desain obat berbasis komputer (computer ... tutorial 01-tasia...2020/07/27 · →menjadi panduan...
Post on 18-Nov-2020
8 Views
Preview:
TRANSCRIPT
DESAIN OBAT BERBASIS KOMPUTER(COMPUTER-AIDED DRUG DESIGN)
Pengantar
Tasia AmeliaKK Farmakokimia
Sekolah Farmasi ITB
Obat
Bahan untuk mengurangi, menghilangkan penyakit, atau menyembuhkanseseorang dari penyakit (KBBI).
Zat kimia yang dapat memberikan efek farmakologis, baik secara fisikmaupun psikologis, jika diberikan pada organisme hidup.
Target
Enzim
Reseptor
Kanal ion
Transporter
DNA
Drug Discovery Process
(Roses, 2008)
$ 1.5 million$ 20 million
$ 100 million$ 1.6 billion
1981
1989-1991
1994-1996
2000 - sekarang
(Bezdek, 1993)
Apa saja yang bisa dipelajari dengan metode komputasi ?
1. Geometri Molekul
- Konformasi- Energi- Mekanisme reaksi (keadaan transisi)- Reaktivitas secara kimia
Output dari perhitungan energi
2. Prediksi parameter fisikokimia dan spektroskopi
3. Prediksi interaksi antara ligan dan protein
4. Prediksi kinetika molekul
5. Desain senyawa obat baru yang diprediksi memiliki aktivitas lebih baik
6. Prediksi toksisitas
Computer-Aided Drug Design (CADD)
Tujuan utama CADD :
1. Seleksi senyawa dari database yang diprediksi aktif
yang dapat diuji secara eksperimental.
2. Optimasi senyawa lead (meningkatkan aktivitas,
menurunkan toksisitas, optimasi ADME)
3. Desain senyawa baru
CADD
Mekanika molekul
Structure-Based Drug Design (SBDD)
Ligand-based Drug Design (LBDD)
Mekanika kuantum
Mekanika Molekul
Lebih populer dalam pemodelan molekuler, karena:• Lebih sederhana• Waktu lebih singkat
Mengasumsikan bahwa total energi potensial (Etotal)molekul merupakan jumlah dari gaya tarik-menarik dantolak-menolak antara atom dalam strukturnya.
Energi ini dihitung menggunakan model mekanik, dimanaatom digambarkan sebagai bola dengan massa sesuaimassa atom relatifnya, dan ikatan antar atom digambarkandengan per mekanik.
(Cleonis, 2006, http://wikiwand.com)
Mekanika Molekul
Dengan model ini, Etotal dapat dihitung menggunakan persamaanmatematika yang dikenal dengan Force fields:
dimana
𝐸𝑡𝑜𝑡𝑎𝑙 = 𝐸𝑏𝑜𝑛𝑑𝑒𝑑 + 𝐸𝑛𝑜𝑛𝑏𝑜𝑛𝑑𝑒𝑑
𝐸𝑏𝑜𝑛𝑑𝑒𝑑 = 𝐸𝑏𝑜𝑛𝑑 + 𝐸𝑎𝑛𝑔𝑙𝑒 + 𝐸𝑑𝑖ℎ𝑒𝑑𝑟𝑎𝑙
𝐸𝑛𝑜𝑛𝑏𝑜𝑛𝑑𝑒𝑑 = 𝐸𝑒𝑙𝑒𝑐𝑡𝑟𝑜𝑠𝑡𝑎𝑡𝑖𝑐 + 𝐸𝑣𝑎𝑛 𝑑𝑒𝑟 𝑊𝑎𝑎𝑙𝑠
Mekanika Kuantum
Berdasarkan kenyataan bahwa elektron dan partikel lainnya dapatmenghasilkan suatu gelombang.
Dasar perhitungannya menggunakan persamaan Schrödinger:
dimana:Ψ = fungsi gelombang yang menentukan kondisi atau sifat sebuah sistemEΨ = total energi potensial dan kinetic dari partikel (inti dan elektron)
pada strukturHΨ = operator Hamiltonian pada fungsi gelombang Ψ
𝐻Ψ = 𝐸Ψ
Mekanika Kuantum
Dapat digunakan untuk:
• Menghitung energi potensial dan kinetik, afinitas elektron, entalpi, momen dipol, dan sifat fisik atom dan molekul lainnya.
• Menghitung densitas elektron pada suatu struktur, sehingga dapatmenentukan apakah senyawa tersebut dapat bereaksi dengan suatuelektrofil maupun nukleofil
Mekanika molekuler vs Mekanika kuantum
Mekanika molekuler
• Tidak memperhitungkan energi elektronik
• Menghitung energi sistem sebagai fungsi terhadap intinya saja
• Perhitungan lebih cepat
Mekanika kuantum
• Memperhitungkan elektron di sistem
• Perhitungan lebih lama
(Sliwoski, et al., 2014)
Structure-based Drug Design (SBDD)
- Harus terdapat informasi mengenai struktur 3D protein target untuk menghitung energi
interaksi.
❖ Kristalisasi
❖ Protein Data Bank (PDB)
- Tujuan utama : untuk mendesain senyawa berdasarkan struktur 3D target.
- Simulasi dalam SBDD:
1. Molecular docking
2. Virtual high throughput screening
http://www.rcsb.org
+
=
Molecular Docking
Penentuan strukturtarget dengan
kristalisasi atauunduh dari database
DockingMerancang senyawa baru
berdasarkan interaksipenting pada target
Sintesis
?
Uji in vitroAfinitas, efektivitas
Uji Klinis Uji praklinis
Compound Number of direct
interactions
Number of indirect
interactions
Free binding
energy (kJ/mol)47 2 0 -7,9058 1 0 -8,2520 0 1 -8,6249 0 0 -5,5780 0 0 -5,5153 0 0 -5,40
107 3 0 -7,53106 2 1 -8,87102 2 0 -6,86103 0 0 -6,77119 7 0 -8,51115 3 0 -11,77116 0 4 -14,58125 0 1 -7,94
Software yang dapat digunakan untuk docking
Gratis untuk akademisi:
• AutoDock
• DOCK
• Surflex
• FRED
• eHits
Software berbayar
• GOLD
• Glide
• FlexX
• Cdocker (Discovery Studio)
Virtual Screening
- Sering disebut juga in silico screening
- Dasar dari virtual screening adalah desain obat berbasis struktur
dan pemodelan molekul.
- Tujuan utama dari virtual screening adalah mereduksi sejumlah
besar senyawa kimia untuk dilihat interaksinya terhadap protein
target tertentu sehingga bisa memperoleh senyawa pemandu.
PAINS = Pan Assay Interference
Compounds
ADME = Adsorpsi, Distribusi,
Metabolisme, Ekskresi
(Surabhi dan Singh, 2018)
PAINS
(Baell, et al., 2013)
(Baell dan Nissink, 2018)
Unrecognized PAINS!
Bagaimana jika tidak terdapatstruktur kristal target?
1. Pemodelan homologi2. Ligand-based Drug Design
(LBDD)
(https://davidbaptistechirot.blogspot.com)
Prediksi struktur 3D protein target dengan metode homologi
(Sliwoski, et al., 2014)
(Bernstein et al., 2013)
Captopril
Enalapril
Lisinopril
Ligand-based Drug Design (LBDD)
- Tidak terdapat informasi mengenai struktur 3D protein target (merupakan
pendekatan pengembangan obat secara tidak langsung, tanpa pengetahuan/
informasi mengenai target)
- Tujuan utama : untuk mengetahui sifat-sifat fisikokimia yang berperan
penting dalam menentukan aktivitas
- Cara : melakukan analisis struktur ligan baik secara 2D atau 3D terhadap
kumpulan senyawa-senyawa yang telah diketahui memiliki aktivitas biologi
LBDD → Similar Property Principle(Johnson, et al., 1990)
Desain obat berbasis ligan berbasis pada prinsip kemiripan struktur.
Struktur mirip → sifat mirip → interaksi mirip → aktivitas mirip
Tahapan umum LBDD
Mencari pustaka mengenai senyawa-senyawa aktif
Mencari deskriptor manakah yang sama darisenyawa-senyawa tersebut
Senyawa baru yang sesuai dengan deskripsi tersebut
Maka, senyawa yang sesuai dengan deskripsitersebut juga berpotensi aktif
Deskriptor Molekul
Deskriptor dapat berupa informasi struktural atau fisikokimia dandapat dideskripsikan pada beberapa level tergantung padakompleksitasnya.
Informasi tsb termasuk beberapa sifat, seperti bobot molekul,geometri, volume, area permukaan, konten cincin, ikatan yg dapatberputar, jarak antar atom, dll
(Cramer et al., 1988; Randic, 1995; Schuur et al., 1996; Bravi et al., 1997; Hemmer et al., 1999; Pearlman and Smith, 1999; Hong et al., 2008; Roberto Todeschini,2010)
Deskriptor dihasilkan dari pengetahuan, metode perhitungan grafik,berdasarkan perhitungan mekanika molekul, atau mekanika kuantum.
Deskriptor kemudian dikelompokan berdasarkan dimensinya.
1D→ besaran skalar, contoh : bobot molekul
2D→ berkaitan dengan susunan molekul, contoh : log P
3D → berkaitan dengan konformasi molekul,
contoh : momen dipol
Deskriptor Molekul
Pendekatan LBDD
1. Seleksi senyawa berdasarkan kemiripan sifat kimiamenggunakan beberapa pengukuran kemiripan(senyawa yang sudah diketahui aktif menjadipembanding).
2. Konstruksi model HKSA untuk memprediksipengaruh struktur kimia terhadap aktivitas biologi.
1. Pencarian Kemiripan Molekul
• Teknik untuk merepresentasikan molekul sedemikian rupa untukmendapatkan pembandingan struktur yang cepat dalam rangka usahauntuk:• mengidentifikasi kemiripan struktur molekul, atau• mengelompokkan senyawa berdasarkan kemiripan struktur.
• Metode ini mengandalkan sepenuhnya pada struktur kimia danmengabaikan data aktivitas biologinya, menjadikan pendekatan ini lebihkualitatif dibandingkan pendekatan LBDD lainnya.
• Cara: metode fingerprint
a. Substructure keys-based fingerprint
Metode ini dapat digunakan untuk molekul yang memiliki sebagianbesar dari gugus fungsi kunci.
Jumlah bit ditentukan oleh jumlah struktur kunci.
(Cereto-Massague et al., 2015)
b. Topological-based fingerprint
Metode ini dilakukan denganmenganalisis seluruh fragmenmolekul.
Molekul apapun dapatmenghasilkan fingerprint, dan perpanjangannya juga dapatmenjadi fingerprint. 1 bit dapatdihasilkan oleh lebih dari 1 struktur (bit collision)
(Cereto-Massague et al., 2015)
c. Circular fingerprint
Mirip dengan topological-basedfingerprint, tetapi yang digunakanbukanlah path, tetapi fragmendalam radius tertentu dari guguskuncinya.
(https://chembioinfo.wordpress.com/tag/circular-fingerprints/)
d. Pharmacophore fingerprints
(Qing et al., 2014)
(Cereto-Massague et al., 2015)
2. HKSA
Model Hubungan Kuantitatif Struktur-Aktivitas (HKSA) menggambarkanhubungan matematis antara atribut struktur kimia dengan aktivitasbiologi dari satu set senyawa kimia.
Model linier yang merelasikan variasi pada aktivitas biologis kepadavariasi pada nilai-nilai dari sifat terhitung (atau terukur) untuk suatuseri dari molekul.
→ Menjadi panduan dalam mencari obat baru yanglebih baik, dari sifat fisikokimia yang palingmempengaruhi aktivitas
Pada sintesis berikutnya, senyawa disiapkan yangsecara struktural serupa kepada struktur induk, tetapimemiliki aktivitas lebih baik.
De-novo Drug Design
Teknik penemuan senyawa baruberdasarkan struktur binding site protein.
(Verlinde dan Hol, 1994)
Daftar Pustaka
Baell, J. B. Broad coverage of commercially available lead-like screening space with fewer than 350,000 compounds. J.Chem.Inf.Model. 2013, 53, 39– 55
Baell, J.B., and Nissink, J.W.M., Seven year itch: Pan-Assay Interference Compounds (PAINS) in 2017 – Utility and limitations. ACS Chem.Biol., 2018, 13, 36-44
Bernstein, K.E., et al. A modern understanding of the traditional and nontraditional biological function of Angiotensin-Converting Enzyme. Pharmacol.Rev., 2013, 65, 1-46
(C.L.M.J. Verlinde and W.G.J. Hol, structure, 1994, 2, 577-587
Cereto massague et al., molecular fingerprint similarity search in virtual screening. Methods, 2015, 58-63
Surabhi and Singh, B.K. Computer aided drug design: an overview. Journal of Drug Delivery & Therapeutics, 2018, 8(5), 504-509
Qing et al., Pharmacophore modeling: advances, limitations, and current utility in drug discovery. Journal of Receptor, Ligand, and Channel Research, 2014, 7, 81-92
https://chembioinfo.wordpress.com/tag/circular-fingerprints/)
(Cramer et al., 1988; Randic, 1995; Schuur et al., 1996; Bravi et al., 1997; Hemmer et al., 1999; Pearlman and Smith, 1999; Hong et al., 2008; Roberto Todeschini,2010)
(Sliwoski, et al., 2014, doi:10.1.24/pr.112.007336)
https://davidbaptistechirot.blogspot.com
Terima kasih
top related