analisis regresi cox proporsional dengan …repository.unair.ac.id/25709/1/awurwani, jatu h.pdf ·...

ANALISIS REGRESI COX PROPORSIONAL DENGAN HAZARD

DASAR WEIBULL PADA DATA TERSENSOR TIPE II

SKRIPSI

JATU HERLINA AMURWANI

PROGRAM STUDI S-1 MATEMATIKA

DEPARTEMEN MATEMATIKA

FAKULTAS SAINS DAN TEKNOLOGI

UNIVERSITAS AIRLANGGA

2012

ADLN Perpustakaan Universitas Airlangga

Skripsi Analisis Regresi Cox Proporsional dengan Hazard Dasar Weibull pada Data Tersensor Tipe II

Amurwani, Jatu Herlina

ii

ANALISIS REGRESI COX PROPORSIONAL DENGAN HAZARD DASAR WEIBULL PADA DATA TERSENSOR TIPE II

SKRIPSI

Sebagai Salah Satu Syarat Untuk Memperoleh Gelar Sarjana Sains Bidang Matematika

Pada Fakultas Sains Dan Teknologi Universitas Airlangga

Disetujui oleh

Pembimbing 1

Toha Saifudin,S.Si,M.Si NIP. 19750106 199903 1 002

Pembimbing II

Drs. Suliyanto, M.Si NIP. 19650907 199102 1 001




iii

LEMBAR PENGESAHAN NASKAH SKRIPSI

Judul : Analisis Regresi Cox Proporsional dengan Hazard Dasar Weibull pada Data Tersensor Tipe II

Penyusun : Jatu Herlina Amurwani Nomor Induk : 080810555 Tanggal Ujian : 18 Juni 2012

Disetujui oleh :

Pembimbing 1

Toha Saifudin,S.Si,M.Si NIP. 19750106 199903 1 002

Pembimbing II

Drs. Suliyanto, M.Si NIP. 19650907 199102 1 001

Mengetahui : Ketua Program Studi S-1 Matematika

Departemen Matematika Fakultas Sains dan Teknologi

Universitas Airlangga

Dr. Miswanto NIP. 19680204 199303 1 002




iv

PEDOMAN PENGGUNAAN SKRIPSI

Skripsi ini tidak dipublikasikan, namun tersedia di perpustakaan dalam lingkungan Universitas Airlangga, diperkenankan untuk dipakai sebagai referensi kepustakaan, tetapi pengutipan harus seizin penyusun dan harus menyebutkan sumbernya sesuai kebiasaan ilmiah. Dokumen skripsi ini merupakan milik Universitas Airlangga.




v

KATA PENGANTAR

Assalamu’alaikum warahmatullahi wabarakatuh. Alhamdulillahirobbil alamin, berkat rahmat Allah yang telah memberikan

petunjuk dan bimbingan-Nya yang tiada tara, sehingga penulis dapat menyelesaikan skripsi dengan judul ”Analisis Regresi Cox Proporsional dengan

Hazard Dasar Weibull pada Data Tersensor Tipe II ”. Dalam penyusunannya, penulis memperoleh banyak bantuan dari berbagai

pihak, karena itu penulis mengucapkan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada : 1. Dr. Miswanto, M.Si., selaku Ketua Prodi S-1 Matematika serta dosen

penguji yang telah memberikan arahan dan bimbingan kepada penulis. 2. Toha Saifudin, S.Si, M.Si selaku dosen pembimbing I yang telah

memberikan banyak arahan, masukan, perhatian, semangat, rasa sabar yang begitu besar dan pengetahuan yang tidak ternilai harganya.

3. Suliyanto, M.Si. selaku dosen pembimbing II yang telah memberikan banyak arahan, masukan, waktu, tenaga dan pikiran.

4. Ir. Elly Ana, M.Si., selaku dosen penguji yang telah memberikan banyak saran untuk kesempurnaan skripsi ini.

5. Dra. Utami Dyah P, M.Si selaku dosen wali selama menjadi mahasiswa Fakultas Sains dan Teknologi Universitas Airlangga yang telah banyak memberikan arahan dan saran demi kesuksesan menjadi mahasiswa Matematika. Serta seluruh dosen Matematika Universitas Airlangga, terima kasih untuk segala ilmu yang diberikan.

6. Untuk Kedua Orang Tuaku tercinta dan ketiga adikku yang telah memberikan dukungan, semangat, kerpercayaan serta cinta dan kasih sayang yang begitu besar. Semoga saya selalu bisa membanggakan kalian.

7. Untuk Varian Luthfan yang telah setia menjadi seorang teman, sahabat, pemberi motivasi serta semangat yang tak pernah henti. Terima kasih atas segala perhatian dan nasehat-nasehatnya selama ini.

8. Arek-arek GP++ : Ragil, Rika, Dilphi, Mita, Wewe, Dinda, Lia, Tika, Vita, dan Michelle, terima kasih atas semua dukungan, canda tawa dan kenangan manis selama ini, semuanya tidak akan pernah terlupakan sampai kapanpun. Love you All.

9. Anak-anak kos dodol penghuni koz Ungu : Lely “Mon” terima kasih telah menjadi temen kamar yang menyenangkan dan selalu memberi dukungan,




vi

Arindha & Lia “Temen Seperjuangan” Semangat kawan ayo wisuda bareng, Beta “Bebeb” Jangan kebanyakan nonton drama korea sedih ya. Untuk Efinda & Daris, Mega & D’Nita, Terima kasih atas dukungan, kebersamaan dan canda tawa selama ini.

10. Rekan-rekan mahasiswa Matematika Universitas Airlangga 2008, terima kasih atas kebersamaan selama ini.

11. Serta pihak-pihak lain yang tidak dapat disebutkan satu persatu, terima kasih atas segala bantuan dalam penyelesaian skripsi ini.

Penulis menyadari bahwa skripsi ini masih banyak terdapat kekurangan-kekurangan. Oleh karena itu, penulis mengharapkan kritik dan saran yang membangun agar skripsi ini dapat lebih baik lagi.

Surabaya, Juni 2012 Penyusun

Jatu Herlina Amurwani




vii

Jatu Herlina Amurwani. 2012. Analisis Regresi Cox Proporsional dengan Hazard Dasar Weibull pada Data Tersensor Tipe II. Skripsi ini dibawah bimbingan Toha Saifudin S.Si, M.Si dan Drs. Suliyanto, M.Si. Departemen Matematika. Fakultas Sains dan Teknologi Universitas Airlangga.

ABSTRAK

Model regresi Cox proporsional merupakan model yang menggambarkan hubungan antara waktu survival sebagai variabel dependen dengan satu set variabel independen yang bisa kontinue ataupun kategorik. Secara umum bentuk model regresi Cox Proporsional dengan hazard dasar weibull adalah :

( ) ( )

dengan merupakan vektor dari variabel independen, merupakan vektor dari koefisien regresi, dan merupakan hazard dasar dari distribusi Weibull. Tujuan tulisan ini adalah mendapatkan estimator parameter regresi Cox dengan hazard dasar weibull pada data tersensor tipe II. Metode yang digunakan untuk mengestimasi parameter model adalah Maximum Likelihood. Estimator parameter regresi Cox dengan hazard dasar weibull pada data tersensor tipe II masih dalam bentuk implisit, sehingga diperlukan metode numerik untuk menyelesaikannya. Model selanjutnya diterapkan pada studi kasus pasien penderita Cardiovascular Diseases. Persamaan model regresi Cox proporsional dengan hazard dasar weibull pada data tersensor tipe II, hasil penerapan pada pasien penderita Cardiovascular Diseases adalah sebagai berikut :

( ) ( )( ) ( )

dengan adalah Sistolic Blood Pressure dan adalah Logaritm of Urinary

Albumin and Creatin. Nilai residual Cox-snell dari model tersebut berdistribusi eksponensial, sehingga dapat dikatakan model yang didapat sesuai atau tepat. Berdasarkan persamaan tersebut, diketahui bahwa resiko kematian pasien akan bertambah sebesar untuk setiap kenaikan SBP sebesar 10 satuan. Sedangkan untuk variabel LACR, resiko kematian pasien akan bertambah sebesar 0,256563 untuk setiap kenaikan LACR sebesar 2 satuan. Kata Kunci : Model Regresi Cox Proporsional dengan Hazard Dasar Weibull,

Regresi Cox, Proporsional Hazard, Data Tersensor Tipe II, Maximum Likelihood Estimator (MLE)




viii

Jatu Herlina Amurwani. 2012. Analisis Regresi Cox Proporsional dengan Hazard Dasar Weibull pada Data Tersensor Tipe II. This skripsi in under the guidance by Toha Saifudin S.Si, M.Si and Drs. Suliyanto, M.Si. Mathematics departement of Scince and Technology Faculty. Airlangga University.

ABSTRACT

Cox proportional regression model is a model that describes the relationship between survival times as the dependent variable with a set of independent variables, which can be continuous or categorical. In general, the form of Cox proportional regression model with the baseline hazard Weibull is

( ) ( )

where is a vector of independent variables, is vector of regression coefficients, and are the baseline hazard of the Weibull distribution. The purpose of this paper is to obtain estimators Cox regression parameter with Weibull as the baseline hazard for type II censored. The method used to estimate the model is the Maximum Likelihood Estimator. The model was applied to case studies of patients with Cardiovascular Diseases. The equation of Cox proportional hazard in patients with Cardiovascular Diseases are as follows :

( ) ( )( ) (

)

where is Sistolic Blood Pressure and is Logaritm of Urinary Albumin and Creatine. Cox-Snell residual value of this model is distributed exponentially, so that it can be said that the model fit or just gained. Based on the results, it is known that the risk of dying patients would increase by 0.751572 for each increase in SBP of 10 units. While for the variable LACR, the risk of dying patients would increase by 0.256563 for each increase by 2 units LACR. Keyword : Cox Proportional Regression Model with Baseline Hazard Weibull,

Cox Regression, Proportional Hazard, Type II censored data, Maximum Likelihood Estimator (MLE)




ix

DAFTAR ISI

Halaman

LEMBAR JUDUL ............................................................................................... i

LEMBAR PERNYATAAN ................................................................................ ii

LEMBAR PENGESAHAN ............................................................................... iii

LEMBAR PEDOMAN PENGGUNAAN SKRIPSI .......................................... iv

KATA PENGANTAR ........................................................................................ v

ABSTRAK ........................................................................................................ vii

DAFTAR ISI ...................................................................................................... ix

DAFTAR GAMBAR ........................................................................................ xii

DAFTAR TABEL ............................................................................................ xiii

DAFTAR LAMPIRAN ............................................................................. xiv

BAB I PENDAHULUAN ................................................................................... 1

1.1 Latar Belakang Permasalahan ........................................................... 1

1.2 Rumusan Masalah ............................................................................. 4

1.3 Tujuan ................................................................................................ 4

1.4 Manfaat .............................................................................................. 5

1.5 Batasan Masalah ................................................................................ 5

BAB II TINJAUAN PUSTAKA ......................................................................... 6

2.1 Analisis Regresi ................................................................................. 6

2.2 Analisis Data Uji Hidup .................................................................... 7

2.3 Tipe Penyensoran .............................................................................. 8

2.4 Fungsi Survival dan Fungsi Hazard .................................................. 9

2.5 Distribusi Weibull ........................................................................... 13

2.6 Model Regresi Dalam Analisis Data Uji Hidup .............................. 14

2.7 Model Regresi Cox Proporsional Hazard ........................................ 15




x

2.8 Fungsi Likelihood ........................................................................... 17

2.9 Maximum Likelihood Estimator ..................................................... 18

2.10 Estimasi Fungsi Survival ............................................................... 18

2.11 Residual Cox – Snell ..................................................................... 19

2.12 Metode Newton Rapshon .............................................................. 21

2.13 Titik Maksimum ............................................................................ 22

2.14 Matrik Definit Negatif ................................................................... 23

2.15 S-Plus ............................................................................................ 23

2.16 Cardiovascular Diseases ................................................................ 25

2.17 Interpretasi Model Proporsional Hazard ....................................... 30

BAB III METODE PENELITIAN .............................................................. 32

BAB IV PEMBAHASAN ................................................................................. 34

4.1 Model Regresi Cox dengan Hazard Dasar Weibull ........................ 34

4.1.1 Menentukan Fungsi Hazard Dasar Weibull ......................... 35

4.1.2 Mendapatkan Model Regresi Cox dengan Hazard

Dasar Weibull ........................................................................ 35

4.1.3 Menetukan Fungsi Survival dan PDF yang berhubungan

dengan Hazard Dasar Weibull ............................................... 35

4.2 Estimasi Parameter dalam Model Regresi Cox ............ 36

4.2.1 Menentukan Fungsi Likelihood dari Model Regresi Cox

dengan Hazard Dasar Weibull............................................... 36

4.2.2 Menentukan Fungsi Log-Likelihood ..................................... 37

4.2.3 Menentukan Turunan Pertama Fungsi Log Likelihood

Terhadap Parameter ............................................. 38

4.2.4 Mendapatkan Estimator Parameter ...................... 39

4.2.5 Menentukan Turunan Kedua Fungsi Log Likelihood ........... 40

4.3 Estimasi Residual Cox – Snell ...................................................... 45

4.4 Algoritma untuk Mendapatkan Estimator .................... 46




xi

4.5 Algoritma untuk Estimasi Residual Cox – Snell ............................ 49

4.6 Program Estimasi Parameter Model Regresi Cox

dengan Hazard Dasar Weibull........................................................ 49

4.7 Penerapan Pada Kasus Data Uji Hidup .......................................... 50

4.7.1 Uji Kesesuaian Distribusi Weibull pada data waktu Tahan

Hidup pasien Cardiovascular Disease ................................. 50

4.7.2 Asumsi Hazard Proporsional ................................................. 51

4.7.3 Estimasi Parameter ............................................. 65

4.7.4 Model Regresi Cox Proporsional untuk Data CVD .............. 67

4.7.5 Uji Residual Cox – Snell ....................................................... 68

4.7.6 Resiko Kematian Pasien Cardiovascular Disease ................ 69

BAB V KESIMPULAN .................................................................................... 71

DAFTAR PUSTAKA ....................................................................................... 73

LAMPIRAN




xii

DAFTAR GAMBAR

Nomor Judul Gambar Halaman

2.1 Kurva Fungsi Survival ........................................................................ 10

2.2 Kurva Distribusi Kumulatif Weibull .................................................. 13

4.1 Plot Asumsi Hazard Proporsional Variabel DG ................................. 52

4.2 Plot Asumsi Hazard Proporsional Variabel AGE ............................... 54

4.3 Plot Asumsi Hazard Proporsional Variabel SEX ................................ 55

4.4 Plot Asumsi Hazard Proporsional Variabel SMOKE ......................... 56

4.5 Plot Asumsi Hazard Proporsional Variabel BMI ................................ 58

4.6 Plot Asumsi Hazard Proporsional Variabel SBP ................................ 59

4.7 Plot Asumsi Hazard Proporsional Variabel LACR ............................ 60

4.8 Plot Asumsi Hazard Proporsional Variabel LTG ............................... 62

4.9 Plot Asumsi Hazard Proporsional Variabel HTN ............................... 63

4.10 Plot Asumsi Hazard Proporsional Variabel DM ................................. 64




xiii

DAFTAR TABEL

Nomor Judul Tabel Halaman

4.1 Nilai-nilai penduga Kaplan Meier dari fungsi Survival variabel Jenis penyakit (DG) ................................................................. 52

4.2 Nilai-nilai penduga Kaplan Meier dari fungsi Survival variabel Usia (AGE) .............................................................................. 53

4.3 Nilai-nilai penduga Kaplan Meier dari fungsi Survival variabel Jenis kelamin (SEX) ................................................................ 54

4.4 Nilai-nilai penduga Kaplan Meier dari fungsi Survival variabel intensitas merokok (SMOKE) ................................................. 56

4.5 Nilai-nilai penduga Kaplan Meier dari fungsi Survival variabel indeks masa tubuh (BMI) ........................................................ 57

4.6 Nilai-nilai penduga Kaplan Meier dari fungsi Survival variabel tekanan darah sistole (SBP)..................................................... 58

4.7 Nilai-nilai penduga Kaplan Meier dari fungsi Survival variabel Algoritma Albumin dan kreatin (LACR) ................................ 60

4.8 Nilai-nilai penduga Kaplan Meier dari fungsi Survival variabel Algoritma Trigliserin (LTG) ................................................... 61

4.9 Nilai-nilai penduga Kaplan Meier dari fungsi Survival variabel status hipertensi (HTN) ........................................................... 62

4.10 Nilai-nilai penduga Kaplan Meier dari fungsi Survival variabel status diabetes (DM)................................................................ 64

4.11 Nilai Estimator Awal Dari Data Tahan Hidup Pasien Penderita Penyakit Kardiovaskuler. ...................................................... 66 4.12 Nilai Estimator Parameter Dari Data Tahan Hidup Pasien Penderita Penyakit Kardiovaskuler ....................................................... 66 4.13 Nilai Residual Pada Data Tahan Hidup Pasien Penderita Penyakit Kardiovaskuler ...................................................................................... 68




xiv

DAFTAR LAMPIRAN

Nomor Judul Lampiran

1. Data Pasien Penderita Cardiovascular Disease (CVD).

2. Uji Kesesuaian Distribusi Weibull pada Kasus Data Tahan Hidup

Pasien Penderita Cardiovascular Disease (CVD).

3. Program Untuk Menentukan Estimator Parameter Model Regresi

Cox Proporsional Hazard.

a. Subprogram Untuk Mendapatkan Turunan Pertama.

b. Subprogram Untuk Mendapatkan Matrik Jacobian.

c. Subprogram Untuk Mendapatkan Estimator Parameter.

.

4. Program Untuk Mendapatkan Nilai Residual Cox – Snell.

5. Output Program Untuk Menentukan Parameter Model

Regresi Cox Proporsional dengan Hazard Dasar Weibull.

a. Nilai estimator parameter regresi Cox

b. Nilai Eigen matriks Hessian

c. Uji residual Cox Snell




1

BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar belakang

Statistika merupakan suatu alat yang memegang peranan penting dalam

pengambilan keputusan. Banyak sekali peranan ilmu statistika dalam pengambilan

keputusan, salah satunya adalah di dunia medis atau kesehatan.

Analisis data uji hidup merupakan salah satu teknik statistika yang banyak

digunakan dalam bidang kesehatan. Di dunia kesehatan, sulit sekali untuk

mengetahui lamanya tahan hidup seorang pasien dalam pengobatan suatu

penyakit, apalagi untuk menentukan waktu kesembuhan atau kambuhnya suatu

penyakit. Namun, hal yang bisa kita lakukan adalah mengetahui sifat karakteristik

dari penyakit tersebut, antara lain : menganalisis peluang ketahanan, resiko

kematian, memodelkan sifat karakteristik penyakit, menentukan estimasi interval

kepercayaan dan mengambil kesimpulan yang berhubungan dengan penyakit

tersebut.

Dalam kehidupan nyata khususnya di dunia kesehatan, banyak sekali

situasi yang melibatkan populasi heterogen, sehingga penting untuk

mempertimbangkan hubungan waktu tahan hidup seseorang dengan faktor lain.

Satu-satunya jalan untuk menguji hubungan dari variabel bebas yang sesuai

dengan waktu tahan hidup seseorang adalah dengan menggunakan model regresi,

dengan ketergantungan waktu tahan hidup pada variabel yang sesuai dengan tegas

dikenali. Dalam analisis data uji hidup terdapat dua model regresi yang sering




2

digunakan yaitu : model proporsional hazard untuk T dan model lokasi skala

untuk log T.

Model tersebut selanjutnya diperluas pada situasi dimana resiko kematian

pada waktu tertentu tergantung pada nilai dari variabel bebas

. Himpunan nilai variabel bebas dari model proporsi hazard dapat

dinyatakan dengan vektor , yaitu = . Model regresi Cox

proporsional hazard untuk pengamatan ke- dari individu dapat dituliskan

sebagai berikut :

Model regresi Cox merupakan model hazard proporsional dasar yaitu rasio

hazardnya sama sepanjang waktu atau rasio hazardnya independen dengan waktu

(Fahrmer dan Tutz,1994). Model ini dikemukakan oleh Cox dan lebih dikenal

dengan regresi Cox, dimana merupakan vektor dari variabel bebas, dan

merupakan koefisien regresi yang membentuk vektor , sedangkan

merupakan fungsi hazard untuk individu dengan semua nilai variabel bebasnya

yang memuat vektor x sama dengan nol, dinamakan hazard dasar (baseline

hazard function) (Collet, 1994).

Fungsi hazard untuk setiap individu adalah yang diasumsikan

berdistribusi Weibull dengan λ adalah parameter skala dan γ adalah parameter

bentuk, maka Model Cox dapat dituliskan sebagai berikut (Collet, 1994) :




3

Distribusi weibull yang digunakan sebagai hazard dasar merupakan salah

satu distribusi yang banyak digunakan untuk menganalisis data uji hidup.

Distribusi weibull memiliki berbagai kelebihan yang tidak dimiliki oleh distribusi

lain seperti : memiliki 2 parameter yaitu parameter bentuk dan parameter skala,

parameter bentuk yang dimiliki oleh distribusi weibull menjadikan distribusi ini

lebih fleksibel atau bisa menyerupai distribusi lain.

Model regresi Cox proporsional hazard merupakan regresi survival,

dengan respon merupakan data waktu survival sampai suatu titik kejadian yang

ditentukan. Karakteristik utama model regresi Cox ini adalah mengakomodasikan

adanya data sensor. Di dalam analisis data uji hidup dikenal beberapa tipe

penyensoran, diantaranya adalah sampel tersensor tipe II. Sampel tersensor tipe II

ini memiliki kelebihan yaitu lebih efisien waktu, karena percobaan akan

dihentikan ketika sudah mencapai kegagalan yang diinginkan, dengan ketentuan

.

Karakteristik analisis survival yang mengakomodasi adanya sensoring

inilah yang membuat estimasi parameter pemodelan data survival dengan fungsi

likelihood semakin komplek (Fox,2002). Pada kasus dimana satu atau lebih data

tersensor tipe II, maka fungsi likelihood-nya dapat ditulis sebagai berikut

|

{∏

}

dengan menyatakan data waktu survival, menyatakan banyak data survival,

dan menyatakan banyak kematian / kegagalan pertama yang diinginkan untuk

diuji.




4

Berdasarkan uraian diatas, penulis tertarik untuk mengambil judul

“Analisis Regresi Cox Proporsional dengan Hazard Dasar Weibull pada Data

Tersensor Tipe II” dan selanjutnya menerapkan hasilnya pada data riil.

1.2 Rumusan Masalah

Berdasarkan latar belakang yang telah diuraikan, dapat dirumuskan

permasalahan :

1 Bagaimana bentuk model regresi Cox proporsional dengan hazard

dasar weibull ?

2 Bagaimana memperoleh estimator parameter model regresi Cox

dengan hazard dasar Weibull pada data tersensor tipe II ?

3 Bagaimana menerapkan model regresi Cox melalui studi kasus pada

data riil ?

1.3 Tujuan

Berdasarkan rumusan masalah diatas, tujuan yang ingin dicapai adalah

untuk :

1 Mendapatkan bentuk model regresi Cox proporsional dengan hazard

dasar weibull

2 Mendapatkan estimator parameter model regresi Cox dengan hazard

dasar Weibull pada data tersensor tipe II

3 Menerapkan model regresi Cox terhadap data riil.




5

1.4 Manfaat

Manfaat dari penulisan skripsi ini adalah sebagai berikut :

1 Memperluas wawasan tentang metode analisis regresi yang biasa

digunakan untuk menganalisa data survival

2 Dapat memodelkan regresi data survival secara umum dan metode

Cox secara khusus.

3 Mampu menerapkan dan mengaplikasikan model regresi tersebut ke

dalam data riil.

1.5 Batasan masalah

Mengacu pada rumusan masalah yang telah disebutkan, maka ruang

lingkup dalam penulisan skripsi ini dibatasi pada estimasi titik parameter

regresi dengan metode maksimum likelihood pada data tersensor tipe II.




6

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Analisis Regresi

Sir Francis Galton (1822-1911), seorang antropolog dan ahli meteorologi

terkenal dari Inggris yang memperkenalkan istilah regresi dalam pidato di depan

Section H of the British Association di Aberdem, 1885, yang dimuat dalam

majalah Nature, dan juga dalam sebuah makalah “Regression Towards Mediocrity

in Hereditary Stature”, yang dimuat dalam journal of the Antropolgical Institute,

1985.

(Drapper dan Smith,1992)

Analisis regresi merupakan salah satu teknik yang ada dalam statistika,

secara umum ada beberapa definisi yang menjelaskan tentang analisis regresi

yaitu :

Definisi 2.1

Analisis regresi merupakan teknik statistik untuk menyelidiki dan

membuat model hubungan diantara variabel-variabel.

(Montgomery dan Peck,1992)

Definisi 2.2

Tujuan dari analisis regresi yaitu untuk mendapatkan model terbaik yang

menggambarkan hubungan antara variabel respon (variabel tak




7

bebas/variabel dependen) dan variabel prediktor (variabel bebas/variabel

independen) .

(Hosmer dan Lemeshow, 1989)

Definisi 2.3

Variabel prediktor ialah variabel yang nilainya dapat ditentukan atau yang

nilainya dapat diamati namun tidak dapat dikendalikan. Variabel respon

ialah variabel yang nilainya dipengaruhi oleh perubahan-perubahan

variabel-variabel prediktor.

(Drapper dan Smith,1992)

Di dalam kehidupan nyata banyak sekali teknik statistika yang dapat

digunakan untuk menganalisis masalah. Salah satu teknik analisis statistika yang

digunakan untuk menganalisis data yang berhubungan dengan waktu tahan hidup

adalah analisis data uji hidup.

2.2 Analisis Data Uji Hidup

Analisis data uji hidup (Survival analysis) adalah suatu metode untuk

menganalisis data yang berhubungan dengan waktu, mulai dari time origin atau

start-point sampai dengan terjadinya suatu kejadian khusus atau end point. Di

dalam riset medis, time origin sering digunakan sebagai awal perekrutan suatu

individu dalam suatu studi yang bersifat percobaan sedangkan end-point

merupakan kematian suatu individu atau pasien, sehingga data yang dihasilkan

secara harfiah dinamakan waktu survival.

(Collet,1994)




8

Untuk mendapatkan data uji hidup biasanya dilakukan eksperimen. Dalam

melakukan eksperimen ada beberapa metode yang dilakukan sehingga data yang

dihasilkan juga berbeda dari satu metode ke metode lain. Yang membedakan

analisis uji hidup dengan bidang-bidang yang lain pada statistika adalah

penyensoran.

2.3 Tipe Penyensoran

Di dalam analisis data uji hidup terdapat beberapa tipe penyensoran yaitu

sampel lengkap, sampel tersensor tipe I, dan sampel tersensor tipe II. Penjelasan

lengkapnya adalah sebagai berikut :

2.3.1 Sampel Lengkap

Pada uji sampel lengkap, eksperimen akan dihentikan jika semua benda

atau individu yang telah diuji mati atau gagal. Langkah seperti ini mempunyai

suatu keuntungan yaitu dihasilkannya observasi terurut dari semua benda atau

individu yang diuji.

(Lawless,1982)

2.3.2 Sampel Tersensor Tipe I

Dalam sampel tersensor tipe I, eksperimen akan dihentikan jika telah

dicapai waktu tertentu (waktu penyensoran). Misalkan adalah sampel

random dari distribusi tahan hidup dengan fungsi kepadatan peluang , fungsi

survival dan waktu tersensor untuk semua yaitu dengan .

Suatu komponen dikatakan terobservasi jika dan tersensor jika .

Selanjutnya data sampel uji hidup dicatat sebagai dan :




9

{

dimana adalah nilai sensor pada pengamatan ke-i

(Lawless, 1982)

2.3.3 Sampel Tersensor Tipe II

Pada pengujian sampel tersensor tipe II, eksperimen akan dihentikan

setelah kematian ke- dari komponen yang dioperasikan tercapai. Misalkan

adalah sampel random dari distribusi tahan hidup dengan fungsi

kepadatan peluang dan fungsi survival . Eksperimen dikatakan telah

selesai jika kegagalan ke- telah dicapai ( .

(Lawless, 1982)

Dalam analisis data survival ada dua macam fungsi yang dapat

memberikan informasi tentang data survival, yaitu fungsi survival dan fungsi

hazard.

2.4 Fungsi Survival dan Fungsi Hazard

Fungsi survival merupakan dasar dari analisis survival, karena meliputi

probabilitas survival dari waktu yang berbeda-beda yang memberikan informasi

penting tentang data survival. Dalam analisis data uji hidup fungsi survival dapat

didefinisikan :

Definisi 2.4

Fungsi survival disefinisikan sebagai probabilitas waktu yang

bertahan lebih besar atau sama dengan waktu.




10

Jika diketahui fungsi distribusi kumulatif , yaitu :

∫

, (2.1)

maka bisa diperoleh fungsi survival sebagai berikut :

∫

∫

(2.2)

(Kleinbaum dan Klein, 2005)

Secara teori, fungsi survival dapat digambarkan dengan kurva mulus dan

memiliki karakteristik sebagai berikut:

1. Tidak meningkat, kurva cenderung turun ketika meningkat.

2. Untuk , adalah awal dari penelitian, karena tidak ada objek

yang mengalami peristiwa, probabilitas waktu survival 0 adalah 1.

3. Untuk secara teori, jika periode penelitian meningkat

sampai tak berhingga maka tidak ada satu pun yang bertahan, sehingga

kurva survival mendekati nol.

Gambar 2.1 Kurva Fungsi Survival




11

Berbeda dengan fungsi survival yang fokus pada tidak terjadinya

peristiwa, fungsi hazard fokus pada terjadinya peristiwa. Oleh karena itu, fungsi

hazard dapat dipandang sebagai pemberi informasi yang berlawanan dengan

fungsi survival.


Kurva fungsi hazard juga memiliki karakteristik, yaitu:

1. Selalu non negatif, yaitu sama atau lebih besar dari nol.

2. Tidak memiliki batas atas.

Selain itu fungsi hazard juga digunakan untuk alasan :

1. Memberikan gambaran tentang failur rate.

2. Mengidentifikasi bentuk model yang spesifik.

3. Membuat model matematik untuk analisis survival biasa.

Misalkan melambangkan waktu survival dari waktu awal sampai

terjadinya peristiwa yang merupakan variabel acak yang memiliki

karakteristik fungsi survival dan fungsi hazard, maka fungsi hazard

didefinisikan :

Definisi 2.5

Fungsi hazard didefinisikan sebagai tingkat kematian sesaat suatu

individu pada waktu .


Misal, probabilitas variabel random berada antara dan , dengan syarat

lebih besar atau sama dengan , ditulis sebagai berikut :

|




12

Maka fungsi hazard yang didapat adalah

{ |

}

{

}

{

}

atau dapat juga ditulis sebagai berikut :

{

}

(2.3)

karena sehingga diperoleh

{ }

{ }

{ }

* ∫

+ (2.4)

dengan ∫

disebut fungsi hazard kumulatif

(Collet, 1994).

Di dalam analisis data uji hidup terdapat beberapa distribusi yang dapat

digunakan sebagai asumsi, salah satunya adalah distribusi Weibull.




13

2.5 Distribusi Weibull

Fungsi kepadatan peluang (fkp) dari distribusi Weibull dua parameter,

diformulasikan sebagai :

, (

)

- (2.5)

dengan :

(Lawless, 2003)

Jika maka fungsi kepadatan peluang (fkp) dari waktu survival

yang berdistribusi weibull dengan dua parameter adalah

(2.6)

dengan :

Berdasarkan fkp dalam persamaan (2.6), diperoleh fungsi distribusi

kumulatif weibull adalah sebagai berikut :

Gambar 2.2 Kurva Fungsi Distribusi Kumulatif Weibull




14

Sehingga persamaan (2.2) fungsi survivalnya dapat dituliskan sebagai berikut :

maka diperoleh fungsi hazard weibull :

(2.7)

(Collet, 1994)

Dalam kehidupan nyata khususnya di dunia medis, banyak situasi yang

melibatkan populasi heterogen, sehingga penting untuk mempertimbangkan

hubungan waktu tahan hidup dengan faktor lain. Satu-satunya jalan untuk menguji

hubungan dari variabel bebas yang sesuai dengan waktu tahan hidup yaitu

menggunakan model regresi, dimana ketergantungan waktu tahan hidup pada

variabel yang sesuai dengan tegas dikenali.

2.6 Model Regresi dalam Analisi Data Uji Hidup

Dalam analisis data uji hidup terdapat dua model regresi yang sering

digunakan untuk menganalisis data survival yaitu :

2.6.1 Model Proporsional Hazard untuk T

Model proporsional hazard merupakan model yang mengasumsikan

bahwa perbedaan antar individu dalam sekelompok data yang hendak dianalisis

mempunyai fungsi hazard yang proporsional satu sama lain. Hal ini berarti bahwa

rasio ⁄ merupakan fungsi hazard dari dua individu dengan vektor

regresi tidak tergantung pada Dengan kata lain fungsi hazard untuk , dengan

diketahui, dapat ditulis dengan :




15

(2.8)

dengan merupakan fungsi hazard dasar (baseline hazard functio) dan

merupakan fungsi yang menyatakan pengaruh terhadap hazard.

(Lawless, 1982)

2.6.2 Model Lokasi Skala untuk Log T.

Bagian terpenting kedua dari model regresi dalam analisis data uji hidup

adalah log waktu tahan hidup , diberikan , mempunyai suatu

distribusi dengan parameter lokasi dan parameter skala tetap dapat ditulis

sebagai berikut :

, (2.9)

dimana dan galat model mempunyai distribusi yang independen terhadap .

Biasanya memiliki distribusi normal standart.

(Lawless, 1982)

Kedua model diatas merupakan model yang digunakan untuk menganalisis

data survival secara umum, namun bila ada variabel-variabel bebas yang ingin

dikontrol atau bila menggunakan beberapa variabel penjelas untuk menjelaskan

hubungan antara waktu survival, maka regresi Cox lah yang digunakan.

2.6 Model Regresi Cox Proporsional Hazard

Regresi Cox proporsional hazard digunakan bila respon yang diobservasi

adalah data waktu survival (Kleinbaum dan Klein, 2005). Pada mulanya

pemodelan ini digunakan pada cabang statistika khususnya biostatistika yaitu




16

digunakan untuk menganalisis kematian atau harapan hidup seseorang. Namun

seiring perkembangan zaman pemodelan ini banyak dimanfaatkan diberbagai

bidang. Diantaranya bidang akademik, kedokteran, sosial, science, teknik,

pertanian dan sebagainya.

Ketika menyelidiki suatu kasus dibidang kedokteran contohnya kasus

pasien penderita penyakit tertentu, dibutuhkan hubungan waktu survival pasien

dengan karakteristik-karakteristik klinis lainnya yang didapat dari data medis

pasien.

Formula model Cox merupakan perkalian dari dua besaran yaitu fungsi

baseline hazard dan bentuk eksponensial untuk penjumlahan linier dari yaitu

penjumlahan dari variabel independen (Kleinbaum dan Klein, 2005).

Model regresi Cox ini berlaku pada situasi dimana resiko kematian pada

waktu tertentu tergantung pada nilai-nilai dari variabel bebas

Himpunan nilai variabel bebas dari model proporsional hazard

dapat dinyatakan dengan x, sehingga )’. Model proporsional

hazard untuk pengamatan ke- dari individu secara umum :

(2.10)

dengan merupakan vektor dari variabel bebas, dan

merupakan vektor dari koefisien regresi. Sedangkan merupakan fungsi

hazard untuk individu yang mana semua nilai variabel bebasnya memmuat vektor

x sama dengan nol, dinamakan hazard dasar (baseline hazard function).

(Collet, 1994)




17

Metode estimasi yang digunakan dalam skripsi ini adalah metode estimasi

maximum likelihood. Ketika menggunakan metode ini, hal yang harus diketahui

adalah tentang fungsi likelihood.

2.8 Fungsi Likelihood

Definisi 2.6

Misalkan adalah variabel random yang identik dan

independen dari suatu distribusi dengan fungsi kepadatan peluang (fkp)

untuk dan adalah ruang parameter. Fkp bersama antara

adalah . Jika fkp bersama

tersebut dinyatakan sebagai fungsi terhadap maka dinamakan fungsi

likelihood (L) yang dinyatakan sebagai :

(Hogg dan Craig, 1978)

Definisi 2.7

Pada kasus dimana terdapat satu atau lebih data survival yang tersensor

tipe II, maka fungsi likelihood-nya dapat dituliskan sebagai :

|

∏

dengan menyatakan data waktu survival, menyatakan jumlah kematian

/ kerusakan yang diinginkan dalam pengujian dan menyatakan

banyaknya data yang sedang diuji.

(Collet, 1994)




18

Setelah mendapatkan fungsi likelihood, langkah selanjutnya dalam

estimasi parameter menggunakan MLE adalah mendapatkan nilai maksimum

likelihood.

2.9 Maksimum Likelihood Estimator (MLE)

Definisi 2.8

Jika statistik memaksimumkan fungsi likelihood

maka statistik dinamakan

maksimum likelihood estimator (MLE) dari .

(Hogg and Craig, 1978)

Karena fungsi survival merupakan dasar dari analisis data tahan hidup.

Maka ketika menggunakan model regresi Cox proporsional dengan hazard dasar

Weibull sebagai asumsi, maka hal yang harus dilakukan adalah mengestimasi

fungsi survival.

2.10 Estimasi Fungsi Survival

Estimasi fungsi survival dasar dari model regresi Cox dengan hazard dasar

weibull dapat diperoleh dengan persamaan berikut :

(2.12)

Estimasi fungsi hazard dasar kumulatif dari model regresi Cox dengan

hazard dasar weibull dapat diperoleh dengan persamaan sebagai berikut :

(2.13)




19

Dari estimasi fungsi survival dasar dan fungsi hazard dasar kumulatif

diatas maka dapat diperoleh estimasi fungsi survival pengamatan ke- dan fungsi

hazard kumulatif pengamatan ke- , yaitu :

, (2.14)

dan

[ ]

(2.15)

(Collet, 1994)

Setelah fungsi survival didapat, maka model secara langsung juga akan

didapatkan. Untuk menguji kesesuaian model dilakukan pengujian terhadap

residual dari setiap pengamatan menggunakan residual Cox Snell.

2.11 Residual Cox – Snell

Setelah suatu model didapat, perlu dilakukan pemeriksaan terhadap

kesesuaian dari model tersebut. Banyak prosedur pemeriksaan model yang

digunakan, salah satunya residual Cox snell. Residual Cox snell untuk individu

ke- dengan diberikan berikut :

( ) (2.16)

dengan merupakan estimasi fungsi hazard dasar kumulatif pada waktu ,

fungsi tersebut dapat diselesaikan menggunakan persamaan (2.13). dari

persamaan (2.14) residual Cox snell merupakan nilai dari

dimana dan merupakan nilai estimasi dari fungsi




20

hazard kumulatif dan fungsi survival untuk individu kepada waktu Model

dikatakan layak jika nilai residual Cox-Snell berdistribusi eksponensial.

(Collet, 1994)

Teorema 2.1 :

Jika T merupakan variabel random dari waktu survival setiap pengamatan

dan merupakan fungsi survival, maka varabel random

berdistribusi eksponensial (Collet, 1994).

Bukti teorema 2.1 :

{ }

Fungsi densitas probabilitas dari variabel random diberikan

sebagai berikut :

{ } |

|




21

{ }

{ }

Terbukti bahwa variabel random berdistribusi eksponensial.

Ketika mengestimasi parameter, terdapat kemungkinan bahwa estimasi

tersebut tidak diperoleh secara langsung seperti adanya fungsi implisit, oleh

karena itu diperlukan suatu metode numerik untuk mendapatkan nilai estimator.

Salah satu metode yang digunakan untuk mendapatkan nilai estimator adalah

metode Newton Raphson.

2.12 Metode Newton – Raphson

Misalkan terdapat bentuk implisit dari

dengan

maka iterasi Newton Raphson adalah sebagai berikut :

(2.17)

dengan ( ) maka

(

)

dan

[

]

dengan :

adalah vektor berukuran pada iterasi ke .

matrik jacobian pada saat .

Vektor dari fungsi turunan pertama log L.




22

Adapun langkah-langkah dalam metode Newton Raphson adalah sebagai berikut :

1. Menentukan nilai awal estimator untuk

2. Menentukan .

3. Menghitung estimator berikutnya menggunakan (2.17).

4. Mengulangi iterasi sampai diperoleh nilai max | |

dengan adalah konstanta positif yang ditentukan.

(Lee dan Wang, 2003)

Nilai estimator parameter yang di dapatkan merupakan nilai yang dapat

memaksimumkan fungsi likelihood, untuk memperoleh hal itu banyak ketentuan

yang harus dipenuhi salah satunya mengenai titik maksimum. Selain itu, ketika

menggunakan metode numerik, ketentuan yang harus dipenuhi adalah

mendapatkan nilai eigen matrik hessian.

2.13 Titik Maksimum

Jika fungsi mempunyai titik maksimum di

maka

(Bacon, 1985)

Matrik hessian adalah matrik simetri A yang berisi persilangan turunan

parsial dari

dengan Syarat untuk




23

maksimum dari fungsi adalah jika matrik hessian merupakan matrik definit

negatif.

(Jong dan Heller, 2008)

Ketentuan tentang matrik definit negatif adalah sebagaimana teorema

dibawah ini :

2.14 Matrik Definite Negatif

Teorema 2.2

Sebuah matrik simetri A disebut definit negatif jika dan hanya jika semua

nilai eigen dari matrik A bernilai negatif.

Bukti Teorema 2.2 ( Lihat hal 709)

(Anton dan Rorres, 2005)

Untuk menerapkan semua algorima dalam pengestimasian program,

diperlukan suatu software khusus yang memungkinkan membuat program sendiri.

Salah satu software yang mampu membuat program sendiri adalah S-Plus.

2.15 S-PLUS

S-PLUS adalah suatu paket program yang memungkinkan membuat

program sendiri walaupun didalamnya sudah tersedia banyak program internal

yang siap digunakan. Kelebihan dari paket program ini adalah baik program

internal maupun program yang pernah dibuat digunakan sebagai sub program

yang akan dibuat. Beberapa perintah internal yang digunakan dalam S-Plus antara

lain :




24

a. function(.....)

function digunakan untuk menunjukkan fungsi yang akan digunakan

dalam program.

bentuknya adalah : function(...)

b. length(....)

length(...) merupakan perintah untuk menunjukkan banyaknya data.

c. matrix(....)

untuk membentuk sebuah matrik yang anggotanya a dengan jumlah baris

sebanyak b dan jumlah kolom sebanyak c.

d. for(....)

untuk melakukan pengulangan sebanyak n kali.

Bentuknya adalah ; for(...)

e. abs(....)

untuk membuat harga mutlak dari suatu bilangan.

Bentuknya adalah : abs(...)

f. sum(...)

untuk menjumlahkan semua bilangan anggota dari suatu vektor.

Bentuknya adalah : sum(...)

(Everitt , 1944)

Program yang udah didapat selanjutnya ditetapkan pada data tahan hidup

pasien. Dalam skripsi ini dugunakan data tahan hidup pasien penderita penyakit

Cardiovascular Disease .




25

2.16 Cardiovascular Diseases (CVD)

2.16.1 Pengertian

CVD atau Cardiovascular Diseases merupakan permasalahan yang sangat

menarik untuk diteliti. Fakta dari WHO menyebutkan bahwa CVD merupakan

penyebab utama kematian diseluruh dunia, yang mengakibatkan 17,5 juta

kematian setiap tahunnya. Sebanyak 7,6 juta orang meninggal karena serangan

jantung dan 5,7 juta meninggal karena stroke setiap tahunnya. Kematian global

akibat penyakit kardiovaskular diperkirakan mencapai sekitar 25 juta orang pada

tahun 2020.

Cardiovascular Diseases adalah istilah bagi serangkaian gangguan yang

menyerang jantung (kardio) dan pembuluh darah (vaskular), termasuk penyakit

jantung koroner, penyakit serebravaskular, dan penyakit vaskular porifer. Penyakit

kardiovaskular juga mencakup penyakit lain seperti kerusakan jantung. Penyakit

kardiovaskular berhubungan dengan kondisi serangan jantung , angina dan stroke.

(Medicastore, 2008)

2.16.2 Faktor Resiko

Faktor resiko adalah faktor yang meningkatkan terjadinya sesuatu.

Didalam suatu studi medis, mengamati faktor resiko untuk mengurangi akibat

negatif dari suatu penyakit adalah yang paling efektif untuk dilakukan. Faktor

risiko ini dibagi menjadi dua kelompok, yang dapat dikendalikan dan yang tidak

dapat dikendalikan.

Faktor risiko yang dapat dikendalikan meliputi kadar kolesterol darah yang

tinggi (hiperkolesterolemia), hipertensi, diabetes mellitus, obesitas, dan gaya




26

hidup (kurang gerak, merokok, konsumsi alkohol berlebihan). Sementara faktor

risiko yang tidak dapat dikendalikan meliputi usia, jenis kelamin, dan riwayat

penyakit kardiovaskular dalam keluarga.

(Mediastore, 2008)

Adapun beberapa faktor resiko yang dapat meningkatkan resiko kematian

pada penderita CVD adalah :

a. Tipe Penyakit Kardiovaskular

Konsekuensi langsung dari penyakit kardiovaskular adalah serangan

stroke. Badan Kesehatan Dunia (WHO), memperkirakan penyakit kardiovaskular

menjadi penyebab kematian nomor satu di seluruh dunia. Ada berbagai jenis

penyakit kardiovaskular yang harus diwaspadai yaitu : serangan jantung, angina

(nyeri dada), dan stroke.

b. Usia

Usia adalah faktor resiko terpenting dalam kasus penyakit kardiovaskular.

Di duga 87% kematian akibat penyakit CVD dialami oleh orang yang berusia 60

tahun keatas. Selain itu, resiko kematian akan penyakit stroke semakin meningkat

setiap tahunnya pada usia 55 tahun keatas. Banyak penelitian dilakukan untuk

mengungkap hubungan meningkatnya tingkat kematian akibat CVD dengan usia

penderita, salah satu temuan para peneliti berhubungan dengan level kolesterol

seseorang. Kebanyakan level kolesterol meningkat seiring dengan meningkatnya

usia seseorang.




27

c. Jenis kelamin

Pada umumnya lelaki memiliki resiko kematian akibat CVD lebih besar

dari pada wanita sebelum menopausal, namun resiko kematian pada wanita yang

sudah menopaus sama seperti pada lelaki. Sebuah penelitian yang dilakukan oleh

WHO menyatakan bahwa perbedaan resiko kematian akibat CVD terhadap pria

dan wanita disebabkan oleh perbedaan hormon. Untuk kebanyakan kasus, resiko

kematian akibat CVD banyak menyerang para lelaki dibanding wanita. Karena

pada wanita, hormon estrogen adalah hormon yang sangat dominan. Estrogen

mampu melindungi tubuh seorang wanita dari efek dari metabolisme glukosa

yang berlebihan, namun hormon estrogen yang dimiliki wanita ini menurun

setelah terjadi menopause sehingga resiko kematian akibat CVD jadi semakin

besar.

d. Smoke

Merokok juga merupakan salah satu faktor resiko pada penyakit CVD

karena beberapa alasan yaitu : perokok memiliki peluang 2-4 kali lebih tinggi

untuk mengidap penyakit jantung koroner dibanding bukan perokok, perokok

memiliki resiko terkena stroke dua kali lebih besar dan merokok menurangi

sirkulasi darah karena menyempitnya pembuluh darah dan arteri. Oleh karena itu,

perokok 10 kali lebih berpeluang terkena penyakit pembuluh darah, termasuk

disfungsi ereksi / impotensi. Selain itu merokok menyebabkan anurisma aorta

abdomen (pelebaran lokal pembuluh darah aorta di perut). Resiko kematian akibat

penyakit ini tinggi di kalangan perokok ketika pembuluh darah tersebut pecah.




28

e. BMI (Body Mass Indeks)

BMI dihitung sebagai berat badan dalam kilogram (kg) dibagi tinggi badan

dalam meter dikuadratkan ( ) dan tidak terkait pada jenis kelamin. BMI secara

signifikan berhubungan dengan kadar lemak tubuh. Saat ini, BMI secara

internasional diterima sebagai alat untuk mengidentifikasikan kelebihan berat

badan dan besitas. Orang-orang dengan BMI lebih yaitu kelebihan berat badan

dan obesitas pada hakekatnya meningkatkan morbiditas dan mortalitas akibat

hipertensi, stroke, penyakit jantung koroner, dyslipidemia dan diabetes mellitus

tipe 2 (Hill,2005).

f. SBP (Sistole Blood Pressure)

Tekanan darah merujuk kepada tekanan yang dialami darah pada

pembuluh arteri darah ketika darah di pompa oleh jantung ke seluruh anggota

tubuh. Tekanan darah dibuat dengan mengambil dua ukuran dan biasa diukur

seperti berikut - 120 /80 mmHg. Nomor atas (120) menunjukkan tekanan ke atas

pembuluh arteri akibat denyut jantung, dan disebut tekanan sistole. Tekanan darah

sistole digunakan untuk mendeteksi penyakit kardiovaskular sejak dini. Semakin

tinggi tekanan darah sistole, maka resiko kematian akan semakin besar. Karena

tekanan darah sistole yang tinggi bisa memicu hipertensi.

g. LACR (Logaritm of Albumin and Creatin)

Fungsi utama albumin dan kreatin adalah sebagai larutan penyangga dan

memelihara tekanan onkotik. Tekanan onkotik yang ditimbulkan oleh albumin

akan memelihara fungsi ginjal dan mengurangi edema pada saluran pencernaan

dan dimanafaatkan dengan metode hemodilusi untuk mangani penderita stroke.




29

h. LTG (Logaritm of Trigliserin)

Trigliserin merupakan penyusun utama minyak nabati dan lemak hewani.

Jadi dengan mengetahui kandungan trigliserin dalam tubuh , maka dapat

digunakan untuk mengontrol kelebihan kolesterol untuk mengurangi resiko

terkena CVD. Semakin tinggi level trigliserin dalam darah dapat meningkatkan

resiko penyakit CVD.

i. HTN (Hipertensi Status)

Tekanan darah tinggi atau Hipertensi adalah kondisi medis dimana terjadi

peningkatan tekanan darah secara kronis (dalam jangka waktu lama). Penderita

yang mempunyai sekurang – kurangnya tiga bacaan tekanan darah yang melebihi

140/90 mmHg saat istirahat diperkirakan mempunyai tekanan darah tinggi.

Menurut WHO, Tekanan darah yang selalu tinggi adalah salah satu faktor untuk

stroke, serangan jantung, gagal jantung, dan aneurisma arterial, dan merupakan

penyebab utama gagal ginjal kronis.

j. DM (Diabetes Status)

Menurut penelitian WHO, penderita diabetes memiliki resiko paling tinggi

terkena penyakit CVD. Penyakit diabetes terjadi akibat adanya penimbunan gula

dalam darah. Diabetes dapat menyebabkan komplikasi jangka panjang sepert

serangan jantung koroner, stroke, kebutaan akibat glukoma, penyakit ginjal, dan

luka yang tidak bisa sembuh akibat infeksi dan harus diamputasi.




30

2.17 Interpretasi Model Proporsional Hazard

Diketahui fungsi hazard model proporsional hazard adalah :

jika kita notasikan log natural dari fungsi hazard sebagai . Maka kita

akan memperoleh bentuk log natural fungsi hazard sebagai berikut :

[ ]

Perbedaan fungsi log-hazard untuk perubahan dari suatu bentuk menjadi

adalah :

[ ] [ ] { [ ] } { [ ] }

Log hazard adalah bentuk fungsi yang cocok digunakan untuk mengetahui

efek perubahan pada variabel prediktor. Untuk mempermudah perhitungan, kita

bisa menggunakan Hazard Ratio (HR) seperti bentuk dibawah ini :

[ ]

Interpretasi koefisien untuk variabel kontinu adalah mengubah fungsi log-

hazard dengan mengubah unit dari variabel kontinu menggunakan persamaan

(2.19) . Dengan dan , sehingga diperoleh perubahan fungsi log-

hazard sebagai berikut :

[ ] [ ] { [ ] } { [ ] }




31

dengan menggunakan persamaan (2.20), maka diperoleh estimator hazard ratio

sebagai berikut :

Interpretasi dari nilai estimator diatas adalah resiko kematian variabel akan

bertambah sebesar untuk setiap pertambahan unit variabel.

(Hosmer & Lemeshow, 1999)




32

BAB III

METODE PENELITIAN

Metode penelitian yang digunakan dalam penyusunan skripsi ini adalah sebagai

berikut :

1. Menyajikan definisi-definisi yang berhubungan dengan model regresi Cox

2. Menentukan bentuk model regresi Cox proporsional dengan hazard dasar

weibull dengan langkah sebagai berikut :

a. Menentukan fungsi hazard weibull.

b. Mendapatkan bentuk model regresi Cox proporsional dengan hazard

dasar weibull.

c. Menentukan fungsi survival dan Probability Density Function model

regresi Cox yang berhubungan dengan fungsi hazard weibull.

3. Menentukan estimator parameter dari model regresi cox dengan hazard

dasar weibull menggunakan metode maksimum likelihood dengan langkah

sebagai berikut :

a. Menentukan fungsi likelihood dari model regersi cox dengan hazard

dasar weibull pada data tersensor tipe II.

b. Menentukan fungsi log-likelihood dari model regersi cox dengan

hazard dasar weibull pada data tersensor tipe II.

c. Menentukan turunan pertama fungsi log-likelihood terhadap parameter

dan .

d. Mendapatkan estimator parameter dan .




33

e. Jika persamaan pada langkah c merupakan fungsi implisit, maka

persamaan diselesaikan dengan menggunakan metode Newton

Raphson.

4. Menyusun algoritma untuk mengestimasi parameter model regresi Cox

dengan langakah sebagai berikut :

a. Menyusun algoritma untuk mendapatkan estimator parameter

pada model regresi Cox berdasarkan langkah-langkah yang

telah dibuat.

b. Menyusun algoritma untuk mendapatkan estimator residual Cox-Snell.

5. Menerapkan model regresi Cox pada data tahan hidup pasien

Cardiovaskular Diseases (CVD) dengan langkah-langkah sebagai berikut :

a. Membuat program berdasarkan algoritma yang telah dibuat dalam

bahasa pemprograman yang ditulis dalah software S-Plus.

b. Inputkan data tahan hidup pasien penderita Cardiovascular Disease

(CVD).

c. Menguji distribusi data tahan hidup pasien Cardiovascular Disease

(CVD).

d. Estimasi parameter regresi dengan menggunakan program yang telah

dibuat dalam software S-Plus.

e. Estimasi residual Cox-Snell dengan menggunakan program yang telah

dibuat dalam software S-Plus.

f. Menguji residual Cox-Snell model yang telah didapat dari langkah e.

g. Menginterpretasikan model proporsional hazard




34

BAB IV

PEMBAHASAN

Model regresi Cox merupakan model yang menggambarkan hubungan

antara waktu survival sebagai variabel dependen dengan satu set variabel

independen. Variabel independen ini bisa kontinu ataupun kategorik

Model Regresi Cox proporsional hazard untuk pengamatan ke- dari

individu secara umum :

(4.1)



hazard untuk individu yang mana semua nilai variabel bebasnya membuat vektor

sama dengan nol, dinamakan hazard dasar (baseline hazard function).

4.1 Model Regresi Cox Dengan Hazard Dasar Weibull



penjumlahan dari variabel independen . Jika baseline hazardnya digunakan

distribusi Weibull maka kita akan menemukan bentuk model regresi Cox

proporsional dengan hazard dasar Weibull dengan langkah-langkah sebagai

berikut :




35

4.1.1 Menentukan Fungsi Hazard Weibull

Sebelum membuat model regresi Cox proporsional dengan hazard dasar

Weibull, terlebih dahulu harus mengetahui fungsi hazard Weibull. Menurut

persamaan (2.6) Fungsi hazard dasar Weibull adalah sebagai berikut :

(4.2)

4.1.2 Mendapatkan Model Regresi Cox dengan Hazard Dasar Weibull

Sesuai dengan persamaan (2.10) maka model regresi Cox proporsional

hazard untuk pengamatan ke- dari individu secara umum adalah :

dengan merupakan baseline hazard dari distribusi tertentu. Jika baseline

hazard yang digunakan adalah fungsi hazard dari distribusi Weibull, sesuai

dengan persamaan (4.2), maka akan diperoleh model regresi Cox dengan hazard

dasar Weibull sebagai berikut :

(4.3)

4.1.3 Menentukan Fungsi Survival dan Probability Density Function Model

Regresi Cox yang Berhubungan dengan Fungsi Hazard Weibull

Setelah diperoleh fungsi hazard yang berhubungan dengan hazard dasar

Weibull, langkah berikutnya adalah menentukan fungsi survival model regresi

Cox yang berhubungan dengan hazard dasar Weibull. Dengan menggunakan

persamaan (2.4) maka diperoleh fungsi survival yang berhubungan dengan hazard


(4.4)




36

Setelah diketahui fungsi hazard dan fungsi survival yang berhubungan

dengan distribusi Weibull. Selanjutnya dapat diperoleh Probability Density

Function (PDF) yang berhubungan dengan hazard dasar Weibull. Dengan

menggunakan persamaan (2.3) diperoleh model regresi Cox proporsional dengan

hazard dasar Weibull sebagai berikut :

(4.5)

4.2 Estimasi Parameter dalam Model Regresi Cox

Untuk menentukan estimasi parameter dari model regresi Cox dengan

hazard dasar Weibull, metode yang digunakan adalah Maximum Likelihood

Estimator (MLE), dengan langkah-langkahnya sebagai berikut :

4.2.1 Menentukan Fungsi Likelihood dari Model Regresi Cox dengan

Hazard Dasar Weibull pada Data Tersensor Tipe II.

Fungsi likelihood pada kasus data tersensor tipe II adalah sebagai berikut :

|

∏

dimana menyatakan waktu tahan hidup pasien yang diamati,

menyatakan jumlah kematian atau kerusakan yang diinginkan dan

menyatakan banyaknya data yang diamati. Fungsi likelihood untuk data tersensor

tipe II dengan menggunakan hazard dasar Weibull.

Diketahui fungsi survival yang berhubungan dengan hazard dasar Weibull

adalah

),




37

dan diketahui Probability Density Function (PDF) Weibull proporsional hazard

adalah

.

Sehingga diperoleh fungsi likelihoodnya adalah sebagai berikut :

|

{∏

}

(4.7)

{ (∏

) ( (∑

)) (∑

) }

(4.8)


estimasi parameter menggunakan metode maksimum likelihood adalah

menentukan fungsi log likelihood. Alasan penggunaan fungsi log likelihood

adalah karena perhitungan menggunakan fungsi log likelihood lebih sederhana

sehingga memudahkan dalam perhitungan, selain itu hasil yang diperoleh melalui

fungsi log likelihood tidak berbeda dengan hasil dari fungsi likelihood.

4.2.2 Menentukan Fungsi Log-Likelihood

Berdasarkan fungsi likelihood yang telah diperoleh sebelumnya,

dihasilkan fungsi log likelihood sebagai berikut :




38

(

)

(∏

) ( ( (∑ [

]

)))

( (∑

))

(

) (

)

( ∑

) ( ∑ [

]

)

(∑

)

(4.9)

Setelah fungsi Log likelihood didapatkan, selanjutnya dapat dicari turunan

pertama fungsi Likelihood sebagai syarat perlu memaksimumkan fungsi

likelihood.

4.2.3 Menentukan Turunan Pertama Fungsi Log-Likelihood terhadap

Parameter

Langkah pertama dalam estimasi parameter menggunakan MLE adalah

menemukan turunan pertama fungsi log likelihood sebagai berikut :

1. Turunan pertama terhadap .

Misalkan merupakan parameter yang berupa matrik berukuran ,

maka fungsi log-likelihoodnya harus diturunkan terhadap semua elemen

vektor parameter . Misalkan , maka turunan pertama log

likelihoodnya adalah sebagai berikut :




39

(

)

∑

( ∑ [ ]

)

(

)

∑

( ∑ [ ]

)

(

)

∑

(∑ [ ]

)

(

) (

) ∑

(∑ [ ]

)

Secara umum, turunan pertama log-likelihood terhadap , adalah :

(

)

∑

(∑ [ ]

)

2. Turunan pertama terhadap parameter

(

)

(∑ [ ]

)




40

3. Turunan pertama terhadap parameter .

(

) (

)

∑

(∑ [ ]

)

4.2.4 Mendapatkan estimator parameter .

Estimator MLE untuk parameter , untuk ,

diperoleh dengan cara menyamakan nol persamaan – persamaan dibawah sebagai

syarat perlu untuk memaksimumkan fungsi log – likelihood-nya.

(

)

∑

(∑ [ ]

)

(

)

(∑ [

]

)

(

) (

)

∑

(∑ [ ]

)

Ketiga persamaan diatas tidak dapat diselesaikan secara analistis, karena

masih dalam bentuk implisit sehingga diperlukan metode lain untuk

menyelesaikannya. Pada kesempatan ini digunakan metode Newton Raphson

untuk mendapatkan nilai estimasi parameter .

Berdasarkan metode Newton Raphson, maka hal yang pertama perlu

dilakukan adalah mendapatkan turunan kedua dari fungsi log likelihood.




41

(

) (

) (

) (

) (

) (

)

4.2.5 Menentukan Turunan Kedua Fungsi Log-Likelihood terhadap

Parameter .

1. Persamaan (4.17) diturunkan terhadap .

Untuk

(

) [

] [ ∑[ ]

]

(4.20)

(

) [

] [ ∑[ ]

]

(4.21)

(

) [

] [ ∑[ ]

]

(4.22)

Untuk

(

) [

] [ ∑[ ]

]

(4.23)

(

) [

] [ ∑[ ]

]




42

(4.24)

(

) [

] [ ∑[ ]

]

(4.25)

Untuk

(

) [

] [ ∑[ ]

]

(4.26)

(

) [

] [ ∑[ ]

]

(4.27)

(

) [

] [ ∑[ ]

]

(4.28)

Untuk

(

) [

] [ ∑[ ]

]

(4.29)

(

) [

] [ ∑[ ]

]

(4.30)




43

(

) [

] [ ∑[ ]

]

(4.31)

Dari semua persamaan diatas diperoleh bentuk umum turunan kedua

terhadap sebagai berikut :

(

) [

] [ ∑[ ]

]

(4.32)

2. Turunan persamaan (4.18) terhadap parameter

(

)

(

)

∑[ ]


(

)

∑[

]

(

)

∑[ ]




44

4. Persamaan (4.17) diturunkan terhadap parameter

(

)

∑[ ]

(

)

∑[ ]

(

)

∑[ ]

(

)

∑ [ ]

(4.40)

Sehingga diperoleh bentuk umumnya

(

)

∑[ ]


(

)

∑[

]

(

)

∑[

]




45

(

)

∑[

]

(

)

∑[

]


(

)

∑[

]

4.3 Estimasi Residual Cox Snell

Log Cumulatif survival dari model regresi Cox dengan hazard dasar

Weibull dapat diperoleh dengan persamaan sebagai berikut :

( )

Log Cumulatif hazard dari model regresi Cox dengan hazard dasar

Weibull dapat diperoleh dengan persamaan berikut :




46

Dari log Cumulatif survival dan fungsi hazard komulatif diatas maka

dapat diperoleh log Cumulatif survival pengamatan ke-i dan fungsi hazard

komulatif pengamatan ke-i, yaitu :

atau

dan

[ ] ( )

Setelah model regresi Cox diperoleh, kelayakan dari model yang didapat

perlu ditaksir dengan menggunakan residual Cox snell sebagai berikut :

, (4.41)

dengan merupakan log Cumulatif hazard pada waktu , dapat dicari

dengan menggunakan persamaan (4.48). Selanjutnya model dikatakan layak

apabila nilai residual Cox-snell berdistribusi eksponensial. Algoritma untuk

memdapatkan estimator parameter diuraikan dibawah .

4.4 Algoritma untuk Mendapatkan Estimator Parameter

Terdapat beberapa langkah yang digunakan untuk mendapatkan nilai

estimator parameter dari model regresi Cox dan estimasi residual Cox

snell, sebagai berikut :

a. Mendapatkan nilai awal , untuk model regresi Cox dengan hazard

dasar Weibull dapat diambil (Collet, 1994) dan mendapatkan nilai

awal dan dengan menggunakan statgraphic.




47

b. Mendapatkan nilai estimator dengan menggunakan algoritma

newton raphson sebagai berikut :

1. Memasukkan data sekunder (data tahan hidup)

2. Ambil sebagai iterasi ke-0. Memasukkan nilai awal parameter

, dalam bentuk persamaan sebagai berikut :

(

)

3. Hitung fungsi sebagai berikut :

( ) (

)

( ) (

)

( ) (

)

( ) (

)

( ) (

)

Sehingga diperoleh bentuk matrik sebagai berikut :




48

(

( )

( )

( )

( )

( ))

(4.43)

4. Tentukan persamaan jacobian :

( )

[

( )

( )

(

)

( )

( )

( )

( )

(

)

( )

( )

(

)

( )

(

)

( )

( )

( )

( )

(

)

( )

( )

( )

( )

(

)

( )

( )

]

dengan , dan

5. Hitung nilai dengan rumus :

( )

( )

6. Jika diperoleh nilai max| | (dengan yang ditentukan),

maka dilanjutkan ke langkah (7), namun jika tidak maka proses

diulang ke langkah (3) dengan mengambil .

7. Dapatkan nilai estimator .

Setelah mendapatkan algoritma untuk memperoleh estimator parameter,

selanjutnya adalah membuat alagoritma untuk menguji kesesuaian model

menggunakan residual Cox Snell sebagai berikut :




49

4.5 Algoritma untuk Mendapatkan Estimator Residual Cox Snell


estimator residual Cox snell, sebagai berikut :

a. Masukkan data sekunder (data tahan hidup)

b. Hitung nilai Estimasi residual Cox snell dengan persamaan (4.41)

c. Jika nilai estimasi residual Cox snell berdistribusi eksponensial, maka

model regresi Cox dapat dikatakan layak.

Algoritma yang telah dibuat diatas, selanjutnya diterapkan pada program

S-Plus sebagai berikut :

4.6 Program Estimasi Parameter Model Regresi Cox dengan Hazard

Dasar Weibull.

Penerapan algoritma pada program komputer dengan menggunakan paket

program S-PLUS.

1. Program untuk turunan pertama.

2. Program untuk mendapatkan matrik jacobian.

3. Program untuk mendapatkan parameter .

Dengan menggunakan program Newton Raphson

4. Memperoleh program untuk mendapatkan nilai residual Cox Snell.

Program-program yang telah dibuat dalam software Splus, selanjutnya

diterapkan pada data tahan hidup pasien penderita Cardiovascular Diseases.




50

4.7 Penerapan pada Kasus Data Tahan Hidup

Data yang akan diterapkan pada program adalah data sekunder hasil

penelitian tentang waktu tahan hidup pasien penderita cardiovascular disease

(CVD) (Lee.T, 2003), data ini terlampir dalam bentuk tabel pada Lampiran 1.

Permasalahan yang akan diselesaikan adalah membuat suatu model regresi

Cox dari data pasien CVD. Adapun variabel dari penelitian ini adalah variabel T

yaitu waktu tahan hidup 21 orang pasien CVD mulai dari terdiaknosa sampai dia

meninggal dengan hanya mengambil 10 kematian pertama penderita CVD.

Sedangkan variabel bebasnya adalah jenis CVD (DG), umur pasien (AGE) , jenis

kelamin pasien (SEX), intensitas merokok (SMOKE), indeks massa tubuh (BMI),

tekanan darah sistole (SBP), logaritme albumin dan kreatin (LACR), logaritme

trigliserin (LTG), status hipertensi (HTN), dan status diabetes (DM).

Setelah data diperoleh, langkah selanjutnya adalah menguji kesesuaian

distribusi pada data. Pengujian dilakukan dengan menggunakan software

StatGraphic Centurion.

4.7.1 Uji Kesesuaian Distribusi Weibull pada Data Waktu Tahan hidup

Pasien Cardiovascular Disease (CVD)

Uji yang dilakukan untuk mengetahui apakah distribusi dari waktu tahan

hidup pasien penderita penyakit kardiovaskuler berdistribusi Weibull atau tidak

adalah dengan menggunakan software dengan taraf kepercayaan 95%.

Hipotesisnya adalah sebagai berikut :

Distribusi waktu tahan hidup pasien penderita penyakit kardiovaskular

adalah Weibull




51


bukan Weibull

dengan ketentuan

Jika p-value (nilai probabilitas) data tersebut (tingkat kesalahan 5%),

maka distribusi waktu tahan hidup pasien penyakit kardiovaskuler adalah

Weibull.

Jika p-value data tersebut < 0,05, maka distribusi waktu tahan hidup pasien

penyakit kardiovaskuler bukan Weibull.

Pada lampiran 2, dapat dilihat bahwa p-value untuk data tersebut adalah

sebesar 0,875969. Dengan tingkat kesalahan 5% dapat dikatakan bahwa distribusi

waktu tahan hidup pasien penyakit kardiovaskuler adalah Weibull.

Setelah data berdistribusi weibull didapatkan, langkah yang harus dilewati

sebelum menggunakan model hazard proporsional adalah pemeriksaan asumsi

proporsional hazard. Asumsi proporsional hazard menyatakan bahwa fungsi

hazard untuk kategori yang berbeda pada variabel bebas harus proporsional pada

setiap waktu.

4.7.2 Asumsi Hazard Proporsional

Pemeriksaan asumsi hazard proporsional dapat ditunjukkan dengan plot

Log Cumulatif hazard terhadap log . Model memenuhi asumsi jika plot

yang terbentuk menghasilkan garis paralel (sejajar kasar) untuk setiap kategori

dari variabel bebas tersebut. Berikut adalah keseluruhan uji asumsi hazard

proporsional untuk semua variabel bebas pada kasus pasien penderita CVD .

a. Jenis CVD (DG)




52

Jenis penyakit CVD yang diderita pasien terbagi menjadi dua kategori

yaitu kategori 1 untuk pasien yang menderita penyakit stroke, dan kategori 2

untuk pasien yang menderita penyakit coronari heart diseases. Adapun tabel

pengkategorian dapat dilihat pada tabel 4.1.

Tabel 4.1 Nilai-nilai penduga Kaplan Meier dari fungsi Survival

variabel Jenis penyakit (DG)

DG = 1 ( )

1,1 0,041

2,6 0,414

2,7 0,431

2,9 0,462

3,3 0,518

DG = 0 ( )

1,3 0,113

2 0,301

2,1 0,322

3 0,477

3,2 0,505

Berikut merupakan plot Kaplan-Meier antara log t dan log cumulatif

hazard pada variabel DG .

log t

log

cu

mu

lati

f h

aza

rd

0,50,40,30,20,10,0

-0,7

-0,8

-0,9

-1,0

-1,1

-1,2

-1,3

-1,4

-1,5

-1,6

Variable

logcum * logt1

logcum2 * logt2

plot log cumulatif hazard terhadap log t variabel DG




53

Gambar 4.1 Plot Asumsi Hazard Proporsional Variabel DG

Plot pada gambar 4.1 menunjukkan bahwa plot antara log Cumulatif

hazard terhadap log (waktu tahan hidup) tidak menghasilkan garis paralel

(sejajar kasar) untuk setiap kategori pada variabel DG. Oleh karena itu pemodelan

dengan menggunakan model regresi Cox tidak dapat dilakukan.

b. Umur Pasien

Umur pasien terbagi menjadi 2 kategori yaitu kategori 1 untuk pasien yang

berumur < 70 tahun dan kategori 2 untuk pasien yang berumur diatasnya. Adapun

tabel pengkategorian dapat dilihat pada tabel 4.2


variabel Usia (AGE)

AGE = 1 ( )

1,1 0,041

1,3 0,114

2,9 0,462

3 0,477

3,2 0,505

AGE = 0 ( ) 2 0,301

2,1 0,322

2,6 0,415

2,7 0,431

3,3 0,519 Berikut merupakan plot kaplan-meier antara log dan log Cumulatif

hazard pada variabel AGE .




54

Gambar 4.2 Plot Asumsi Hazard Proporsional Variabel AGE

Plot pada gambar 4.2 menunjukkan bahwa plot antara fungsi hazard

terhadap t (waktu tahan hidup) tidak menghasilkan garis paralel (sejajar kasar)

untuk setiap kategori pada variabel AGE. Oleh karena itu pemodelan dengan

menggunakan model regresi Cox tidak dapat dilakukan.

c. Jenis Kelamin (SEX)

Jenis Kelamin Pasien terbagi menjadi dua kategori yaitu kategori 1 untuk

pasien berjenis kelamin laki-laki dan kategori 0 untuk pasien berjenis kelamin

perempuan. Adapun tabel pengkategorian dapat dilihat pada tabel 4.3


variabel Jenis kelamin (SEX)

SEX = 1 ( )

1,1 0,041

2 0,301

2,1 0,322

3,3 0,519

SEX = 0

log t

log

cu

mu

lati

f h

aza

rd

0,50,40,30,20,10,0

-0,7

-0,8

-0,9

-1,0

-1,1

-1,2

-1,3

-1,4

-1,5

-1,6

Variable

logcum * logt1

logcum2 * logt2

plot log cumulatif hazard terhadap log t variabel AGE




55

( ) 1,1 0,041

2,6 0,415

2,7 0,431

2,9 0,462

3 0,477

3,2 0,505

Berikut merupakan plot kaplan-meier antara dan log Cumulatif hazard

pada variabel SEX.

Gambar 4.3 Plot Asumsi Hazard Proporsional Variabel SEX


terhadap log (waktu tahan hidup) tidak menghasilkan garis paralel (sejajar kasar)

untuk setiap kategori pada variabel SEX. Oleh karena itu pemodelan dengan


d. Intensitas Merokok (SMOKE)

Intensitas merokok terbagi juga kedalam dua kategori yaitu kategori 1

untuk pasien yang merokok dan kategori 0 untuk pasien yang tidak merokok.

Adapun tabel pengkategorian dapat dilihat pada tabel 4.4

log t

log

cu

mu

lati

f h

aza

rd

0,50,40,30,20,10,0

-0,7

-0,8

-0,9

-1,0

-1,1

-1,2

-1,3

-1,4

-1,5

-1,6

Variable

logcum * logt1

logcum2 * logt2

plot log cumulatif hazard terhadap log t variabel SEX




56


variabel Intensitas merokok (SMOKE)

SMOKE = 1 ( )

1,1 0,041

1,3 0,114

2,7 0,431

3 0,477

3,2 0,505

3,3 0,519 SMOKE = 0

( ) 2 0,301

2,1 0,322

2,6 0,415

2,9 0,462

Berikut merupakan plot kaplan-meier antara log t dan log Cumulatif

hazard pada variabel SMOKE.

Gambar 4.4 Plot Asumsi Hazard Proporsional Variabel SMOKE

log t

log

cu

mu

lati

f h

aza

rd

0,50,40,30,20,10,0

-0,7

-0,8

-0,9

-1,0

-1,1

-1,2

-1,3

-1,4

-1,5

-1,6

Variable

logcum * logt1

logcum2 * logt2

plot log cumulatif hazard terhadap log t variabel SMOKE




57



untuk setiap kategori pada variabel SMOKE. Oleh karena itu pemodelan dengan


e. Indeks Massa Tubuh (BMI)

Indeks massa tubuh terbagi kedalam dua kategori yaitu, kategori 1 untuk

pasien yang memiliki BMI antara 20,78-27,9 dan kategori 0 untuk pasien yang

memiliki BMI. Adapun tabel pengkategorian dapat dilihat pada tabel 4.5.


variabel Indeks massa tubuh (BMI)

BMI = 1 ( )

1,1 0,041

2,1 0,322

2,7 0,431

3 0,477

3,3 0,519

BMI = 0 ( )

1,3 0,114

2 0,301

2,6 0,415

2,9 0,462

3,2 0,505

Berikut merupakan plot kaplan-meier antara log dan log Cumulatif

hazard pada variabel BMI




58

Gambar 4.5 Plot Asumsi Hazard Proporsional Variabel BMI



untuk setiap kategori pada variabel BMI. Oleh karena itu pemodelan dengan


f. Tekanan Darah Sistole (SBP)

Tekanan darah sistole terbagi juga kedalam dua kategori yaitu, kategori 1

untuk pasien yang memiliki SBP 97-119 dan kategori 0 untuk pasien yang

memiliki SBP selain interval tersebut. Adapun tabel pengkategorian dapat dilihat

pada tabel 4.6


variabel tekanan darah sistole (SBP)

SBP = 0 ( )

log t

log

cu

mu

lati

f h

aza

rd

0,50,40,30,20,10,0

-0,7

-0,8

-0,9

-1,0

-1,1

-1,2

-1,3

-1,4

-1,5

-1,6

Variable

logcum * logt1

logcum2 * logt2

plot log cumulatif hazard terhadap log t variabel BMI




59

SBP = 1 ( )

1,1 21 1 0,95238 0,95238 0,02119 0,041 -1,6739 1,3 20 1 0,95 0,90476 0,04347 0,114 -1,3619 2,6 19 1 0,94737 0,85714 0,06695 0,415 -1,1743 2,7 18 1 0,94444 0,80952 0,09177 0,431 -1,0373 3,2 17 1 0,94118 0,7619 0,1181 0,505 -0,9278


hazard pada variabel SBP .

Gambar 4.6 Plot Asumsi Hazard Proporsional Variabel SBP


terhadap log (waktu tahan hidup) menghasilkan garis paralel (sejajar kasar)

untuk setiap kategori pada variabel SBP. Oleh karena itu pemodelan dengan

menggunakan model regresi Cox dapat dilakukan.

g. Algoritma Albumin dan kreatin (LACR)

Algoritma albumin dan kreatin terbagi menjadi dua kategori yaitu,

kategori 1 untuk pasien yang memiliki LACR 0,74-2,69 dan kategori 2 untuk

log t

log

cu

mu

lati

f h

aza

rd

0,50,40,30,20,10,0

-0,7

-0,8

-0,9

-1,0

-1,1

-1,2

-1,3

-1,4

-1,5

-1,6

Variable

logcum * logt1

logcum2 * logt2

plot log cumulatif hazard terhadap log t variabel SBP




60

pasien yang memiliki LACR diatas interval tersebut. Adapun tabel

pengkategorian dapat dilihat pada tabel 4.7


variabel kadar albumin dan kreatin (LACR)

LACR = 1 ( )

1,1 0,041

1,3 0,114

2,1 0,322

2,6 0,415

3 0,477

LACR = 0 ( )


hazard pada variabel LACR

Gambar 4.7 Plot Asumsi Hazard Proporsional Variabel LACR

log t

log

cu

mu

lati

f h

aza

rd

0,50,40,30,20,10,0

-0,7

-0,8

-0,9

-1,0

-1,1

-1,2

-1,3

-1,4

-1,5

-1,6

Variable

logcum * logt1

logcum2 * logt2

plot log cumulatif hazard terhadap log t variabel LACR




61



untuk setiap kategori pada variabel LACR. Oleh karena itu pemodelan dengan


h. Algoritma Trigliserin (LTG)

Algoritma trigliserin terbagi kedalam dua kategori yaitu, kategori 1 untuk

pasien yang memiliki LTG 3.95 - 4.4 dan kategori 2 untuk pasien yang memiliki

LTG diatas interval tersebut. Adapun tabel pengkategorian dapat dilihat pada

tabel 4.8


variabel kadar trigliserin (LTG)

LTG = 1 ( )

1,1 1 0,041

1,3 1 0,114

2 1 0,301

2,9 1 0,462

3,3 17 1 0,519

LTG = 0 ( )


hazard pada variabel LTG.




62

Gambar 4.8 Plot Asumsi Hazard Proporsional Variabel LTG



untuk setiap kategori pada variabel LTG. Oleh karena itu pemodelan dengan


i. Status Hipertensi (HTN)

Status hipertensi juga terbagi kedalam dua kategori yaitu, kategori 1 untuk

pasien yang memiliki tekanan darah tinggi ( SBP mmHg) dan kategori 0

jika pasien memiliki tekanan darah rendah. Adapun tabel pengkategorian dapat

dilihat pada tabel 4.9


variabel hipertensi status (HTN)

HTN = 1 ( )

1,1 21 1 0,041

2,9 20 1 0,462

3,3 19 1 0,519

log t

log

cu

mu

lati

f h

aza

rd

0,50,40,30,20,10,0

-0,7

-0,8

-0,9

-1,0

-1,1

-1,2

-1,3

-1,4

-1,5

-1,6

Variable

logcum * logt1

logcum2 * logt2

plot log cumulatif hazard terhadap log t variabel LTG




63

HTN = 0 ( )


hazard pada variabel HTN

Gambar 4.9 Plot Asumsi Hazard Proporsional Variabel HTN



untuk setiap kategori pada variabel HTN. Oleh karena itu pemodelan dengan


j. Status Diabetes (DM)

Status diabetes terbagi menjadi dua kategori yaitu, kategori 1 untuk pasien

yang memiliki gula darah tinggi dan kategori 0 untuk pasien yang memiliki gula

darah normal. Adapun tabel pengkategorian dapat dilihat pada tabel 4.10.

log t

log

cu

mu

lati

f h

aza

rd

0,50,40,30,20,10,0

-0,50

-0,75

-1,00

-1,25

-1,50

Variable

logcum * logt1

logcum2 * logt2

plot log cumulatif hazard terhadap log t variabel HTN




64


variabel diabetes status (DM)

DM = 1 ( )

1,1 21 1 0,952 0,021 0,041

2,7 1

2,9 1 0,462

3,3 18 1 0,519

DM = 0 ( )

1,3 21 1 0,952 0,021

Berikut merupakan plot kaplan-meier antara t dan log Cumulatif hazard

pada variabel DM.

Gambar 4.10 Plot Asumsi Hazard Proporsional Variabel DM



log t

log

cu

mu

lati

f h

aza

rd

0,50,40,30,20,10,0

-0,7

-0,8

-0,9

-1,0

-1,1

-1,2

-1,3

-1,4

-1,5

-1,6

Variable

logcum * logt1

logcum2 * logt2

plot log cumulatif hazard terhadap log t variabel DM




65

untuk setiap kategori pada variabel DM. Oleh karena itu pemodelan dengan


Berdasarkan plot antara fungsi hazard terhadap log (waktu tahan hidup)

untuk masing-masing variabel, didapat dua variabel yang memenuhi asumsi

proporsional hazard, yaitu variabel LACR dan SBP. Sehingga untuk lebih lanjut,

penulisan skripsi ini hanya kedua variabel tersebut yang merupakan variabel

bebas yang mempengaruhi model regresi Cox pada data CVD.

Didalam model regersi Cox proporsional, variabel yang dapat dimasukkan

kedalam model hanya variabel yang proporsional saja, sehingga meskipun

variabel lain memiliki resiko besar terhadap data, variabel tersebut tidak dapat

dimasukkan kedalam model ini jika varibael tersebut tidak proporsional.

Keproporsionalan dari setiap variabel digunakan untuk mengetahui efek dari

perubahan variabel tersebut terhadap waktu survaival pasien.

4.7.3 Estimasi Parameter

Berdasarkan Lampiran 1, maka dapat dibuat dugaan model regresi Cox

secara umum untuk waktu tahan hidup pasien penyakit kardiovaskuler. Adapun

model regresi Cox-nya adalah sebagai berikut :

(4.46)

dengan merupakan fungsi hazard untuk pengamatan ke-i,

merupakan fungsi hazard dasar Weibull dan dan masing-masing

menyatakan variabel SBP dan LACR untuk setiap pengamatan ke-i.

Proses analisis data dalam contoh kasus waktu tahan hidup pasien penyakit

kardiovaskuler dilakukan dengan menggunakan software S-Plus. Berdasarkan




66

hasil penerapan program 1 (program dapat dilihat pada lampiran 3a) diperoleh

matriks turunan pertama dengan memasukkan nilai awal , yang mana

tujuannya adalah untuk mendapatkan nilai estimator parameter dari model

regresinya. Nilai estimator awalnya adalah sebagai berikut :

Tabel 4.11 Nilai Estimator Awal Dari Data Tahan Hidup

Pasien Penderita Penyakit Kardiovaskuler

Nilai estimator awal

0

0

4,05191

2,6803

Berdasarkan hasil penerapan program 3a pada data yang digunakan untuk

memperoleh matriks hessian dengan memasukkan nilai awal estimator parameter

(program dapat dilihat pada

lampiran 3b) sehingga dihasilkan matrik hessian untuk iterasi ke-0 sebagai

berikut :

( ) (

)

dengan menggunakan metode Newton-Raphson melalui software S-Plus

(lihat Lampiran 5a) diperoleh nilai estimator sebagai berikut :




67

Tabel 4.12 Nilai Estimator Parameter Dari Data Tahan Hidup


Nilai estimator akhir

-0,02855888

-0,68019096

21,26853

1,730281

Untuk menguatkan dugaan bahwa estimator yang diperoleh diatas

merupakan estimator yang memaksimumkan fungsi likelihood, maka dilakukan

pengujian terhadap matrik hessian (turunan kedua log likelihood terhadap

parameter regresi). Jika matrik hessian merupakan matrik definit negatif, maka

estimator akhir yang diperoleh adalah estimator yang memaksimumkan fungsi

likelihood.

Setelah memasukkan estimator akhir kedalam subprogram turunan kedua

diperoleh hasil bahwa nilai eigen turunan kedua semuanya bernilai negatif, maka

sesuai dengan teorema 2.2 dapat disimpulkan bahwa matrik hessian pada

estimator akhir diatas merupakan matrik definit negatif . (Lampiran 5b)

4.7.4 Model Regresi Cox Proporsional untuk Data Pasien Cardiovascular

Disease (CVD)

Berdasarkan hasil analisis contoh kasus data tahan hidup pasien penyakit

kardiovaskuler dengan tipe datanya adalah tersensor tipe II, maka bentuk model

regresi Cox dari data tahan hidup pasien penderita kardiovaskuler adalah :




68

4.7.5 Uji Residual Cox – Snell

Setelah mendapatkan model regresi Cox proporsional dengan hazard dasar

Weibull, maka langkah selanjutnya adalah melakukan uji kesesuaian model

menggunakan residual Cox Snell.

Berdasarkan hasil penerapan program untuk mendapatkan nilai residual

Cox Snell atau , didapatkan nilai residual sebagai berikut :

Tabel 4.13 Nilai Residual Pada Data Tahan Hidup Pasien

Penderita Penyakit Kardiovaskuler

Pengamatan ke-i t

1 1,1 0,04916251

2 1,3 0,03077198

3 2 0,27642930

4 2,1 0,02150950

5 2,6 0,01295176

6 2,7 0,03962931

7 2,9 0,85904053

8 3 0,03172421




69

9 3,2 0,52317895

10 3,3 0,63886642

Dengan menggunakan program uji residual (Lampiran 4), diperoleh

bahwa nilai residual Cox - Snell berdistribusi ekponensial pada tingkat kesalahan

1% (lihat Lampiran 5c), sehingga dapat dikatakan bahwa model yang didapat

sesuai atau tepat.

4.7.6 Resiko kematian Pasien Penderita Cardiovascular Diseases

Untuk mengetahui resiko kematian pasien berdasarkan faktor-faktor yang

mempengaruhi waktu survival, dapat dilakukan uji hazard rasio untuk masing-

masing variabel.

4.7.6.1 Interpretasi koefisien variabel Sistolic blood preasure (SBP) pada

Resiko kematian pasien Cardiovascular Diseases.

Diketahui nilai koefisien variabel SBP adalah jika ingin

mengetahui sejauh mana pengaruh nilai SBP terhadap waktu tahan hidup pasien

CVD, maka hal yang pertama yang harus dilakukan adalah menghitung HR

dengan menggunakan rumus pada persamaan (2.22). Jika dimisalkan

maka akan diperoleh nilai HR sebagai berikut :

Interpretasi dari nilai estimasi diatas adalah resiko kematian pasien

CVD akan bertambah sebesar untuk setiap kenaikan SBP sebesar 10

satuan. Hal ini sesuai dengan teori yang menyebutkan bahwa semakin




70

bertambahnya nilai SBP seorang pasien, maka secara langsung akan

meningkatkan resiko kematian.

4.7.6.2 Interpretasi Koefisien Variabel Logaritm Urinari of Albumin and

Creatin (LACR) pada Resiko kematian pasien penderita

Cardiovascular Diseases.

Diketahui nilai koefisien variabel LACR adalah jika

ingin mengetahui sejauh mana pengaruh nilai LACR terhadap waktu tahan hidup

pasien CVD, maka hal yang pertama yang harus dilakukan adalah menghitung HR

dengan menggunakan rumus pada persamaan (2.22). Jika dimisalkan maka

akan diperoleh nilai HR sebagai berikut :


CVD akan bertambah sebesar 0,256563 untuk setiap kenaikan LACR sebesar 2

satuan. Hal ini sesuai dengan teori bahwa Albumin dan kreatin merupakan dua

protein yang berfungsi sebagai larutan penyangga dan memelihara tekanan

onkotik. Tekanan onkotik yang ditimbulkan oleh albumin akan memelihara fungsi

ginjal dan mengurangi edema pada saluran pencernaan dan dimanafaatkan dengan

metode hemodilusi untuk mangani penderita stroke. Sehingga semakin

bertambahnya nilai LACR maka akan meningkatkan resiko kematian pasien.




34

BAB IV

PEMBAHASAN

Model regresi Cox merupakan model yang menggambarkan hubungan

antara waktu survival sebagai variabel dependen dengan satu set variabel

independen. Variabel independen ini bisa kontinu ataupun kategorik

Model Regresi Cox proporsional hazard untuk pengamatan ke- dari

individu secara umum :

(4.1)



hazard untuk individu yang mana semua nilai variabel bebasnya membuat vektor

sama dengan nol, dinamakan hazard dasar (baseline hazard function).

4.1 Model Regresi Cox Dengan Hazard Dasar Weibull



penjumlahan dari variabel independen . Jika baseline hazardnya digunakan

distribusi Weibull maka kita akan menemukan bentuk model regresi Cox

proporsional dengan hazard dasar Weibull dengan langkah-langkah sebagai

berikut :




35

4.1.1 Menentukan Fungsi Hazard Weibull

Sebelum membuat model regresi Cox proporsional dengan hazard dasar

Weibull, terlebih dahulu harus mengetahui fungsi hazard Weibull. Menurut

persamaan (2.6) Fungsi hazard dasar Weibull adalah sebagai berikut :

(4.2)

4.1.2 Mendapatkan Model Regresi Cox dengan Hazard Dasar Weibull

Sesuai dengan persamaan (2.10) maka model regresi Cox proporsional

hazard untuk pengamatan ke- dari individu secara umum adalah :

dengan merupakan baseline hazard dari distribusi tertentu. Jika baseline

hazard yang digunakan adalah fungsi hazard dari distribusi Weibull, sesuai

dengan persamaan (4.2), maka akan diperoleh model regresi Cox dengan hazard


(4.3)

4.1.3 Menentukan Fungsi Survival dan Probability Density Function Model

Regresi Cox yang Berhubungan dengan Fungsi Hazard Weibull

Setelah diperoleh fungsi hazard yang berhubungan dengan hazard dasar

Weibull, langkah berikutnya adalah menentukan fungsi survival model regresi

Cox yang berhubungan dengan hazard dasar Weibull. Dengan menggunakan

persamaan (2.4) maka diperoleh fungsi survival yang berhubungan dengan hazard


(4.4)




36

Setelah diketahui fungsi hazard dan fungsi survival yang berhubungan

dengan distribusi Weibull. Selanjutnya dapat diperoleh Probability Density

Function (PDF) yang berhubungan dengan hazard dasar Weibull. Dengan

menggunakan persamaan (2.3) diperoleh model regresi Cox proporsional dengan

hazard dasar Weibull sebagai berikut :

(4.5)

4.2 Estimasi Parameter dalam Model Regresi Cox

Untuk menentukan estimasi parameter dari model regresi Cox dengan

hazard dasar Weibull, metode yang digunakan adalah Maximum Likelihood

Estimator (MLE), dengan langkah-langkahnya sebagai berikut :

4.2.1 Menentukan Fungsi Likelihood dari Model Regresi Cox dengan

Hazard Dasar Weibull pada Data Tersensor Tipe II.

Fungsi likelihood pada kasus data tersensor tipe II adalah sebagai berikut :

|

∏

dimana menyatakan waktu tahan hidup pasien yang diamati,

menyatakan jumlah kematian atau kerusakan yang diinginkan dan

menyatakan banyaknya data yang diamati. Fungsi likelihood untuk data tersensor

tipe II dengan menggunakan hazard dasar Weibull.

Diketahui fungsi survival yang berhubungan dengan hazard dasar Weibull

adalah

),




37

dan diketahui Probability Density Function (PDF) Weibull proporsional hazard

adalah

.

Sehingga diperoleh fungsi likelihoodnya adalah sebagai berikut :

|

{∏

}

(4.7)

{ (∏

) ( (∑

)) (∑

) }

(4.8)


estimasi parameter menggunakan metode maksimum likelihood adalah

menentukan fungsi log likelihood. Alasan penggunaan fungsi log likelihood

adalah karena perhitungan menggunakan fungsi log likelihood lebih sederhana

sehingga memudahkan dalam perhitungan, selain itu hasil yang diperoleh melalui

fungsi log likelihood tidak berbeda dengan hasil dari fungsi likelihood.

4.2.2 Menentukan Fungsi Log-Likelihood

Berdasarkan fungsi likelihood yang telah diperoleh sebelumnya,

dihasilkan fungsi log likelihood sebagai berikut :




38

(

)

(∏

) ( ( (∑ [

]

)))

( (∑

))

(

) (

)

( ∑

) ( ∑ [

]

)

(∑

)

(4.9)

Setelah fungsi Log likelihood didapatkan, selanjutnya dapat dicari turunan

pertama fungsi Likelihood sebagai syarat perlu memaksimumkan fungsi

likelihood.

4.2.3 Menentukan Turunan Pertama Fungsi Log-Likelihood terhadap

Parameter

Langkah pertama dalam estimasi parameter menggunakan MLE adalah

menemukan turunan pertama fungsi log likelihood sebagai berikut :

1. Turunan pertama terhadap .

Misalkan merupakan parameter yang berupa matrik berukuran ,

maka fungsi log-likelihoodnya harus diturunkan terhadap semua elemen

vektor parameter . Misalkan , maka turunan pertama log

likelihoodnya adalah sebagai berikut :




39

(

)

∑

( ∑ [ ]

)

(

)

∑

( ∑ [ ]

)

(

)

∑

(∑ [ ]

)

(

) (

) ∑

(∑ [ ]

)

Secara umum, turunan pertama log-likelihood terhadap , adalah :

(

)

∑

(∑ [ ]

)

2. Turunan pertama terhadap parameter

(

)

(∑ [ ]

)




40

3. Turunan pertama terhadap parameter .

(

) (

)

∑

(∑ [ ]

)

4.2.4 Mendapatkan estimator parameter .

Estimator MLE untuk parameter , untuk ,

diperoleh dengan cara menyamakan nol persamaan – persamaan dibawah sebagai

syarat perlu untuk memaksimumkan fungsi log – likelihood-nya.

(

)

∑

(∑ [ ]

)

(

)

(∑ [

]

)

(

) (

)

∑

(∑ [ ]

)

Ketiga persamaan diatas tidak dapat diselesaikan secara analistis, karena

masih dalam bentuk implisit sehingga diperlukan metode lain untuk

menyelesaikannya. Pada kesempatan ini digunakan metode Newton Raphson

untuk mendapatkan nilai estimasi parameter .

Berdasarkan metode Newton Raphson, maka hal yang pertama perlu

dilakukan adalah mendapatkan turunan kedua dari fungsi log likelihood.




41

(

) (

) (

) (

) (

) (

)

4.2.5 Menentukan Turunan Kedua Fungsi Log-Likelihood terhadap

Parameter .

1. Persamaan (4.17) diturunkan terhadap .

Untuk

(

) [

] [ ∑[ ]

]

(4.20)

(

) [

] [ ∑[ ]

]

(4.21)

(

) [

] [ ∑[ ]

]

(4.22)

Untuk

(

) [

] [ ∑[ ]

]

(4.23)

(

) [

] [ ∑[ ]

]




42

(4.24)

(

) [

] [ ∑[ ]

]

(4.25)

Untuk

(

) [

] [ ∑[ ]

]

(4.26)

(

) [

] [ ∑[ ]

]

(4.27)

(

) [

] [ ∑[ ]

]

(4.28)

Untuk

(

) [

] [ ∑[ ]

]

(4.29)

(

) [

] [ ∑[ ]

]

(4.30)




43

(

) [

] [ ∑[ ]

]

(4.31)

Dari semua persamaan diatas diperoleh bentuk umum turunan kedua

terhadap sebagai berikut :

(

) [

] [ ∑[ ]

]

(4.32)


(

)

(

)

∑[ ]


(

)

∑[

]

(

)

∑[ ]




44


(

)

∑[ ]

(

)

∑[ ]

(

)

∑[ ]

(

)

∑ [ ]

(4.40)


(

)

∑[ ]


(

)

∑[

]

(

)

∑[

]




45

(

)

∑[

]

(

)

∑[

]


(

)

∑[

]

4.3 Estimasi Residual Cox Snell

Log Cumulatif survival dari model regresi Cox dengan hazard dasar

Weibull dapat diperoleh dengan persamaan sebagai berikut :

( )

Log Cumulatif hazard dari model regresi Cox dengan hazard dasar

Weibull dapat diperoleh dengan persamaan berikut :




46

Dari log Cumulatif survival dan fungsi hazard komulatif diatas maka

dapat diperoleh log Cumulatif survival pengamatan ke-i dan fungsi hazard

komulatif pengamatan ke-i, yaitu :

atau

dan

[ ] ( )

Setelah model regresi Cox diperoleh, kelayakan dari model yang didapat

perlu ditaksir dengan menggunakan residual Cox snell sebagai berikut :

, (4.41)

dengan merupakan log Cumulatif hazard pada waktu , dapat dicari

dengan menggunakan persamaan (4.48). Selanjutnya model dikatakan layak

apabila nilai residual Cox-snell berdistribusi eksponensial. Algoritma untuk

memdapatkan estimator parameter diuraikan dibawah .

4.4 Algoritma untuk Mendapatkan Estimator Parameter


estimator parameter dari model regresi Cox dan estimasi residual Cox

snell, sebagai berikut :

a. Mendapatkan nilai awal , untuk model regresi Cox dengan hazard

dasar Weibull dapat diambil (Collet, 1994) dan mendapatkan nilai

awal dan dengan menggunakan statgraphic.




47

b. Mendapatkan nilai estimator dengan menggunakan algoritma

newton raphson sebagai berikut :

1. Memasukkan data sekunder (data tahan hidup)

2. Ambil sebagai iterasi ke-0. Memasukkan nilai awal parameter

, dalam bentuk persamaan sebagai berikut :

(

)

3. Hitung fungsi sebagai berikut :

( ) (

)

( ) (

)

( ) (

)

( ) (

)

( ) (

)

Sehingga diperoleh bentuk matrik sebagai berikut :




48

(

( )

( )

( )

( )

( ))

(4.43)

4. Tentukan persamaan jacobian :

( )

[

( )

( )

(

)

( )

( )

( )

( )

(

)

( )

( )

(

)

( )

(

)

( )

( )

( )

( )

(

)

( )

( )

( )

( )

(

)

( )

( )

]

dengan , dan

5. Hitung nilai dengan rumus :

( )

( )

6. Jika diperoleh nilai max| | (dengan yang ditentukan),

maka dilanjutkan ke langkah (7), namun jika tidak maka proses

diulang ke langkah (3) dengan mengambil .

7. Dapatkan nilai estimator .

Setelah mendapatkan algoritma untuk memperoleh estimator parameter,

selanjutnya adalah membuat alagoritma untuk menguji kesesuaian model

menggunakan residual Cox Snell sebagai berikut :




49

4.5 Algoritma untuk Mendapatkan Estimator Residual Cox Snell


estimator residual Cox snell, sebagai berikut :

a. Masukkan data sekunder (data tahan hidup)

b. Hitung nilai Estimasi residual Cox snell dengan persamaan (4.41)

c. Jika nilai estimasi residual Cox snell berdistribusi eksponensial, maka

model regresi Cox dapat dikatakan layak.

Algoritma yang telah dibuat diatas, selanjutnya diterapkan pada program

S-Plus sebagai berikut :

4.6 Program Estimasi Parameter Model Regresi Cox dengan Hazard

Dasar Weibull.

Penerapan algoritma pada program komputer dengan menggunakan paket

program S-PLUS.

1. Program untuk turunan pertama.

2. Program untuk mendapatkan matrik jacobian.

3. Program untuk mendapatkan parameter .

Dengan menggunakan program Newton Raphson

4. Memperoleh program untuk mendapatkan nilai residual Cox Snell.

Program-program yang telah dibuat dalam software Splus, selanjutnya

diterapkan pada data tahan hidup pasien penderita Cardiovascular Diseases.




50

4.7 Penerapan pada Kasus Data Tahan Hidup

Data yang akan diterapkan pada program adalah data sekunder hasil

penelitian tentang waktu tahan hidup pasien penderita cardiovascular disease

(CVD) (Lee.T, 2003), data ini terlampir dalam bentuk tabel pada Lampiran 1.

Permasalahan yang akan diselesaikan adalah membuat suatu model regresi

Cox dari data pasien CVD. Adapun variabel dari penelitian ini adalah variabel T

yaitu waktu tahan hidup 21 orang pasien CVD mulai dari terdiaknosa sampai dia

meninggal dengan hanya mengambil 10 kematian pertama penderita CVD.

Sedangkan variabel bebasnya adalah jenis CVD (DG), umur pasien (AGE) , jenis

kelamin pasien (SEX), intensitas merokok (SMOKE), indeks massa tubuh (BMI),

tekanan darah sistole (SBP), logaritme albumin dan kreatin (LACR), logaritme

trigliserin (LTG), status hipertensi (HTN), dan status diabetes (DM).

Setelah data diperoleh, langkah selanjutnya adalah menguji kesesuaian

distribusi pada data. Pengujian dilakukan dengan menggunakan software

StatGraphic Centurion.

4.7.1 Uji Kesesuaian Distribusi Weibull pada Data Waktu Tahan hidup

Pasien Cardiovascular Disease (CVD)

Uji yang dilakukan untuk mengetahui apakah distribusi dari waktu tahan

hidup pasien penderita penyakit kardiovaskuler berdistribusi Weibull atau tidak

adalah dengan menggunakan software dengan taraf kepercayaan 95%.

Hipotesisnya adalah sebagai berikut :


adalah Weibull




51


bukan Weibull

dengan ketentuan

Jika p-value (nilai probabilitas) data tersebut (tingkat kesalahan 5%),

maka distribusi waktu tahan hidup pasien penyakit kardiovaskuler adalah

Weibull.

Jika p-value data tersebut < 0,05, maka distribusi waktu tahan hidup pasien

penyakit kardiovaskuler bukan Weibull.

Pada lampiran 2, dapat dilihat bahwa p-value untuk data tersebut adalah

sebesar 0,875969. Dengan tingkat kesalahan 5% dapat dikatakan bahwa distribusi

waktu tahan hidup pasien penyakit kardiovaskuler adalah Weibull.

Setelah data berdistribusi weibull didapatkan, langkah yang harus dilewati

sebelum menggunakan model hazard proporsional adalah pemeriksaan asumsi

proporsional hazard. Asumsi proporsional hazard menyatakan bahwa fungsi

hazard untuk kategori yang berbeda pada variabel bebas harus proporsional pada

setiap waktu.

4.7.2 Asumsi Hazard Proporsional

Pemeriksaan asumsi hazard proporsional dapat ditunjukkan dengan plot

Log Cumulatif hazard terhadap log . Model memenuhi asumsi jika plot

yang terbentuk menghasilkan garis paralel (sejajar kasar) untuk setiap kategori

dari variabel bebas tersebut. Berikut adalah keseluruhan uji asumsi hazard

proporsional untuk semua variabel bebas pada kasus pasien penderita CVD .

a. Jenis CVD (DG)




52

Jenis penyakit CVD yang diderita pasien terbagi menjadi dua kategori

yaitu kategori 1 untuk pasien yang menderita penyakit stroke, dan kategori 2

untuk pasien yang menderita penyakit coronari heart diseases. Adapun tabel

pengkategorian dapat dilihat pada tabel 4.1.


variabel Jenis penyakit (DG)

DG = 1 ( )

1,1 0,041

2,6 0,414

2,7 0,431

2,9 0,462

3,3 0,518

DG = 0 ( )

1,3 0,113

2 0,301

2,1 0,322

3 0,477

3,2 0,505

Berikut merupakan plot Kaplan-Meier antara log t dan log cumulatif

hazard pada variabel DG .

log t

log

cu

mu

lati

f h

aza

rd

0,50,40,30,20,10,0

-0,7

-0,8

-0,9

-1,0

-1,1

-1,2

-1,3

-1,4

-1,5

-1,6

Variable

logcum * logt1

logcum2 * logt2

plot log cumulatif hazard terhadap log t variabel DG




53

Gambar 4.1 Plot Asumsi Hazard Proporsional Variabel DG

Plot pada gambar 4.1 menunjukkan bahwa plot antara log Cumulatif

hazard terhadap log (waktu tahan hidup) tidak menghasilkan garis paralel

(sejajar kasar) untuk setiap kategori pada variabel DG. Oleh karena itu pemodelan

dengan menggunakan model regresi Cox tidak dapat dilakukan.

b. Umur Pasien

Umur pasien terbagi menjadi 2 kategori yaitu kategori 1 untuk pasien yang

berumur < 70 tahun dan kategori 2 untuk pasien yang berumur diatasnya. Adapun

tabel pengkategorian dapat dilihat pada tabel 4.2


variabel Usia (AGE)

AGE = 1 ( )

1,1 0,041

1,3 0,114

2,9 0,462

3 0,477

3,2 0,505

AGE = 0 ( ) 2 0,301

2,1 0,322

2,6 0,415

2,7 0,431

3,3 0,519 Berikut merupakan plot kaplan-meier antara log dan log Cumulatif

hazard pada variabel AGE .




54

Gambar 4.2 Plot Asumsi Hazard Proporsional Variabel AGE


terhadap t (waktu tahan hidup) tidak menghasilkan garis paralel (sejajar kasar)

untuk setiap kategori pada variabel AGE. Oleh karena itu pemodelan dengan


c. Jenis Kelamin (SEX)

Jenis Kelamin Pasien terbagi menjadi dua kategori yaitu kategori 1 untuk

pasien berjenis kelamin laki-laki dan kategori 0 untuk pasien berjenis kelamin

perempuan. Adapun tabel pengkategorian dapat dilihat pada tabel 4.3


variabel Jenis kelamin (SEX)

SEX = 1 ( )

1,1 0,041

2 0,301

2,1 0,322

3,3 0,519

SEX = 0

log t

log

cu

mu

lati

f h

aza

rd

0,50,40,30,20,10,0

-0,7

-0,8

-0,9

-1,0

-1,1

-1,2

-1,3

-1,4

-1,5

-1,6

Variable

logcum * logt1

logcum2 * logt2

plot log cumulatif hazard terhadap log t variabel AGE




55

( ) 1,1 0,041

2,6 0,415

2,7 0,431

2,9 0,462

3 0,477

3,2 0,505

Berikut merupakan plot kaplan-meier antara dan log Cumulatif hazard

pada variabel SEX.

Gambar 4.3 Plot Asumsi Hazard Proporsional Variabel SEX



untuk setiap kategori pada variabel SEX. Oleh karena itu pemodelan dengan


d. Intensitas Merokok (SMOKE)

Intensitas merokok terbagi juga kedalam dua kategori yaitu kategori 1

untuk pasien yang merokok dan kategori 0 untuk pasien yang tidak merokok.

Adapun tabel pengkategorian dapat dilihat pada tabel 4.4

log t

log

cu

mu

lati

f h

aza

rd

0,50,40,30,20,10,0

-0,7

-0,8

-0,9

-1,0

-1,1

-1,2

-1,3

-1,4

-1,5

-1,6

Variable

logcum * logt1

logcum2 * logt2

plot log cumulatif hazard terhadap log t variabel SEX




56


variabel Intensitas merokok (SMOKE)

SMOKE = 1 ( )

1,1 0,041

1,3 0,114

2,7 0,431

3 0,477

3,2 0,505

3,3 0,519 SMOKE = 0

( ) 2 0,301

2,1 0,322

2,6 0,415

2,9 0,462

Berikut merupakan plot kaplan-meier antara log t dan log Cumulatif

hazard pada variabel SMOKE.

Gambar 4.4 Plot Asumsi Hazard Proporsional Variabel SMOKE

log t

log

cu

mu

lati

f h

aza

rd

0,50,40,30,20,10,0

-0,7

-0,8

-0,9

-1,0

-1,1

-1,2

-1,3

-1,4

-1,5

-1,6

Variable

logcum * logt1

logcum2 * logt2

plot log cumulatif hazard terhadap log t variabel SMOKE




57



untuk setiap kategori pada variabel SMOKE. Oleh karena itu pemodelan dengan


e. Indeks Massa Tubuh (BMI)

Indeks massa tubuh terbagi kedalam dua kategori yaitu, kategori 1 untuk

pasien yang memiliki BMI antara 20,78-27,9 dan kategori 0 untuk pasien yang

memiliki BMI. Adapun tabel pengkategorian dapat dilihat pada tabel 4.5.


variabel Indeks massa tubuh (BMI)

BMI = 1 ( )

1,1 0,041

2,1 0,322

2,7 0,431

3 0,477

3,3 0,519

BMI = 0 ( )

1,3 0,114

2 0,301

2,6 0,415

2,9 0,462

3,2 0,505


hazard pada variabel BMI




58

Gambar 4.5 Plot Asumsi Hazard Proporsional Variabel BMI



untuk setiap kategori pada variabel BMI. Oleh karena itu pemodelan dengan


f. Tekanan Darah Sistole (SBP)

Tekanan darah sistole terbagi juga kedalam dua kategori yaitu, kategori 1

untuk pasien yang memiliki SBP 97-119 dan kategori 0 untuk pasien yang

memiliki SBP selain interval tersebut. Adapun tabel pengkategorian dapat dilihat

pada tabel 4.6


variabel tekanan darah sistole (SBP)

SBP = 0 ( )

log t

log

cu

mu

lati

f h

aza

rd

0,50,40,30,20,10,0

-0,7

-0,8

-0,9

-1,0

-1,1

-1,2

-1,3

-1,4

-1,5

-1,6

Variable

logcum * logt1

logcum2 * logt2

plot log cumulatif hazard terhadap log t variabel BMI




59

SBP = 1 ( )

1,1 21 1 0,95238 0,95238 0,02119 0,041 -1,6739 1,3 20 1 0,95 0,90476 0,04347 0,114 -1,3619 2,6 19 1 0,94737 0,85714 0,06695 0,415 -1,1743 2,7 18 1 0,94444 0,80952 0,09177 0,431 -1,0373 3,2 17 1 0,94118 0,7619 0,1181 0,505 -0,9278


hazard pada variabel SBP .

Gambar 4.6 Plot Asumsi Hazard Proporsional Variabel SBP



untuk setiap kategori pada variabel SBP. Oleh karena itu pemodelan dengan


g. Algoritma Albumin dan kreatin (LACR)

Algoritma albumin dan kreatin terbagi menjadi dua kategori yaitu,

kategori 1 untuk pasien yang memiliki LACR 0,74-2,69 dan kategori 2 untuk

log t

log

cu

mu

lati

f h

aza

rd

0,50,40,30,20,10,0

-0,7

-0,8

-0,9

-1,0

-1,1

-1,2

-1,3

-1,4

-1,5

-1,6

Variable

logcum * logt1

logcum2 * logt2

plot log cumulatif hazard terhadap log t variabel SBP




60

pasien yang memiliki LACR diatas interval tersebut. Adapun tabel

pengkategorian dapat dilihat pada tabel 4.7


variabel kadar albumin dan kreatin (LACR)

LACR = 1 ( )

1,1 0,041

1,3 0,114

2,1 0,322

2,6 0,415

3 0,477

LACR = 0 ( )


hazard pada variabel LACR

Gambar 4.7 Plot Asumsi Hazard Proporsional Variabel LACR

log t

log

cu

mu

lati

f h

aza

rd

0,50,40,30,20,10,0

-0,7

-0,8

-0,9

-1,0

-1,1

-1,2

-1,3

-1,4

-1,5

-1,6

Variable

logcum * logt1

logcum2 * logt2

plot log cumulatif hazard terhadap log t variabel LACR




61



untuk setiap kategori pada variabel LACR. Oleh karena itu pemodelan dengan


h. Algoritma Trigliserin (LTG)

Algoritma trigliserin terbagi kedalam dua kategori yaitu, kategori 1 untuk

pasien yang memiliki LTG 3.95 - 4.4 dan kategori 2 untuk pasien yang memiliki

LTG diatas interval tersebut. Adapun tabel pengkategorian dapat dilihat pada

tabel 4.8


variabel kadar trigliserin (LTG)

LTG = 1 ( )

1,1 1 0,041

1,3 1 0,114

2 1 0,301

2,9 1 0,462

3,3 17 1 0,519

LTG = 0 ( )


hazard pada variabel LTG.




62

Gambar 4.8 Plot Asumsi Hazard Proporsional Variabel LTG



untuk setiap kategori pada variabel LTG. Oleh karena itu pemodelan dengan


i. Status Hipertensi (HTN)

Status hipertensi juga terbagi kedalam dua kategori yaitu, kategori 1 untuk

pasien yang memiliki tekanan darah tinggi ( SBP mmHg) dan kategori 0

jika pasien memiliki tekanan darah rendah. Adapun tabel pengkategorian dapat

dilihat pada tabel 4.9


variabel hipertensi status (HTN)

HTN = 1 ( )

1,1 21 1 0,041

2,9 20 1 0,462

3,3 19 1 0,519

log t

log

cu

mu

lati

f h

aza

rd

0,50,40,30,20,10,0

-0,7

-0,8

-0,9

-1,0

-1,1

-1,2

-1,3

-1,4

-1,5

-1,6

Variable

logcum * logt1

logcum2 * logt2

plot log cumulatif hazard terhadap log t variabel LTG




63

HTN = 0 ( )


hazard pada variabel HTN

Gambar 4.9 Plot Asumsi Hazard Proporsional Variabel HTN



untuk setiap kategori pada variabel HTN. Oleh karena itu pemodelan dengan


j. Status Diabetes (DM)

Status diabetes terbagi menjadi dua kategori yaitu, kategori 1 untuk pasien

yang memiliki gula darah tinggi dan kategori 0 untuk pasien yang memiliki gula

darah normal. Adapun tabel pengkategorian dapat dilihat pada tabel 4.10.

log t

log

cu

mu

lati

f h

aza

rd

0,50,40,30,20,10,0

-0,50

-0,75

-1,00

-1,25

-1,50

Variable

logcum * logt1

logcum2 * logt2

plot log cumulatif hazard terhadap log t variabel HTN




64


variabel diabetes status (DM)

DM = 1 ( )

1,1 21 1 0,952 0,021 0,041

2,7 1

2,9 1 0,462

3,3 18 1 0,519

DM = 0 ( )

1,3 21 1 0,952 0,021

Berikut merupakan plot kaplan-meier antara t dan log Cumulatif hazard

pada variabel DM.

Gambar 4.10 Plot Asumsi Hazard Proporsional Variabel DM



log t

log

cu

mu

lati

f h

aza

rd

0,50,40,30,20,10,0

-0,7

-0,8

-0,9

-1,0

-1,1

-1,2

-1,3

-1,4

-1,5

-1,6

Variable

logcum * logt1

logcum2 * logt2

plot log cumulatif hazard terhadap log t variabel DM




65

untuk setiap kategori pada variabel DM. Oleh karena itu pemodelan dengan


Berdasarkan plot antara fungsi hazard terhadap log (waktu tahan hidup)

untuk masing-masing variabel, didapat dua variabel yang memenuhi asumsi

proporsional hazard, yaitu variabel LACR dan SBP. Sehingga untuk lebih lanjut,

penulisan skripsi ini hanya kedua variabel tersebut yang merupakan variabel

bebas yang mempengaruhi model regresi Cox pada data CVD.

Didalam model regersi Cox proporsional, variabel yang dapat dimasukkan

kedalam model hanya variabel yang proporsional saja, sehingga meskipun

variabel lain memiliki resiko besar terhadap data, variabel tersebut tidak dapat

dimasukkan kedalam model ini jika varibael tersebut tidak proporsional.

Keproporsionalan dari setiap variabel digunakan untuk mengetahui efek dari

perubahan variabel tersebut terhadap waktu survaival pasien.

4.7.3 Estimasi Parameter

Berdasarkan Lampiran 1, maka dapat dibuat dugaan model regresi Cox

secara umum untuk waktu tahan hidup pasien penyakit kardiovaskuler. Adapun

model regresi Cox-nya adalah sebagai berikut :

(4.46)

dengan merupakan fungsi hazard untuk pengamatan ke-i,

merupakan fungsi hazard dasar Weibull dan dan masing-masing

menyatakan variabel SBP dan LACR untuk setiap pengamatan ke-i.

Proses analisis data dalam contoh kasus waktu tahan hidup pasien penyakit

kardiovaskuler dilakukan dengan menggunakan software S-Plus. Berdasarkan




66

hasil penerapan program 1 (program dapat dilihat pada lampiran 3a) diperoleh

matriks turunan pertama dengan memasukkan nilai awal , yang mana

tujuannya adalah untuk mendapatkan nilai estimator parameter dari model

regresinya. Nilai estimator awalnya adalah sebagai berikut :

Tabel 4.11 Nilai Estimator Awal Dari Data Tahan Hidup


Nilai estimator awal

0

0

4,05191

2,6803

Berdasarkan hasil penerapan program 3a pada data yang digunakan untuk

memperoleh matriks hessian dengan memasukkan nilai awal estimator parameter

(program dapat dilihat pada

lampiran 3b) sehingga dihasilkan matrik hessian untuk iterasi ke-0 sebagai

berikut :

( ) (

)

dengan menggunakan metode Newton-Raphson melalui software S-Plus

(lihat Lampiran 5a) diperoleh nilai estimator sebagai berikut :




67

Tabel 4.12 Nilai Estimator Parameter Dari Data Tahan Hidup


Nilai estimator akhir

-0,02855888

-0,68019096

21,26853

1,730281

Untuk menguatkan dugaan bahwa estimator yang diperoleh diatas

merupakan estimator yang memaksimumkan fungsi likelihood, maka dilakukan

pengujian terhadap matrik hessian (turunan kedua log likelihood terhadap

parameter regresi). Jika matrik hessian merupakan matrik definit negatif, maka

estimator akhir yang diperoleh adalah estimator yang memaksimumkan fungsi

likelihood.

Setelah memasukkan estimator akhir kedalam subprogram turunan kedua

diperoleh hasil bahwa nilai eigen turunan kedua semuanya bernilai negatif, maka

sesuai dengan teorema 2.2 dapat disimpulkan bahwa matrik hessian pada

estimator akhir diatas merupakan matrik definit negatif . (Lampiran 5b)

4.7.4 Model Regresi Cox Proporsional untuk Data Pasien Cardiovascular

Disease (CVD)

Berdasarkan hasil analisis contoh kasus data tahan hidup pasien penyakit

kardiovaskuler dengan tipe datanya adalah tersensor tipe II, maka bentuk model

regresi Cox dari data tahan hidup pasien penderita kardiovaskuler adalah :




68

4.7.5 Uji Residual Cox – Snell

Setelah mendapatkan model regresi Cox proporsional dengan hazard dasar

Weibull, maka langkah selanjutnya adalah melakukan uji kesesuaian model

menggunakan residual Cox Snell.

Berdasarkan hasil penerapan program untuk mendapatkan nilai residual

Cox Snell atau , didapatkan nilai residual sebagai berikut :

Tabel 4.13 Nilai Residual Pada Data Tahan Hidup Pasien

Penderita Penyakit Kardiovaskuler

Pengamatan ke-i t

1 1,1 0,04916251

2 1,3 0,03077198

3 2 0,27642930

4 2,1 0,02150950

5 2,6 0,01295176

6 2,7 0,03962931

7 2,9 0,85904053

8 3 0,03172421




69

9 3,2 0,52317895

10 3,3 0,63886642

Dengan menggunakan program uji residual (Lampiran 4), diperoleh

bahwa nilai residual Cox - Snell berdistribusi ekponensial pada tingkat kesalahan

1% (lihat Lampiran 5c), sehingga dapat dikatakan bahwa model yang didapat

sesuai atau tepat.

4.7.6 Resiko kematian Pasien Penderita Cardiovascular Diseases

Untuk mengetahui resiko kematian pasien berdasarkan faktor-faktor yang

mempengaruhi waktu survival, dapat dilakukan uji hazard rasio untuk masing-

masing variabel.

4.7.6.1 Interpretasi koefisien variabel Sistolic blood preasure (SBP) pada

Resiko kematian pasien Cardiovascular Diseases.

Diketahui nilai koefisien variabel SBP adalah jika ingin

mengetahui sejauh mana pengaruh nilai SBP terhadap waktu tahan hidup pasien

CVD, maka hal yang pertama yang harus dilakukan adalah menghitung HR

dengan menggunakan rumus pada persamaan (2.22). Jika dimisalkan

maka akan diperoleh nilai HR sebagai berikut :


CVD akan bertambah sebesar untuk setiap kenaikan SBP sebesar 10

satuan. Hal ini sesuai dengan teori yang menyebutkan bahwa semakin




70

bertambahnya nilai SBP seorang pasien, maka secara langsung akan

meningkatkan resiko kematian.

4.7.6.2 Interpretasi Koefisien Variabel Logaritm Urinari of Albumin and

Creatin (LACR) pada Resiko kematian pasien penderita

Cardiovascular Diseases.

Diketahui nilai koefisien variabel LACR adalah jika

ingin mengetahui sejauh mana pengaruh nilai LACR terhadap waktu tahan hidup

pasien CVD, maka hal yang pertama yang harus dilakukan adalah menghitung HR

dengan menggunakan rumus pada persamaan (2.22). Jika dimisalkan maka

akan diperoleh nilai HR sebagai berikut :


CVD akan bertambah sebesar 0,256563 untuk setiap kenaikan LACR sebesar 2

satuan. Hal ini sesuai dengan teori bahwa Albumin dan kreatin merupakan dua

protein yang berfungsi sebagai larutan penyangga dan memelihara tekanan

onkotik. Tekanan onkotik yang ditimbulkan oleh albumin akan memelihara fungsi

ginjal dan mengurangi edema pada saluran pencernaan dan dimanafaatkan dengan

metode hemodilusi untuk mangani penderita stroke. Sehingga semakin

bertambahnya nilai LACR maka akan meningkatkan resiko kematian pasien.




73

DAFTAR PUSTAKA

1. Anton,H., and Rorres,C., 2005, Elementary Linear Algebra, , John

Wiley and Son, Inc, New York.

2. Bacon,H.M.,1985, Differential And Integral Calculus, McGraw-Hill Book

Company, Inc.New York.

3. Collet, D., 1994, Modelling Survival Data in Medical Research, Chapman

& Hall, London.

4. Cox, D.R., and Oakes, D., 1984, Analisys of Survival Data, Chapman &

Hall, London.

5. Draper and Smith,1992, Applied Regression Analysis, ed., John Wiley

and Sons, Inc, New York.

6. Everitt, S.B., 1994. A Handbook of Statistical Analisys Using S-Plus,

Chapman & Hall, London.

7. Fox, J., 2002, Cox Proportional Hazard Regression for Survival Data,

Appendix to An R and S-Plus Companion to Applied Regression.

8. Fahrmer, L and Tutz, 1994, Multivariate Statistical Modelling Based on

Generalized Linier Model, Springer-Verlag, New York.

9. Hosmer, D.W., and Lemeshow, S., 1999, Applied Survival analysis

Regression Modeling for Time to Event Data, John Wiley and Sons, Inc,

New York.

10. Hosmer, D.W., and Lemeshow, S., 1989, Applied Logistic Regression,

John Wiley and Sons, Inc, New York.




74

11. Hogg, R.V, Craig, A.T., 1978, Introduction to Mathematical Statistics,

4thed, MacMillan Publishing, Inc, New York.

12. Jong, P.De., and Heller,G.Z.,2008, Generalized Linear Models for

Insurance Data, Cambtidge University Press, UK.

13. Kleinbeum, D.G., and Klein, 2005, survival Analysis, A Self-Learning

Text, Second Edition, Springer-Verlag, New York.

14. Lawless, J.F., 1982, Statistical Model and Method for Life Time Data,

John Wiley and Sons, Inc,New York.

15. Lawless, J.F., 2003, Statistical Model and Method for Life Time Data,

, John Wiley and Sons, Inc, New York.

16. Lee, E.T., and Wang, J.W., 2003, Statistical Methods for Survival Data

analysis, , John Wiley and Sons, Inc, New York.

17. Montgomery, D.C., and Peck, E.A.,1992, Introduction to Linear

Regression Analysis, John Wiley and Sons, Inc, New York.

18. World Heart Federation, 2012, Cardiovascular disease risk factors,

http://www.world-heart-federation.org/cardiovascular-health/

cardiovascular-disease-risk-factors. Diakses tanggal : 12 mei 2012.




http://www.world-heart-federation.org/cardiovascular-health/

Lampiran 1 : Data Pasien Penderita Cardiovasculer Disease (CVD)

a. Data Pasien Cardiovasculer Disease dari 21 pasien

T DG SEX SMOKE BMI SBP LACR LTG AGE HTN DM

1,1 1 0 1 28,44 134 3,54 4,32 55,7 0 0 1,3 1 1 1 34,13 126 5,87 3,95 53,1 0 1 2 2 1 0 34,49 130 2,69 3,95 76,7 1 1

2,1 1 1 0 31,05 131 1,38 4,48 69,1 0 0 2,6 1 0 0 30,88 189 5,38 4,72 73,9 1 1 2,7 1 0 1 25,05 200 3,37 4,86 77,2 1 1 2,9 1 0 0 36,83 114 2,64 4,52 68,2 0 0 3 2 0 1 27,9 117 7,45 5,61 56 0 1

3,2 2 0 1 28,73 154 1,94 5,24 68,9 1 1 3,3 1 1 1 21,67 111 3,53 4,18 71,1 0 0 3,6 2 0 0 28,4 118 5,43 4,66 69,3 1 1 3,8 3 1 0 25,03 188 6,25 5,63 71,7 1 1 4,1 3 0 0 23,63 144 8,24 4,82 59,4 1 1 4,2 2 1 1 20,78 127 4,4 4,54 73,1 0 0 4,5 2 1 0 44,25 97 2,01 4,4 68,6 0 1 4,6 2 0 0 43,23 128 5,08 5,25 72,2 0 1 4,9 3 0 0 25,22 129 6,69 3,9 75,4 1 0 5 3 1 0 46,76 96 3,93 4,12 65,6 1 0

5,7 1 0 0 35,78 132 9,93 5,11 52,5 0 1 6,1 2 0 0 39,72 118 2,39 3,93 52,6 0 1 6,3 2 0 1 38,67 126 5,16 4,5 76,8 1 1

b. Data Pasien Cardiovasculer Disease Setelah Diambil 10 Kematian

T DG AGE SEX SMOKE BMI SBP LACR LTG HTN DM

1,1 1 55,7 2 1 28,44 134 3,54 4,32 0 0

1,3 2 53,1 1 1 31,03 151 3,94 4,43 1 1

2 2 76,7 1 0 34,49 130 2,69 3,95 1 1

2,1 2 69,1 1 0 27,77 119 7,03 4,71 1 1

2,6 1 73,9 2 0 30,88 189 5,38 4,72 1 1

2,7 1 77,2 2 1 25,05 200 3,37 4,86 1 0

2,9 1 68,2 2 0 36,83 114 2,64 4,52 0 0

3 2 56 2 1 27,9 117 7,45 5,61 1 1

3,2 2 68,9 2 1 28,73 154 1,94 5,24 1 1

3,3 1 71,1 1 1 21,67 111 3,53 4,18 0 0




c. Data Pasien Cardiovasculer Disease beserta Variabel Yang Memenuhi

Asumsi Proporsional Hazard

T SBP LACR 1,1 134 3,54 1,3 151 3,94 2 130 2,69

2,1 119 7,03 2,6 189 5,38 2,7 200 3,37 2,9 114 2,64 3 117 7,45

3,2 154 1,94 3,3 111 3,53

Sumber : Lee, E.T., and Wang, J.W., 2003, Statistical Methods for Survival Data

Analysis ,Wiley & Son, USA.

Keterangan :

T : Waktu tahan hidup pasien dalam tahun

DG : Jenis CVD yang di derita pasien

AGE : Umur pasien dalam tahun

SEX : Jenis Kelamin pasien, 1 jika pasien laki-laki dan 2 perempuan

SMOKE : Intensitas Merokok pasien, 1 jika pasien merokok dan 0 jika tidak

BMI : Indeks Massa Tubuh pasien

SBP : Tekanan darah sistole dalam mmHg

LACR : Logaritme rasio urinary albumin dan creatin

LTG : Logaritme trigliserin

HTN : Hipertensi status, 1 jika SBP dan 0 jika sebaliknya.

DM : Diabetes Status, 1 jika glukosa dan 0 jika sebaliknya.




Lampiran 2 : Uji Kesesuaian Distribusi Weibull pada Data Tahan Hidup


Weibull Analysis - Col_1 Data variable: Col_1 Estimation method: maximum likelihood Sample size = 10 Number of failures = 10 Estimated shape = 4,05191 Estimated scale = 2,6803 Specified threshold = 0,0 95,0% confidence intervals Shape: [1,93817; 5,76206] Scale: [2,20332; 3,26053] The StatAdvisor This table shows the results of fitting a Weibull distribution to the data values in Col_1. The shape and scale parameters were estimated using maximum likelihood. The minimum value of the distribution was assumed to be located at 0,0. Of the 10 data values, 0 were treated as right-censored, meaning that the true values might be greater than was indicated. Note: you may set the origin of the Weibull distribution to any number less than the minimum value in your data set using Analysis Options. Goodness-of-Fit Tests for Col_1 Kolmogorov-Smirnov Test Weibull DPLUS 0,148096 DMINUS 0,186891 DN 0,186891 P-Value 0,875969 The StatAdvisor This pane shows the results of tests run to determine whether Col_1 can be adequately modeled by a Weibull distribution. Since the smallest P-value amongst the tests performed is greater than or equal to 0,05, we can not reject the idea that Col_1 comes from a Weibull distribution with 95% confidence.




Fitted Weibull Distribution

0,1 1 10

Col_1

0

4

8

12

16

20

perc

en

tag

e

Weibull Plot

0,1 1 10

Col_1

0,1

0,5

1

5

10

2030

5070

90

9999,9

cu

mu

lati

ve p

erc

en

t

Est.: MLE

Shape: 4,05191

Scale: 2,6803

Threshold: 0,0

Failures: 10

Sample size: 10




Lampiran 3 : Program untuk Menentukan Estimator Parameter Model

Regresi Cox.

a. Subprogram untuk Mendapatkan Turunan Pertama

turunan1<-function(data,beta,lamda,gamma,n)

{

xy<-as.matrix(data)

x<-xy[,2:ncol(xy)]

y<-xy[,1]

r<-nrow(x)

p<-length(beta)

u<-matrix(0,p+2,1)

kanan2<-0

tengah2<-0

for(k in 1:p)

{

b<-0

c<-0

for(i in 1:r)

{

b<-b+x[i,k]

c<-c+lamda*exp(sum(beta*x[i,]))

*(y[i]^gamma)* x[i,k]

}

a<--lamda*x[r,k]*exp(sum(beta*x[r,]))

*(y[r]^gamma)*(n-r)

u[k,1]<-a+b-c

}

for(k in 1:p)

{

e<-0

g<-0

j<-0

for(i in 1:r)

{

e<-e+log(y[i])

g<-g+lamda*(y[i]^gamma)*log(y[i])

*exp(sum(beta*x[i,]))

j<-j+(y[i]^gamma)*exp(sum(beta*x[i,]))

}

}

d<-(r/gamma)




f<-lamda*(y[r]^gamma)*log(y[r])

*exp(sum(beta*x[r,]))*(n-r)

h<--exp(sum(beta*x[r,]))*(y[r]^gamma)*(n-r)

h1<-(r/lamda)

u[p+2,1]<-d+e-f-g

u[p+1,1]<-h+h1-j

return(u)

}

b. Subprogram untuk Mendapatkan Matrik Jacobian turunan2<-function(data,beta,lamda,gamma,n)

{

xy<-as.matrix(data)

x<-xy[,2:ncol(xy)]

y<-xy[,1]

r<-nrow(x)

p<-length(beta)

I<-matrix(0,p+2,p+2)

for(i in 1:p)

{

for(j in 1:p)

{

h1<-0

for(k in 1:r)

{

h1<-h1+lamda*(y[k]^gamma)*x[k,i]* x[k,j]

*exp(sum(beta*x[k,]))

}

I[i,j]<--lamda*(y[r]^gamma)*(n-r)*x[r,i]

*x[r,j]*exp(sum(beta*x[r,]))-h1

}

}

h2<-0

h5<-0

for(l in 1:r)

{

h2<-h2+(lamda*exp(sum(beta*x[l,])*(y[l]^gamma)

*((log(y[l]))^2)))

h5<-h5+(y[l]^gamma)*log(y[l])*exp(sum(beta*x[l,]))

}

h3<--(r/(gamma^2))

h4<-lamda*(exp(sum(beta*x[r,]))*(y[r]^gamma)




*((log(y[r]))^2)*(n-r))

h6<--(y[r]^gamma)*log(y[r])*(n-r)

*exp(sum(beta*x[r,]))

I[p+2,p+2]<-h3-h4-h2

I[p+2,p+1]<-h6-h5

I[p+1,p+2]<-I[p+2,p+1]

for(m in 1:p)

{

h7<-0

h9<-0

for(o in 1:r)

{

h7<-h7+(lamda*(y[o]^gamma)*log(y[o])* x[o,m]

*exp(sum(beta*x[o,])))

h9<-h9+(y[o]^gamma)*x[o,m]*exp(sum(beta*x[o,]))

}

h8<--lamda*(n-r)*x[r,m]*exp(sum(beta*x[r,]))

*(y[r]^gamma)*log(y[r])

h10<--y[r]^gamma*(n-r)*x[r,m]*exp(sum(beta*x[r,]))

I[m,p+2]<-h8-h7

I[m,p+1]<-h10-h9

I[p+2,m]<-I[m,p+2]

I[p+1,m]<-I[m,p+1]

}

I[p+1,p+1]<--(r/(lamda^2))

return(I)

}

c. Subprogram untuk Mendapatkan Estimator Parameter dan

dengan Menggunakan Metode Newton Raphson

newraph<-function(data,beta,gamma,lamda,n)

{

xy<-as.matrix(data)

bc<-ncol(xy)

i<-1

repeat

{

awal<-matrix(c(beta,gamma,lamda),bc+1,1)

u<-turunan1(data,beta,gamma,lamda,n)

I<-turunan2(data,beta,gamma,lamda,n)

hasil<-awal-(ginverse(I)%*%u)




if(max(abs(hasil-awal))<0.05)

break

if(i%%10==0) print(max(abs(hasil-awal)))

awal<-hasil

beta<-awal[1:(bc-1),1]

gamma<-awal[bc,1]

lamda<-awal[bc+1,1]

if(gamma<=0) gamma<-1

if(lamda<=0) lamda<-1

i<-i+1

}

betatopi<-matrix(awal[1:(bc-1),1])

gammatopi<-awal[bc+1,1]

lamdatopi<-awal[bc,1]

return(awal,betatopi,gammatopi,lamdatopi)

}




Lampiran 4 : Program untuk Mendapatkan Nilai Residual Cox-Snell

residual<-function(data,betatopi,lamdatopi,gammatopi,n)

{

xy<-as.matrix(data)

x<-xy[,2:ncol(xy)]

y<-xy[,1]

r<-nrow(x)

p<-length(beta)

rci<-matrix(0,r,1)

m<-0

for(i in 1:r)

{

rci[i,1]<-

lamdatopi*(y[i]^gammatopi)*exp(sum(betatopi*x[i,]))

dimnames(rci)<-list(c(1:r),c("rci"))

uji<-ks.gof(rci[,1],dist="expon")

}

return(rci,uji)

}




Lampiran 5 : Output Program untuk Menentukan Estimator Parameter

Model Regresi Cox Proporsional dengan Hazard Dasar

Weibull

a. Estimator parameter model regresi Cox

data<-matrix(0,10,3)

data[1,]<-c(1.1,134,3.54)

data[2,]<-c(1.3,151,3.94)

data[3,]<-c(2,130,2.69)

data[4,]<-c(2.1,119,7.03)

data[5,]<-c(2.6,189,5.38)

data[6,]<-c(2.7,200,3.37)

data[7,]<-c(2.9,114,2.64)

data[8,]<-c(3,117,7.45)

data[9,]<-c(3.2,154,1.94)

data[10,]<-c(3.3,111,3.53)

dimnames(data)<-list(c(1:10),c("Surv",”SBP”,"LACR”))

data

Surv SBP LACR

1 1.1 134 3.54

2 1.3 151 3.94

3 2.0 130 2.69

4 2.1 119 7.03

5 2.6 189 5.38

6 2.7 200 3.37

7 2.9 114 2.64

8 3.0 117 7.45

9 3.2 154 1.94

10 3.3 111 3.53

beta<-matrix(c(0,0),2,1)

beta

[,1]

[1,] 0

[2,] 0

turunan1(data,beta, 2.6803,4.05191,21)

[,1]

[1,] -612999.549

[2,] -18847.327

[3,] -1927.391

[4,] -5992.922




turunan2(data,beta, 2.6803,4.05191,21)

[,1] [,2] [,3] [,4]

[1,] -75194774.6 -2239284.848 -229234.991883 -707340.138

[2,] -2239284.8 -74443.746 -7047.284560 -21760.082

[3,] -229235.0 -7047.285 -1.391981 -2239.918

[4,] -707340.1 -21760.082 -2239.917939 -5330.150

newraph(data,beta,2.6803,4.05191,21)

$awal:

[,1]

[1,] -0.02855888

[2,] -0.68019096

[3,] 21.26853218

[4,] 1.73028073

$betatopi:

[,1]

[1,] -0.02855888

[2,] -0.68019096

$gammatopi:

[1] 1.730281

$lamdatopi:

[1] 21.26853

betatopi<-matrix(c(-0.02855888,-0.68019096),2,1)

betatopi

[,1]

[1,] -0.02855888

[2,] -0.68019096

b. Nilai Eigen Matriks Hessian

jacobian<-turunan2(data,betatopi, 21.26853,1.730281,21)

jacobian

[,1] [,2] [,3] [,4]

[1,] -127072.22040 -3642.588038 -51.40390571 -1256.9185948

[2,] -3642.58804 -110.229198 -1.50338908 -37.0404567

[3,] -51.40391 -1.503389 -0.02210676 -0.5164044

[4,] -1256.91859 -37.040457 -0.51640445 -43.2229675

eigen(jacobian)

$values:

[1] -1.271891e+005 -3.082736e+001 -5.767365e+000 -1.158803e-003

$vectors:

[,1] [,2] [,3] [,4]

[1,] 0.9995893580 0.0118111984 0.026368482 -0.00025675121

[2,] 0.0286551115 -0.0427882976 -0.932733341 -0.00512447542

[3,] 0.0004043664 -0.0003125564 -0.004769467 1.00003064310

[4,] 0.0098899319 -1.0697867741 0.037599087 -0.00009004682




c. Uji Residual Cox Snell

residual(data,betatopi, 21.26853,1.730281,21)

$rci:

rci

1 0.04916251

2 0.03077198

3 0.27642930

4 0.02150950

5 0.01295176

6 0.03962931

7 0.85904053

8 0.03172421

9 0.52317895

10 0.63886642

$uji:

One sample Kolmogorov-Smirnov Test of Composite Exponentiality

data: rci[, 1]

ks = 0.446, p-value = 0.0251

alternative hypothesis: True cdf is not the exponential distn. with

estimated parameters sample estimates:

reciprocal of mean of x

4.026957




analisis regresi cox proporsional dengan …repository.unair.ac.id/25709/1/awurwani, jatu h.pdf ·...

Documents