinsik koagulasi dan fibrinolisis terhambat. Tindakan pada

plasmin independen memperlambat fibrinolisis.

Khasia Oba

Dalam operasi jantung dengan risiko tinggi kehilangan darah yang signifikan, aprotinin

secara signifikan mengurangi perdarahan tetap, angka kematian dan rumah sakit. Efek

menguntungkan juga dilaporkan di berisiko tinggi bedah ortopedi. Dalam transplantasi

hati, laporan awal manfaat yang dibayangi oleh kekhawatiran tentang toksisitas.

Dalam analisis meta-yang dilakukan pada Tahun 2004, kebutuhan transfusi menurun

39% di operasi Graft Bypass Arteri Koroner (CABG). Pada bedah ortopedi, penurunan

transfusi darah juga dikonfirmasi.

Drug Efficacy

Ada kekhawatiran tentang keamanan aprotinin. Anafilaksis (reaksi alergi yang parah)

terjadi pada tingkat 1:200 di pertama kali digunakan, tetapi serologi (mengukur

antibodi terhadap aprotinin dalam darah) tidak dilakukan dalam praktek untuk

memprediksi risiko anafilaksis karena interpretasi yang benar dari tes ini sulit.

Trombosis, mungkin dari penghambatan terlalu aktif dari sistem fibrinolitik, dapat

terjadi pada tingkat yang lebih tinggi, tetapi sampai 2006 ada bukti terbatas untuk

hubungan ini. Demikian pula, sementara langkah-langkah biokimia fungsi ginjal

dikenal sesekali memburuk, ada bukti bahwa ini sangat dipengaruhi hasil Sebuah studi

yang dilakukan pada pasien bedah jantung dilaporkan pada Tahun 2006 menunjukkan

bahwa memang ada risiko gagal ginjal akut, infark miokard dan gagal jantung, serta

stroke dan ensefalopati. Para penulis penelitian merekomendasikan antifibrinolytics tua

(seperti asam traneksamat) di mana risiko tersebut tidak didokumentasikan. Kelompok

yang sama data terbaru mereka pada tahun 2007 dan menunjukkan temuan yang sama.

Pada bulan September 2006, Bayer AG menyalahkan oleh FDA untuk tidak

mengungkapkan selama kesaksian adanya penelitian retrospektif kuasa dari 67.000

pasien, 30.000 di antaranya menerima aprotinin dan sisanya lain anti-fibrinolytics.



Penelitian ini menyimpulkan aprotinin membawa resiko yang lebih besar. FDA

disiagakan untuk mempelajari oleh salah satu peneliti yang terlibat. Meskipun FDA

mengeluarkan pernyataan keprihatinan mereka tidak mengubah rekomendasi mereka

bahwa obat dapat bermanfaat sub-populasi tertentu dari pasien. Dalam Update

Penasehat Kesehatan Umum tanggal 3 Oktober 2006., FDA merekomendasikan bahwa

"dokter harus mempertimbangkan untuk membatasi penggunaan Trasylol pada situasi-

situasi di mana manfaat klinis kehilangan darah yang berkurang yang diperlukan untuk

manajemen medis akan melebihi potensi risiko" dan harus lebih hati-hati memantau

pasien.

Pada 25 Oktober 2007, FDA mengeluarkan pernyataan tentang "Darah konservasi

menggunakan antifibrinolytics" (BART) secara acak pada populasi uji coba operasi

jantung. Temuan awal menunjukkan bahwa, dibandingkan dengan obat antifibrinolytic

lain (epsilon-aminokaproat asam dan asam traneksamat) aprotinin dapat meningkatkan

risiko kematian. Pada tanggal 29 Oktober 2006 Food and Drug Administration

mengeluarkan peringatan bahwa aprotinin mungkin memiliki ginjal yang serius dan

toksisitas kardiovaskular. Para produser, Bayer, dilaporkan kepada FDA bahwa studi

pengamatan tambahan menunjukkan bahwa dapat meningkatkan kesempatan untuk

kematian, kerusakan ginjal serius, gagal jantung kongestif dan stroke. FDA

memperingatkan dokter untuk mempertimbangkan untuk membatasi gunakan untuk

situasi-situasi di mana manfaat klinis kehilangan darah yang berkurang adalah pentinguntuk manajemen medis dan lebih besar daripada potensi resiko.

Pada tanggal 5 November 2007, Bayer mengumumkan bahwa ia menarik aprotinin

karena penelitian di Kanada yang menunjukkan hal itu meningkatkan risiko kematian

bila digunakan untuk mencegah pendarahan selama operasi jantung.

Dua penelitian diterbitkan pada awal 2008, keduanya membandingkan dengan asam

aminokaproat aprotinin, menemukan bahwa angka kematian meningkat sebesar 32 dan

64%, masing-masing. Satu studi menemukan peningkatan risiko membutuhkan untuk

dialisis dan revaskularisasi.

Tidak ada kasus penularan bovine spongiform ensefalopati oleh aprotinin telah

dilaporkan, walaupun obat tersebut ditarik di Italia karena kekhawatiran ini.



Dalam Penggunaan In Vi ro

Jumlah kecil aprotinin dapat ditambahkan ke tabung darah diambil untuk

memungkinkan pengukuran laboratorium protein terdegradasi tertentu seperti

glukagon.

Dalam biologi sel aprotinin digunakan sebagai inhibitor enzim untuk mencegah

degradasi protein selama lisis atau homogenisasi sel dan jaringan.

Aprotinin bisa dilabeli dengan isotiosianat fluoresein. Konjugasi mempertahankan sifat

antiproteolytic dan karbohidrat-mengikat dan telah digunakan sebagai reagen

histokimia neon untuk glycoconjugates pewarnaan (mucosubstances) yang kaya uronic

atau asam sialic.

ejarah

Awalnya bernama "kallikrein inactivator ", aprotinin pertama kali diisolasi dari kelenjar

parotis sapi pada tahun 1930. [dan mandiri sebagai inhibitor tripsin pankreas sapi dari

pada tahun 1936. Itu dimurnikan dari paru-paru sapi pada tahun 1964. Sebagaimana

menghambat enzim pankreas, awalnya digunakan dalam pengobatan untuk pankreatitis

akut, di mana penghancuran oleh enzim kelenjar sendiri dianggap bagian dari

patogenesis. Penggunaannya dalam operasi besar dimulai pada tahun 1960.

BPTI adalah salah satu protein yang paling mendalam dipelajari dalam hal biologi

struktural, dinamika eksperimental dan komputasi, mutagenesis, dan jalur lipat. Itu

adalah salah satu struktur protein kristal awal diselesaikan, pada tahun 1970 di

laboratorium Robert Huber, dan adalah protein pertama yang memiliki struktur

ditentukan oleh spektroskopi NMR, di laboratorium Kurt Wuthrich di ETH di Zurich

dalam awal 1980-an.

Karena adalah protein kecil yang stabil yang strukturnya telah ditentukan pada resolusi

tinggi Tahun 1975, itu adalah makromolekul pertama dari kepentingan ilmiah untuk

disimulasikan dengan menggunakan perhitungan dinamika molekul, pada Tahun 1977

oleh J. Andrew McCammon dan Bruce Gelin, di kelompok Karplus di Harvard.

Penelitian tersebut mengkonfirmasi fakta itu-mengherankan ditemukan dalam karya

NMR bahwa bahkan dikemas dengan baik sidechains aromatik dalam interior sebuah

protein yang stabil dapat flip lebih dari agak cepat (mikrodetik untuk skala waktu



milidetik ). Konstanta laju ditentukan oleh NMR untuk pertukaran hidrogen dari

kelompok peptida individu NH sepanjang rantai, mulai dari terlalu cepat untuk

mengukur pada permukaan yang paling terkena berbulan-bulan untuk hidrogen-ikatan

kelompok yang paling terkubur di tengah lembar , dan nilai-nilai juga berkorelasi

cukup baik dengan derajat gerak terlihat dalam simulasi dyamics.

BPTI sangat penting dalam pengembangan pengetahuan tentang proses protein folding,

diri-perakitan dari rantai polipeptida menjadi susunan tertentu dalam 3D. Masalah

mencapai pasangan yang benar antara 6 sidechains Cys terbukti menjadi sangat sulit

bagi kedua dikubur, dekat-bersama SS dekat Termini rantai BPTI, membutuhkan non-

pribumi perantara untuk melipat urutan matang in vitro (kemudian menemukan bahwa

urutan lipatan lebih mudah prekursor in vivo). BPTI adalah gambar cover pada volume

protein folding Kompendium oleh Thomas Creighton pada Tahun 1992.

BAB II

KE IMPULAN

Aprotinin merupakan antifibrinolytic dalam bentuk infus, yang digunakan pada saat

dilakukannya Coronary Artery Bypass untuk mencegah kehilangan darah.

Di bawah nama dagang Trasylol, aprotinin digunakan sebagai obat diberikan melalui

suntikan untuk mengurangi perdarahan selama operasi yang kompleks, seperti jantung

dan operasi hati. Efek utamanya adalah perlambatan fibrinolisis, proses yang mengarah

ke pemecahan bekuan darah. Tujuan dalam penggunaannya adalah untuk mengurangi

kebutuhan transfusi darah selama operasi, serta kerusakan akhir organ karena hipotensi

(tekanan darah rendah) sebagai akibat dari kehilangan darah yang ditandai. Obat itu

sementara ditarik di seluruh dunia pada 2007 setelah studi menyarankan bahwa

penggunaan meningkatkan risiko komplikasi atau kematian; ini dikonfirmasi oleh

penelitian lanjutan. Trasylol sepenuhnya ditarik secara permanen pada Mei 2008,

kecuali untuk digunakan penelitian sangat terbatas.



DAFTAR PU TAKA

1. http://en.wikipedia.org/wiki/Aprotinin

2. Health Canada, Information Update, for Immediate Release: Manufacturer

temporarily suspends marketing of Trasylol in Canada, Nov 2007.

3. US FDA, FDA News, For Immediate release, FDA Requests Marketing

Suspension of Trasylol, Nov 2007.

4. EMEA, Press Release: EMEA recommends suspension of marketing authorization

of aprotinin-containing medicines for systemic use, Nov 2007.

5. TGA Australia, Trasylol (aprotinin) injection, Nov 2007.

6. Bayer HealthCare, News release< Bayer Temporarily Suspends Global Trasylol

Marketing, Nov 2007.

7. Bayer HealthCare, Dear Health Care Professional, Important Safety information,

Nov 2007.

8. Data Badan POM RI.

aprotini inhibitor enzime

Documents