farmakokinetik disposisi obat
Post on 20-Jan-2017
300 Views
Preview:
TRANSCRIPT
RIJKI ELVIANA NAINGGOLAN
FARMAKOKINETIK
FARMAKOKINETIK DISPOSISI OBAT
1. IKATAN OBAT PROTEIN2. KLIRENS INTRA DAN EKSTRA HEPATIK
1. IKATAN OBAT PROTEIN
Obat berinteraksi dengan protein plasma, jaringan atau makromolekul lain seperti melanin dan DNA membentuk suatu kompleks (obat-makromolekul).
IKATAN OBAT PROTEIN
REVERSIBEL IRREVERSIBEL
Menunjukkan bahwa obat mengikat protein dengan ikatan kimia yang lemah, seperti- Ikatan hidrogen- Ikatan Van der
Waals.
Hasil aktivitas kimia obat yang kemudian berikatan kuat dengan protein atau makromolekul dengan ikatan kima kovalen
IKATAN OBAT PROTEINKomponen utama protein plasma yang bertanggung jawab terhadap ikatan obat adalah ALBUMIN
ALBUMIN
Protein dengan berat molekul 69.000 dan disintesis oleh hati
T½ eliminasi 17-18 hari
Didistribusikan secara vaskular dalam plasma dan secar ektravaskular dalam kulit, otot dan beberapa jaringan lain.
Albumin
Obat-obat asam lemahSalisilatFenilbutazonpenisilina
Obat-obat basa lemahPropanololLidokaina
α- Asam glikoprotein & lipoprotein
OBAT-OBAT YANG BERIKATAN DENGAN PROTEIN PLASMA
FAKTOR- FAKTOR YANG MEMPENGARUHI IKATAN
OBAT PROTEIN
1. OBATa. Sifat fisikokimia obatb. Konsentrasi total obat
dalam tubuh.
2. PROTEINc. Jumlah protein yang
tersedi untuk ikatan obat protein.
d. Kualitas / sifat fisikokimia protein yang disintesis
3. Afinitas antara obat dan protein meliputi besarnya tetapan asosiasi.
IKATAN OBAT PROTEIN
4. INTERAKSI OBATa. Kompetisi obat dengan zat
lain pada tempat ikatan protein.
b. Perubahan protein oleh substansi yang memodifikasi afinitas obat terhadap protein
contoh :aspirin mengasetilasi residu lisin dari albumin.
5. Kondisi patologik dari penderitaContoh :Ikatan obat protein dapat menurun pada penderita uremia dan hepatik
IKATAN OBAT PROTEINFAKTOR- FAKTOR YANG
MEMPENGARUHI IKATAN OBAT PROTEIN
HUBUNGAN IKATAN OBAT PROTEIN PLASMA DENGAN DISTRIBUSI DAN ELIMINASI
JARINGAN
PLASMAProtein ⇋ Obat – Protein+ Obat
GINJAL
Pembawa + Obat
Obat - Pembawa
HATI
Obat + Enzim
metabolit
Ekskresi dalam urin
Sekresi ginjal aktif
Ekskresi dalam urin
Ekskresi dalam empedu
Respon klinik
obat- - Reseptor⇅
Reseptor +
obat
HUBUNGAN IKATAN OBAT PROTEIN PLASMA DENGAN DISTRIBUSI DAN ELIMINASI
Pengaruh ikatan obat-protein yang reversibel pada distribusi dan eliminasi obat.
Obat-obat dapat berikatan dengan protein secara reversibel. Obat-obat bebas (tidak terikat) menembus membran sel terdistribusi ke dalam seperti- Ginjal - Hati
Sekresi ginjal aktif, merupakan suatu sistem yang diperantarai pembawa, dapat mempunyai afinitas yang lebh besar terhadap molekul-molekul obat bebas dibandingkan terhadap protein plasma.Dalam hal ini ekskresi obat secara aktif oleh ginjal menyebabkan terjadinya ekskresi obat yang cepat, walaupun terjadi ikatan obat protein.
Jika suatu obat didesak dari protein plasma, maka tersedia lebih banyak obat bebas untuk distribusi ke dalam jaringan dan berinteraksi dengan reseptor yang bertanggung jawab untuk respon farmakologik. Lebih lanjut, tersedia obat bebas yang lebih banyak untuk eliminasi.
HUBUNGAN IKATAN OBAT PROTEIN PLASMA DENGAN DISTRIBUSI DAN ELIMINASI
PENGARUH IKATAN OBAT PROTEIN PADA VOLUME DISTRIBUSI
Volume distribusi total
Jumlah dari semua volume dalam tubuh dimana obat terdisstribusi.
ATAUObat didistribusi antara volume darah (intraseluler) dan volume jaringan (ekstravaskular).
𝑉=𝑉 𝐵𝑓 𝐵
𝑓 𝑇𝑉 𝑇
V = Volume distribusi total= Volume darah= Volume jaringan= Fraksi obat bebas dalam darah= Fraksi obat bebas dalam jaringan
Volume distribusi dipengaruhi oleh perubahan fraksi obat terikat dengan protein plasma.Kenaikan ftraksi obat tak terikat (bebas) akan mengakibatkan kenaikan volume distribusi.
KINETIKA IKATAN PROTEIN
Konetika ikatan obat-protein yang reversibel dapat dinyatakan dengan HUKUM AKSI MASSA sebagai berikut :
Protein + Obat ⇋ Kompleks-Obat-ProteinAtau(P) + (D) ⇋ (PD)
P = proteinD = obat bebas PD = obat terikat pada protein
Dari persamaan dan hukum aksi massa, tetapan asosiasi Ka, dapat dinyatakan sebagai rasio dari konsentrasi molar produk dan reaktan.
𝐾𝑎=(𝑃𝐷)
(𝑃 )(𝐷)
Jumlah kompleks obat-protein yang terbentuk tergantung pada tetapan asosiasi Ka.
KINETIKA IKATAN PROTEIN
Besarnya Ka merupakan derajat ikatan onat protein.Obat-obat yang terikat kuat dengan protein mempunyai harga Ka sangat besar dan paling banyak berada sebagai kompleks obat-protein
PENENTUAN TETAPAN IKATAN DAN TEMPAT IKATAN DENGAN METODE
GRAFIK MODEL IN VITRO
Harga tetapan asosiasi dan jumlah tempat ikatan diperoleh dengan berbagai metode grafik
1. Grafik 1/r vs 1/D disebut DOUBLE RECIPROCAL PLOT.
• Intersep y adalah 1/n• Slop adalah 1/n KaDari grafik jumlah tempat ikatan dapat ditentukan dari intersep y, dan tetapan asosiasi dapat ditentukan dari slop jika harga n diketahui
PENENTUAN TETAPAN IKATAN DAN TEMPAT IKATAN DENGAN METODE
GRAFIK
Ikatan obat dengan protein secara hipotetik. Garis diperoleh dengan persamaan “double reciprocal”
2. Grafik r/(D) vs r disebut SCATCHARD PLOT
PENENTUAN TETAPAN IKATAN DAN TEMPAT IKATAN DENGAN METODE
GRAFIK
Scatchard plot merupakan penyusun kembali persamaan pada grafik “double reciprocal”
Scatchard plot menyebar data sehingga diperoleh garis yang lebih baik untuk memperkirakan tetapan ikatan , dari persamaan berikut :
r =
PENENTUAN TETAPAN IKATAN DAN TEMPAT IKATAN DENGAN METODE
GRAFIK
Ikatan obat dengan protein secara hipotetik.Garis diperoleh dengan persamaan “Scatchard”.
PENENTUAN TETAPAN IKATAN DAN TEMPAT IKATAN DENGAN METODE
GRAFIK MODEL IN VIVO
Grafik Reciprocal dan Scatchard tidak dapat dipgunakan jika sifat dan jumlah protein yang pasti dalam sistem percobaan tidak diketahui Prosen obat terikat sering
dipakai untuk menggambarkan jumlah ikatan obat protein dalam plasma.
β = Fraksi dari obat terikat (D)в = Rasio konsentrasi obat terikat (D)Т = konsentrasi obat total dalam plasma.
𝛽=(𝐷)в(𝐷)т
PENENTUAN TETAPAN IKATAN DAN TEMPAT IKATAN DENGAN METODE
GRAFIK=
Harga tetapan asosiasi dapat ditentukan walaupun sifat protein plasma yang meengikat obat tidak diketahui.
(𝐷)в(𝐷)
=𝑛𝐾 а (𝑃 )т−𝐾 а (𝐷)в
Penyusunan kembali persamaan ini memberikan pernyataan berikut dengan analog persamaan Scatchard.Karena konsentrasi obat bebas dan terikat dapat ditentukan secara percobaan, sehingga grafik yang didapat vs akan menghasilkan garis lurus yang slopnya adalah tetapan asosiasi Ka
(D)в = Konsentrasi obat terikat D = Konsentrasi obat bebas(P)Т = konsentrasi protein total
HUBUNGAN ANTARA KONSENTRASI PROTEIN DAN KONSENTRASI OBAT DALAM IKATAN OBAT-PROTEIN
Pada konsentrasi protein yang konstan (dalam keadaan normal) fraksi obat tidak terikat akan menurun dengan meningkatnya konsentrasi obat.
HUBUNGAN ANTARA KONSENTRASI PROTEIN DAN KONSENTRASI OBAT DALAM IKATAN OBAT-PROTEIN
Pada konsentrasi protein yang konstan, hanya tersedia sejumlah tempat ikatan untuk obat.Pada konsentrasi obat yang rendah sebagian besar obat dapat terikat protein sedangkan pada konsentrasi obat obat yang tinggi tempat ikatan protein menjadi jenuh, dengan akibat konsentrasi obat bebas meningkat secara cepat.Untuk menunjukkan hubungan konsentrasi
obat dan konsentrasi protein pada persamaan berikut :
𝜷=𝟏
𝟏+(𝑫)
𝒏 (𝑷 )т + 𝟏𝒏𝑲𝒂 (𝑷 )т
KEMAKNAAN KLINIK IKATAN OBAT PROTEIN
Bila kemaknaan fraksi obat terikat dipertimbangkan maka penting untuk diketahui apakah studi dilakukan dengan menggunakan respon farmakologik atau konsentrasi terapetik obat dalam plasma
Penyakit, umur, trauma dan hal-hal yang berhubungan dapat mempengaruhi konsentrasi protein plama seperti
Mekanisme Keadaan sakit↓sintesis protein↑katabolisme proteinDistribusi albumin ke ruang ekstraEliminasi protein yang berlebihan
Penyakit hatiTrauma, pembedahanLuka akar vaskularPenyakit ginjal
2. KLIRENS INTRA DAN EKSTRA HEPATIK
Konsep klirens dapat diterapkan pada setiap organ dan digunakan sebagai ukuran dari eliminasi obat oleh organ
Klirens hepatik dapat diartikan sebagai volume darah yang mengaliri (perfusi) hati yang terbersihkan dari obat per satuan waktu.
KLIRENS INTRA DAN EKSTRA HEPATIK
Bila darah arterial yang mengandung obat melewati hati, maka satu bagian tertentu obat hilang oleh metabolisme atau ekskresi biker.Oleh karena itu konsentrasi obat dalam vena lebih kecil dibanding konsentrasi obat dalam arteri.
KLIRENS HEPATIK DARI OBAT YANG TERIKAT PROTEIN
Ekskresi obat secara bilier
sel.-sel hepatik sepanjang kanalkuli empedu bertanggung jawab untuk produksi empedu.
Produksi empedu merupakan suatu proses sekresi aktif.
Proses sekresi aktif bilier yang terpisah telah dilaporkan untuk anion organik, kation organik, senyawa polar Serta molekul-molekul
yang tak berubah
Obat obat yang diekskresikan dalam empedu mempunyai BM >500Obat-obat yang mempunyai BM 300-500 diekskresikan dalam urin dan empeduSenyawa-senyawa yang memiliki BM < 300, hampir seluruhnya diekskresi lewat ginjal ke urin.
KLIRENS HEPATIK DARI OBAT YANG TERIKAT PROTEIN
Sifat-sifat fisikokimia
Obat yang diekskresi ke empedu meliputi : Glikosida digitalis Garam empedu Kolesterol Steroida indometasin
Senyawa-senyawa yang meningkatkan produksi empedu merangsang ekskresi bilier dari obat yang secara normal dieliminasi melalui rute ini.
Sebaliknya senyawa yang menyebabkan kolestasis akan menurunkan ekskresi bilier.
Rute pemberian juga dapat mempengaruhi jumlah obat yang terekskresi dalam empedu.Contoh :Obat yang di berikan secara oral dapat di ekskresi oleh hati ke dalam empedu dalam jumlah yang lebih besar dari pada obat yang diberikan secara intravena
Lanjutan>>>>Sifat-sifat fisikokimia
SIRKULASI ENTEROHEPATIK
Siklus dimana obat diabsorpsi diekskresikan dalam empedu dan direabsorpsi.
Obat atau metabolit yang disekresi ke dalam empedu akhirnya akan diekskresi ke dalam duodenum lewat kandung empedu.Kemudian obat atau metabolitnya dapat diekskresikan dalam tinja atau di reabsorpsi dan terdapat kembali dalam sistemik.
Faktor-faktor yang mempengaruhi klirens hepatik obat
1. Aliran darah2. Klirens instrinsik3. Fraksi obat terikat
protein
KLIRENS INTRA DAN EKSTRA HEPATIK
KLIRENS HEPATIK DARI OBAT YANG TERIKAT PROTEIN
Hubungan aliran darah, klirens instrinsik dan ikatan protein
𝐶𝑙h=𝑄⌈𝑓 𝑢𝐶𝑙𝑖𝑛𝑡
𝑄+ 𝑓 𝑢𝐶𝑙𝑖𝑛𝑡⌉
= klirens hepatikQ = aliran darah = fraksi obat tak terikat dalam darah = klirens intrinsik dari obat bebas
𝐶𝑙h=𝑄𝑓 𝑢𝐶𝑙𝑖𝑛𝑡𝑄
Pengaruh perubahan klirens instrinsik hepatik dan aliran darah hati pada kurva kadar darah-waktu dijabarkan oleh Wilkinson dan Shand
Hubungan aliran darah, klirens instrinsik dan ikatan protein
Konsentrasi darah total vs waktu setelah pemberian
Intravena
Oral Dari 2 obat dengan dosis sama, yang dimetabolisme secara total.
Menunjukkan suatu obat dengan awal = rasio ekstraksi 0,1 pada aliran darah hati 1,5 1/menit
Menunjukkan pada obat dengan rasio ekstraksi awal 0,9 AUC setelah pemberian oral berbanding terbalik dengan
lHubungan aliran darah, klirens instrinsik dan ikatan protein
Hubungan aliran darah, klirens instrinsik dan ikatan protein
Perubahan aliran darah hepatik mempengaruhi secara bermakna eliminasi obat dengan rasio ekstraksi tinggi dan mempunyai pengaruh yang sangat kecil pada eliminasi obat dengan rasio ekstraksi rendah Untuk obat dengan rasio ekstraksi
rendah, setiap konsentrasi obat dalam darah mengaliri hari lebih besar daripada yang dieliminasi hati.
Akibatnya, perubahan kecil dalam aliran darah hepatik tidak mempengaruhi laju hilangnya obat yang sejenisnya.Sebaliknya obat dengan rasio ekstraksi tinggi dibersihkan dari darah secara cepat di hati.Jika aliran darah ke hati menurun,
maka eliminasi obat diperpanjang. oleh karena itu, obat-obat dengan rasio ekstraksi tinggi digolongkan sebagai obat yang bergantung aliran.
RASIO EKSTRAKSI HEPATIK DAN GINJAL DARI SEJUMLAH OBAT
top related