peran tgf b dalam regulasi invasi trofoblas - imun privilege
Post on 13-Apr-2018
246 Views
Preview:
TRANSCRIPT
-
7/26/2019 Peran TGF B Dalam Regulasi Invasi Trofoblas - Imun Privilege
1/15
TUGAS MATA KULIAH IMUNOLOGI REPRODUKSI
PERAN TRANSFORMING GROWTH FACTOR (TGF )
DALAM REGULASI INVASI TROFOBLAS
Nama : Widia Istiqoma Rangkuti
NPM : 1306493026
Dosen : Dr. dr. Indra Gusti Mansur DHES., Sp.And.
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS INDONESIA
PROGRAM STUDI MAGISTER ILMU BIOMEDIK
PEMINATAN SAINS REPRODUKSI
JAKARTA 2014
-
7/26/2019 Peran TGF B Dalam Regulasi Invasi Trofoblas - Imun Privilege
2/15
PERAN TRANSFORMING GROWTH FACTOR (TGF )
DALAM REGULASI INVASI TROFOBLAS
Pendahuluan
Transforming growth factor beta (TGF-) adalah protein yang disekresikan untuk
meregulasi proliferasi, diferensiasi dan kematian dari berbagai jenis sel. Semua jenis sel
kekebalan, termasuk sel B, sel T dan sel dendritik serta makrofag, menskresi TGF-, yang
mengatur proliferasi, diferensiasi dan aktivasi oleh sitokin lain.
TGF- menstimulasi pertumbuhanpembuluh darah walaupun menghambatproliferasi
sel endotelial dan merupakan senyawa kemotaktis yang kuat bagi makrofaga, sehingga
pada sel tumor sering dijumpai rasio makrofaga yang sangat tinggi. Walaupun bersifat
imunosupresif, TGF- menghambat pertumbuhan kanker ovarium; dan bersama faktor
osteoinduksi menstimulasi pembentukantulang.
. TGF- adalah imunosuppressor utama yang berhubungan dengan autoimun,
peradangan dan kanker. TGF- merupakan protein sekresi yang terdiri dari tiga isoform
yakni TGF-1, TGF-2 dan TGF-3. TGF- 1, merupakan anggota utama dari golongan
sinyal ini yang telah banyak diketahui perannya. TGF- merupakan superfamili protein
yang dikenal sebagai faktor pengatur transformasi beta superfamili, yang meliputi
inhibins, aktivin, anti-mullerian hormon, tulang morphogenetic protein, dan
decapentaplegik. Kelompok pertama dari superfamili TGF- diidentifikasi berdasarkan
kemampuan untuk mengekspresikan fenotif dan mengubah ekspresi sel-sel dalam kultur.
Namun faktor-faktor pertumbuhan yang disekresi ini sekarang diketahui memiliki
spektrum efek yang luar biasa pada pertumbuhan dan perkembangan sel normal. Faktor
pertumbuhan ini juga merangsang produksi sel-molekul adhesi, faktor pertumbuhan
lainnya, dan molekul matriks ekstraselular.
http://id.wikipedia.org/wiki/Pembuluh_darahhttp://id.wikipedia.org/wiki/Proliferasihttp://id.wikipedia.org/wiki/Sel_endotelialhttp://id.wikipedia.org/wiki/Senyawa_organikhttp://id.wikipedia.org/wiki/Kemotaksishttp://id.wikipedia.org/wiki/Makrofagahttp://id.wikipedia.org/wiki/Kanker_ovariumhttp://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Faktor_osteoinduksi&action=edit&redlink=1http://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Faktor_osteoinduksi&action=edit&redlink=1http://id.wikipedia.org/wiki/Tulanghttp://id.wikipedia.org/wiki/Tulanghttp://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Faktor_osteoinduksi&action=edit&redlink=1http://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Faktor_osteoinduksi&action=edit&redlink=1http://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Faktor_osteoinduksi&action=edit&redlink=1http://id.wikipedia.org/wiki/Kanker_ovariumhttp://id.wikipedia.org/wiki/Makrofagahttp://id.wikipedia.org/wiki/Kemotaksishttp://id.wikipedia.org/wiki/Senyawa_organikhttp://id.wikipedia.org/wiki/Sel_endotelialhttp://id.wikipedia.org/wiki/Proliferasihttp://id.wikipedia.org/wiki/Pembuluh_darah -
7/26/2019 Peran TGF B Dalam Regulasi Invasi Trofoblas - Imun Privilege
3/15
Struktur peptida dari tiga anggota keluarga TGF- sangat mirip. Ketiga-tiganya
disandikan sebagai prekursor protein. TGF-1 mengandung 390 asam amino, sedangkan
TGF-2 dan TGF-3 masing-masing mengandung 412 asam amino. Semua TGF-
memiliki terminal N-peptida yang terdiri dari 20-30 asam amino.
Asam-asam amino terminal berguna untuk mengatur sekresi sel pada sel target. TGF-
juga memiliki terminal C yang terdiri dari 112-114 asam amino yang berperan sebagai
signal pembentukan TGF- itu sendiri. TGF- yang matang membentuk protein dimer
untuk menghasilkan molekul 25 kDa aktif dengan struktur yang mempunyai banyak
motif. TGF- mempunyai sembilan residu sistein. Delapan residu sistein membentuk
ikatan disulfida dalam molekul untuk membentuk karakteristik struktur simpul sistein dari
TGF- superfamili. Sistein kesembilan dimanfaatkan untuk membentuk sebuah ikatan
dengan model dimer. Banyak residu pada TGF- yang berfungsi untuk membentuk
struktur sekunder melalui interaksi hidrofobik. Daerah sistein pada posisi antara kelima
dan keenam merupakan daerah yang paling berbeda dari molekul TGF- yang
ditampilkan pada permukaan molekul dan terlibat dalam pengikatan reseptor.
Anggota superfamili TGF berasal dari prekursor protein aktif disekresi melalui
proses proteolitik. Prekursor mengandung N- terminal peptida, sebuah pusat prodomain
yang mengandung 50-375 asam amino, dan C-terminal matang domain, yang membentuk
faktor pertumbuhan aktif. Bentuk monomer faktor pertumbuhan ini mengandung 110-140
asam amino dan memiliki struktur kompak dengan empat antiparalel helai dan tiga
disulfida intramolekul yang membentuk struktur yang terikat kuat yang disebut simpul
sistin. Simpul domain sistein relatif tahan terhadap denaturasi, sehingga memungkinkan
perannya sebagai molekul ekstraselular. Sebagian besar di antara berbagai variasi urutan
protein TGF diamati di daerah N-terminal, loop bergabung dengan untai, dan heliks.
Tambahan N-terminal sistein pada masing-masing monomer TGF menyebabkan
-
7/26/2019 Peran TGF B Dalam Regulasi Invasi Trofoblas - Imun Privilege
4/15
terjadinya homodimers dan heterodimers fungsional. Kombinasi heterodimer yang
berbeda dapat meningkatkan keragaman fungsional protein ini di luar yang dihasilkan
oleh perbedaan dalam urutan utama dari monomer. Urutan utama monomer TGF-
kurang dari 10 persen homologi dengan faktor pertumbuhan saraf dan trombosit yang
diturunkan dari faktor pertumbuhan. Meskipun demikian, kesamaan yang luar biasa
dalam tiga-dimensi struktur dari monomer dari faktor-faktor pertumbuhan
protein ini menunjukkan asal-usul nenek moyang yang sama dengan banyak sekuens
selama evolusi. Namun, organisasi dari subunit dalam protein dimer bervariasi di antara
ketiga faktor pertumbuhan. Ikatan silang iodinated mplekul TGF- terdapat pada
permukaan sel dan telah diketahui tiga polipeptida dengan berat molekul jelas 55, 85, dan
280 kDa disebut sebagai reseptor TGF- I, II, dan III. Reseptor TGF- tipe I dan tipe II
keduanya merupakan protein transmembran serin atau treonin kinase. Pengikatan TGF
menginduksi pembentukan reseptor multimerik yang sebagian besar berupa
heterotetramers, terdiri dari reseptor tipe I dan tipe II. Jenis reseptor reseptor III TGF-
berupa molekul permukaan sel, yaitu - proteoglycan disebut glikan, yang muncul untuk
mengatur aksesibilitas TGF- untuk sinyal-transduksi reseptor TGF- dari tipe I dan tipe
II heterotetramer. Fenomena ini mirip dengan pengikatan faktor pertumbuhan fibroblast
(FGF) oleh proteoglikan dan presentasi FGF terikat pada reseptor
Fungsi Transforming Growth Factor(TGF-)
Transforming Growth Factor (TGF-) dalam sitokin memiliki fungsi sebagai
mediator dan regulator imunitas spesifik, antara lain:
a. merupakan inhibitor sitokin yang diproduksi oleh sel T, makrofag, dan tipe-tipe sel
lainnya.
b. menghambat proliferasi dan diferensiasi sel T
c. menghambat aktivasi makrofag
-
7/26/2019 Peran TGF B Dalam Regulasi Invasi Trofoblas - Imun Privilege
5/15
d. beraksi pada PMN dan sel endothelial untuk menghambat efek pro inflamatori
sitokin
Pembentukan TGF .
Sejumlah molekul pembawa sinyal ekstraseluler yang berperan dalam meregulasi
perkembangan, baik pada vertebrata maupun invertebrata, merupakan superfamily
transforming growth factor (TGF).TGF manusia tersusun atas tiga isoform protein,
yaitu TGF-1, TGF-2, dan TGF-3. Masing-masing isoform TGF disintesis sebagai
bagian prekursor yang mengandung pro-domain. Domain tersebut dipotong, tetapi masih
berasosiasi secara nonkovalen dengan domain mature setelah protein disekresikan.
Kebanyakan TGF yangnbdisekresikan disimpan dalam matriks ekstraseluler sebagai
laten, yaitu kompleks inaktif yang mengandung prekursor TGF danberikatan kovalen
dengan TGF-binding protein yang disebut Latent TGF Binding Protein (LTBP).
Pengikatan LTBP oleh protein matriks thrombospondin atau Cell-surface integrin
memicu perubahan konformasi LTBP yang menyebabkan pelepasan TGF dimer yang
aktif. Alternatif lainnya adalah pemutusan ikatan protein denganmatriks metaloprotease
yang juga menghasilkan aktivasi TGF.
Proses pembentukan TGF ditunjukkan dalam Gambar 1
-
7/26/2019 Peran TGF B Dalam Regulasi Invasi Trofoblas - Imun Privilege
6/15
Jalur Signaling TGF-.
Faktor pertumbuhan berupa jalur sinyal Transformasi beta (TGF-) yang terlibat
dalam banyak proses seluler baik dalam organisme dewasa dan embrio terus berkembang
termasuk pertumbuhan sel, diferensiasi sel, apoptosis, selular homeostasis dan fungsi-
fungsi sel-sel lainnya. Terlepas dari berbagai proses selular yang mengatur jalur sinyal
TGF-, prosesnya relatif sederhana. Superfamili TGF ligan mengikat ke reseptor tipe II
dan tipe I phosphorylates reseptor. Tipe I reseptor-reseptor ini kemudian phosphorylates
diatur SMADs (R-SMADs) yang sekaligus dapat mengikat coSMAD SMAD4. R-
SMAD/coSMAD kompleks terakumulasi dalam inti di mana mereka bertindak sebagai
faktor transkripsi dan berpartisipasi dalam regulasi expression gen target. The TGF Beta
superfamili ligan meliputi: morphogenetic Bone protein (BMP), faktor Pertumbuhan dan
diferensiasi (GDFS), Anti- Mullerian hormon (AMH), Aktivin, nodal dan TGF's.
Pensinyalan dimulai dengan pengikatan dari TGF beta superfamili ligan ke TGF beta
reseptor tipe II. Tipe II reseptor adalah serin / treonin reseptor kinase, yang mengcatalyses
fosforilasi Tipe I reseptor. Setiap klas mengikat ligan tipe tertentu II reseptor. Pada
mamalia diketahui ada tujuh tipe I reseptor dan lima tipe II reseptor. Ada tiga activins:
Aktivin A, B dan Aktivin Aktivin AB. Activins yang terlibat dalam embriogenesis dan
osteogenesis. Mereka juga mengatur banyak hormon termasuk hipofisis, hormon gonad
dan hipotalamus serta insulin. Mereka juga faktor survival sel saraf. The BMP mengikat
protein reseptor morphogenetic Bone tipe-2 (BMPR2). Mereka terlibat dalam banyak
fungsi sel, termasuk osteogenesis, diferensiasi sel, anterior / posterior axis spesifikasi,
pertumbuhan, dan homeostasis.
-
7/26/2019 Peran TGF B Dalam Regulasi Invasi Trofoblas - Imun Privilege
7/15
Gambar 7. Signaling TGF-
Superfamily TGF
Keluarga TGF beta meliputi: TGF1, TGF2, TGF3. Seperti BMPS, TGF beta yang
terlibat dalam embriogenesis dan diferensiasi sel, mereka juga terlibat dalam apoptosis,
serta fungsi lainnya. Mereka mengikat reseptor TGF-beta tipe-2 (TGFBR2). Nodal
mengikat untuk aktivin A reseptor, ketik IIB ACVR2B. Ini dapat juga membentuk
kompleks dengan reseptor aktivin A reseptor, ketik IB (ACVR1B) atau dengan aktivin A
reseptor,tipe IC (ACVR1C) .
Dikatakan pula bahwa sel penghasil TGF yang terutama adalah sel limfosit T, sel
limfosit B, platelet, plasenta, tulang dan ginjal. Sedang efek TGF terhadap sel target
dapat berupa menghambat proliferasi sel B dan produksi antibody, menghambat replikasi
sel kematopoetik, menghambat aktivasi sel NK, menghambat proliferasi asteoblast dan
sel endotel, merangsang proliferasi asteoblast dan kondrosit, merangsang dan
memobilisasi fibroblast dalam penyembuhan luka, fibronoktin, matrik ekstra seluler dan
jaringan kolagen serta kolagenase, merangsang pembentukan dan sekresi protease
inhibitor, produksi TGF kemungkinan mempunyai korelasi dengan aktivitas mitosisi
-
7/26/2019 Peran TGF B Dalam Regulasi Invasi Trofoblas - Imun Privilege
8/15
dari sel normal ataupun sel tumor. Sedang produksi utamanya di sel mega kariosit,
berperan pada proses embryogenesis dan tissue repair, berperan dalam induksi terjadinya
opoptosis.
Kadar TGF dalam plasma berkisar 5 ng/ml. Sedangkan kadar TGF paling banyak
ditemukan pada tulang dan limpa. Kadar TGF paling banyak ditemukan dalam cairan
tubuh seperti cairan akuos,cairan vitreus dan cairan amnion. Jumlah yang siginifikan
dapat ditemukan dalam matrik ekstra seluler. TGF juga menghambat proliferasi sel
sumsum tulang serta menghambat interferon gama yang dirangsang /diaktivasi oleh sel
NK. Selain itu bekerja pula sebagai bahan yang menurunkan aktivasi IL-2.
Implantasi
Setelah fertilisasi dan terbentuk zigot, zigot masih berada di dalam ampula karena ada
konstriksi antara ampula dank anal oviduk sisanya. Hal tersebut terjadi dalam tiga hingga
empat hari pertama. Selama berada di ampula, zigot terus melakukan pembelahan sel
secara mitosis membentuk morula. Sementara itu, peningkatan progesterone yang
-
7/26/2019 Peran TGF B Dalam Regulasi Invasi Trofoblas - Imun Privilege
9/15
dihasilkan korpus luteum menstimulasi pelepasan glikogen dari endometrium ke lumen
saluran reproduksi sebagai sumber energy awal embrio. Nutrisi yang terkandung dalam
sitoplasma ovum hanya cukup untuk sehari. Konsentrasi nutrisi yang disekresikan lebih
banyak di ampula daripada di lumen uterine.
Selanjutnya setelah empat hari, kadar progesterone telah cukup untuk merelaksasikan
oviduk sehingga morula bisa menuju uteri melalui gerak peristaltic dan aktivitas silia.
Keterlambatan zigot untuk sampai pada uteri ini penting supaya lumen uteri sudah
mengakumulasi nutrisi yang cukup untuk mendukung implantasi embrio. Jika tiba
terlalun awal, morula bisa mati.
Implantasi baru terjadi pada hari ketujuh. Sebelum itu, zigot masih bebas dalam
rongga uteri selama tiga hingga empat hari sambil melanjutkan pembelahan. Apabila
endometrium sudah cocok untuk implantasi, morula telah turun ke uterus dan terus
berproliferasi serta berproliferasi serta berdiferensiasi menjadi blastokist yang dapat
untuk implantasi. Blastokist merupakan bola berongga berlapis tunggal yang dikelilingi
oleh 50 sel. Di dalamnya terdapat massa padat sel yang bersama dalam satu sisi. Massa
padat tersebut merupakan inner cell mass yang akan berkembang menjadi fetus. Bagian
lain berperan dalam menyokong kehidupan embrio yang sedang berkembang di dalam
uterine.
-
7/26/2019 Peran TGF B Dalam Regulasi Invasi Trofoblas - Imun Privilege
10/15
Lapis terluar blastokis, tropoblas, melakukan implantasi yang mana nanti akan
menjadi plasenta bagian fetus. Sesudah siap berimplantasi, permukaan blastokis menjadi
lengket. Sementara endometrium telah siap dan menjadi lebih adesif dengan peningkatan
cell adhesion molecules (CAMs)
Saat berkontak dengan endometrium sel trofoblas melepaskan enzim pencerna
protein, memungkinkan sel-sel trofoblas melakukan penetrasi ke dalam endometrium.
Selain membuat lubang yang penting untuk implantasi, pemecahan dinding endometrium
yang kaya nutrisi juga penting untuk sumber bahan bakar dan bahan baku metabolism.
Selanjutnya, membrane plasma tropoblas tersebut berdegenerasi membentuk sinsitium
yang multinukleat yang nantinya menjadi plasenta bagian fetal.
-
7/26/2019 Peran TGF B Dalam Regulasi Invasi Trofoblas - Imun Privilege
11/15
Sistem Imuno-adaptif dalam kehamilan
Komponen fetoplasental yang melakukan invasi ke miometrium melalui arteria
spiralis secara imunologi akan menimbulkan dampak adaptasi atau maladaptasi yang
sangat penting dalam proses kehamilan.
Maladaptasi ini disebabkan karena fetoplasental mengandung lebih dari 50% antigen
paternal dari suami. Antigen paternal akan mengaktifkan HLA G sehingga pada saat
trofoblas invasi ke dalam system imun maternal akan menimbulkan suatu respon
imunologis dari sisi maternal untuk membuat suatu antibody sebagai suatu Anti-Paternal
Cytotoxic Antigen (APC antigen) yang seharusnya berfungsi untuk tidak menghancurkan
kehamilan tersebut secara imunologis fetus dan trofoblas menjadi semi allografi yang akan
memberikan reaksi autoimmune disease, sehingga terbentuk suatu maladaptasi imun
antara fetoplasental dengan sisi maternal.
-
7/26/2019 Peran TGF B Dalam Regulasi Invasi Trofoblas - Imun Privilege
12/15
Selama proses kehamilan akan berkembang menjadi suati system imun yang
melakukan adaptasi terhadap antigen fetus dengan maternal melalui 2 sistem yaitu system
imunitas humoral dan system cell mediated immunity. Cell mediated immunity akan
menghasilkan sel T helper yaitu Th1 dan Th2 yang akan sangat berperan dalam aktifitas
sel-sel makrofag untuk mengaktifkan sel-sel NK dengan sitokin-sitokin dalam proses
kehamilan.
Peran TGF- dalam regulasi invasi trofoblas
Regulasi invasi trofoblas ke dalam jaringan maternal di kontrol oleh serangkaian
interaksi antara trofoblas ekstravili dengan molekul yang berasal dari desidua. Molekul
transforming growth factor TGF dan TGF -binding proteoglycan decorin yang
melokalisasi TGF di matriks ekstrasel desidua menghambat pertumbuhan, migrasi, dan
invasi sel trofoblas ekstravili. Trofoblas neoplastik bersifat resisten terhadap regulasi
negative dari TGF sehingga sel-sel trofoblas terus bertumbuh, migrasi dan menginvasi
jaringan sekitarnya.
-
7/26/2019 Peran TGF B Dalam Regulasi Invasi Trofoblas - Imun Privilege
13/15
Pada kehamilan normal, proliferasi trofoblas saat invasi ke desidua dan miometrium
pada saat implantasi terjadi melalui dua tahap :
1. Sel sel trofoblas endovaskuler menginvasi arteria spiralis maternal sehingga terjadi
pergantian sel-sel endoel dan terjadi perusakan jaringan muskulo elastic dinding arteri
dan mengganti dinding arteri dengan maternal fibrinoid. Proses ini selesai pada akhir
trimester I dan pada masa ini pula perluasan proses tersebut mengenai
deciduamiometrial junction.
2. Pada usia kehamilan 14-16 minggu, terjadi invasi tahap kedua yaitu masuknya sel-sel
trofoblas kedalam arteria spiralis sampai dalam miometrium. Selanjutnya proses
seperti tahap pertama kemudian terjadi lagi penggantian endotel, perusakan jaringan
muskulo-elastik dan perubahan fibrinoid dinding arteri.
-
7/26/2019 Peran TGF B Dalam Regulasi Invasi Trofoblas - Imun Privilege
14/15
Akhir dari proses ini adalah pembuluh darah yang berdinding tipis (thin walled),
lemas (flaccid) dan berbentuk seperti kantung (sac-like) yang memungkinkan terjadinya
dilatsi secara pasif untuk menyesuaikan dengan kebutuhan aliran darah yang meningkat.
Aktifitas leukosit desidual dapat mendukung pertumbuhan trofoblas dan fungsinya
melalui sebuah fenomena imunotrophisme. Faktor koloni stimulant diproduksi oleh
makrofag desidual dan oleh plasental yang sedang berkembang itu sendiri. Jumlahnya
meningkat seiring dengan implantasinya. Faktor koloni-stimulan menstimulasi populasi
makrofag endometrium, trofoblas laktogen palsenta, dan sintesa human chorionic
gonadotropin, dan tersebut tampak terlibat dalam interaksi trofoblas desidual cukup erat
selama masa kehamilan awal. Faktor GM-CSF, IL-1, TNF-, IFN-y, dan CSF-1
kesemuanya berdampak pada perlekatan blastosit dan implantasi trofoblas, proliferasinya
dan invasinya. Oleh karena TNF-, IFN-, IFN-,IFN-y dan factor Transforming Growth
(TGF)-1b diproduksi oleh plasenta dan menginhibisi sintesa asa deoksiribonukleat
trofoblas, akan ikut ambil bagian dalam hal regulasi pertumbuhan trofoblas.
-
7/26/2019 Peran TGF B Dalam Regulasi Invasi Trofoblas - Imun Privilege
15/15
Simpulan
Regulasi invasi trofoblas ke dalam jaringan maternal dikontrol oleh serangkaian
interaksi antara trofoblas ekstravili dengan molekul yang berasal dari desidua. Molekul
transforming growth factor (TGF)- dan TGF- - binding proteoglycan decorin yang
melokalisasi TGF- di matriks ekstrasel desiduamenghambat pertumbuhan, migrasi,dan
invasi sel trofoblas ekstravili.Trofoblas neoplastik bersifat resisten terhadap regulasi
negatif dari TGF- sehingga sel-sel trofoblas terus bertumbuh, migrasi, dan
menginvasi jaringan sekitarnya.
Saat berkontak dengan endometrium sel trofoblas melepaskan enzim pencerna
protein, memungkinkan sel-sel trofoblas melakukan penetrasi ke dalam endometrium.
Selain membuat lubang yang penting untuk implantasi, pemecahan dinding endometrium
yang kaya nutrisi juga penting untuk sumber bahan bakar dan bahan baku metabolism.
Selanjutnya, membrane plasma trofoblas tersebut berdegenerasi membentuk sinsitium
yang multinuleat yang nantinya menjadi plasenta bagian fetal.
REFERENSI
Abbas, A.K dan A.H. Litchman. 2005. Cellular and Molecular Immunology. Elsevier Saunder.
Philadelphia.
Chen K, et al. Toll-like receptors in inflammation, infection and cancer. Int
Immunopharmacol.2007 Oct;7(10):1271-85.
Pohler Dirk, et all. TGF- and fibrosis in different organs molecular pathway imprints.
Biochimica et Biophysica Acta. 2009 March: (06) : 746-756
RifaI, Muhaimin. (2010). Signal transduksi dan system pertahanan tubuh. Malang: Galaxy
Science
Ahmadi, soeroso. (2007).sitokin.Jurnal oftalmologi Indonesia,5, 171-180
top related