benzodiazepin.doc
Post on 08-Aug-2018
230 Views
Preview:
TRANSCRIPT
-
8/22/2019 Benzodiazepin.doc
1/9
Benzodiazepin
Benzodiazepin merupakan golongan obat sedasi hipnotik. Jenis dari golongan
benzodiazepine yang sering digunakan antara lain diazepam, lorazepam, midazolam dan
antagonist flumazenil.1,2 Obat jenis ini sering digunakan sebagai obat preoperatif dan obat
adjuvan karena bersifat anti anxietas, sedasi dan amnesia.1 Diazepam, lorazepam dan
midazolam secara relatif kecil dan bersifat larut dalam lemak pada pH yang fisiologis.
Setiap mililiter dari diazepam (5mg) mengandung propylene glycol 0,4 mL, aklohol 0,1
mL, benzyl alcohol 0.015 mL, dan sodium benzoate/asam benzoat dalam larutan untuk
injeksi (pH 6.2 to 6.9). Lorazepam (2 or 4 mg/mL) mengandung 0.18 mL polyethylene
glycol, dengan 2% benzyl alcohol sebagai pengawet. Midazolam (1 or 5 mg/mL)
mengandung 0.8% sodium chloride dan 0.01% disodium edetate, dengan1% benzyl
alcohol sebagai pengawet.1,2
Diazepam dan lorazepam tidak larut dalam air dan mengandung propylene
glycol, yang dapat mengiritasi jaringan yang menyebabkan nyeri pada saat penyuntikan
dan juga menyebabkan iritasi pada vena. Sedangkan midazolam larut dalam air dan
menyebabkan iritasi yang minimal setelah penyuntikan intravena ataupun intra muskular
Midazolam bersifat larut air namun pada pH yang rendah, cincin imidazolnya yang
mendekati pH fisiologis menyebabkan peningkatan kelarutan terhadap lemak. Lorazepam
mempunyai kelarutan sedang pada lemak sehingga memperlambat ambilan ke otak dan
onset kerjanya. Redistribusi cukup cepat (paruh waktu distribusi awal 3-10 menit).
Semua benzodiazepin berikatan tinggi dengan protein (90-98%).1,3
Metabolisme
Biotransformasi benzodiazepin terjadi di hati. Terdapat dua jalur yakni oksidasi
mikrosomal hepatika (N-dealkylation or aliphatic hydroxylation) dan glucuronide
conjugation. Perbedaan antara dua jalur ini sangat signifikan karena oksidasi sangat
dipengaruhi oleh lingkungan luar dan dapat terganggu oleh suatu karakteristik populasi
tertentu seperti usia tua, jenis penyakit seperti sirosis hepatis atau pemberian bersamaan
dengan obat lain yang dapat mengganggu kapasitas oksidasi misalnya simetidin.2
Midazolam dan diazepam mengalami reduksi oksidasi atau fase reaksi di dalam
hati. Cincin imidazol pada midazolam teroksidasi dengan cepat oleh hati, jauh lebih cepatdaripada kelompok metilen dari cincin diazepine benzodiazepin lainnya. Oksidasi yang
-
8/22/2019 Benzodiazepin.doc
2/9
cepat untuk pembersihan hati yang lebih besar pada midazolam dibandingkan dengan
diazepam. Lorazepam kurang dipengaruhi oleh induksi enzim dan beberapa faktor
lainnya yang diketahui mengubah sitokrom P-450.1,2
Tingkat hepatic clearance dari midazolam lima kali lebih besar daripada
lorazepam dan 10 kali lebih besar daripada diazepam. Diazepam dimetabolisme menjadi
metabolit aktif, yang dapat memperpanjang efek residu sedatifnya. Lorazepam secara
langsung dikonjugasi asam glukuronat membentuk metabolit inaktif . Metabolit primer
midazolam (1-hidroksi-methylmidazolam) memiliki beberapa aktivitas depresan SSP.1
Metabolit biotransformasi benzodiazepin dieksresi terutama lewat urin. Sirkulasi
enterohepatik menghasilkan puncak sekunder pada konsentrasi plasma di setelah 6-12jam pemberian. Gagal ginjal menyebabkan perpanjangan sedasi pada pasien yang
mendapat midazolam akibat akumulasi metabolit konjugated (-hydroxymidazolam).2,3
Farmakokinetik
Benzodiazepin diklasifikasikan menjadi 3 berdasarkan metabolisme dan plasma
clearance yakni short acting ( midazolam ), intermediate acting (lorazepam), dan long
actng(diazepam). Pengikatan dan volume protein yang didistribusikan tidak jauh berbeda
antara ketiga jenis benzodiazepin ini, tetapi clearancenya berbeda. Clearance rate pada
midazolam berkisar 6-11mL/kg/mnt, sedangkan lorazepam 0,8-1,8mL/kg/mnt dan
clearance dari diazepam 0,2-0,5mL/kg/mnt. Terdapat juga perbedaan sensitif konteks
waktu paruh. Walaupun terminasi aksi dari obat ini hasil dari redistribusi obat dari SSP
ke jaringan setelah digunakan pada anesthesi, setelah pemberian harian jangka panjang
atau setelah pemakaian infus berkepanjangan, kandungan midazolam dalam darah
menurun secara cepat dibandingkan obat lainnya karena greater hepatic clearance. Pasien
yang diberikan cairan infus midazolam ataupemberian secara bolus yang berulang selama
beberapa hari dapat sadar lebih cepat dibandingkan pasien yang diberikan diazepam
ataupun lorazepam.2,3
Faktor yang mempengaruhi farmakokinetik dari benzodiazepin adalah usia,
gender, ras, induksi enzim dan kelainan hepar dan ginjal. Diazepam sensitif terhadap
faktor usia, peningkatan usia menurunkan clearance dari diazepam. Farmakokinetik dari
-
8/22/2019 Benzodiazepin.doc
3/9
Lorazepam tidak dipengaruhi oleh usia, gender dan kelainan hepar dan ginjal. Obesitas
mempengaruhi farmakokinetik dari obat-obat ini. Volume distribusi meningkat ketika
obat dari plasme ke jaringan adiposa. Walaupun tidak ada perubahan pada clearance,
eliminasi dari waktu paruh nya memanjang karena tertundanya kembalinya obat ke
plasma pada pasien dengan obesitas.2
Dosis
Dosis premedikasi midazolam (0.04 - 0.08 mg/kg IV/IM), tambahan midazolam,
0.4 - 0.8 mg/kg peroral 10 - 15 menit sebelum pemisahan dengan orang tua baik untuk
premedikasi pada anak- anak. Berbeda dengan lorazepam, diazepam dan midazolam
dapat digunakan sebagai anestesi induksi karena memilikishort onset setelah pemberian
secara intravena. Jendela terapetik untuk mempertahankan ketidaksadaran dengan
midazolam yaitu 100 - 200 ng/mL, dengan pemulihan kesadaran terjadi pada konsentrasi
plasma dibawah 50ng/mL. Namun, untuk efek hipnotis yag signefikan terjadi jika
midazolam dan opioid diberikan dalam kombinasi. Dosis induksi midazolam pada
premedikasi pasien adalah 0.1 to 0.2 mg/kg IV, dengan infusion rates 0.25 - 1 mg/kg/mnt,
dan untuk mempertahan efek hipnosis dan amnesia dikombinasikan dengan agen inhalasi
aatau analgesik opioid.1, 3
TABEL 1.Dosis dan Penggunaan Benzodiazepin3
-
8/22/2019 Benzodiazepin.doc
4/9
Table 2 -- Uses and Doses of Intravenous Benzodiazepines2
Midazolam Diazepam Lorazepam
Induction 0.05-0.15 mg/kg 0.3-0.5 mg/kg 0.1 mg/kg
Maintenance 0.05 mg/kg prn 0.1 mg/kg prn 0.02 mg/kg prn
1 g/kg/min
Sedation * 0.5-1 mg repeated 2 mg repeated 0.25 mg repeated
0.07 mg/kg IM
prn, as required to keep patient hypnotic and amnestic.
Benzodiazepine digunakan untuk sedasi sebagai pengobatan preoperatif, premedikasi,
intraoperatif selama anestesi regional atau lokal serta postoperatif. Onset midazolam
lebih cepat dibanding golongan benzodiazepin lainnya, biasanya dengan waktu puncak
dicapai dalam 2 sampai 3 menit setelah pemberian, waktu puncak sedikit lebih panjang
pada diazepam dan masih lebih panjang pada pemakaian lorazepam. Durasi kerja obat ini
tergantung terutama pada dosis yang digunakan. Meskipun onset midazolam yang lebih
cepat dibandingkan dengan diazepam setelah pemberian bolus, pemulihannya serupa,
mungkin karena kedua obat memiliki persamaan peluruhan plasma awal (redistribusi).
Dengan lorazepam, sedasi dan khususnya amnesia lebih lambat dalam onset dan lebih
tahan lama dibandingkan dengan dua benzodiazepin lainnya.
C. Efek pada Sistem Organ
1. Kardiovaskuler
Efek depresan kardiovaskuler benzodiazepin minimal walaupun pada dosis
induksi. Tekanan darah arterial, cardiac outputdan tahanan vaskuler perifer turun
secara pelan, kadang denyut jantung meningkat. Midazolam cenderung lebih
menurunkan tekanan darah dan tahanan vaskuler perifer daripada diazepam. 1,2
2. Respirasi
Benzodiazepin menekan respon ventilatori terhadap CO2. Hal ini biasanya tidak
berarti kecuali obat diberikan secara intravena atau adanya depresan respiratori
lain. Apnea lebih jarang terjadi daripada setelah induksi barbiturat. Ventilasi harus
dimonitoring pada semua pasien yang mendapatkan medikasi benzodiazepinsecara intravena, dan alat resusitasi harus tersedia.2
-
8/22/2019 Benzodiazepin.doc
5/9
3. Otak
Benzodiazepin menurunkan Cerebral Metabolic Rate untuk konsumsi O2
(CMRO2), Cerebral Blood Flow (CBF) dan tekanan intrakranial.3 Dosis sedatif
oral sering menimbulkan amnesia antegrade yang berguna untuk premedikasi.
Efek muscle-relaxant obat ini akibat efek di medula spinalis dan bukan
neuromuscular junction. Anticemas, amnesik dan efek sedasi terlihat pada dosis
rendah dan meningkat menjadi stupor dan tidak sadar pada dosis induksi.
Benzodiazepin tidak memiliki efek analgesia 1,3
D. Interaksi Obat
Cimetidin berikatan dengan sitokrom P-450 dan mengurangi metabolisme diazepam.
Eritromisin menghambat metabolisme midazolam dan menyebabkan 2-3 kali lipat
perpanjangan dan efek intensifnya. Heparin mengganti diazepam dari ikatannya dengan
protein dan meningkatkan konsentrasi obat.
Kombinasi opioid dengan diazepam mengurangi tekanan darah arterial dan tahanan
vaskuler perifer. Benzodiazepin mengurangi konsentrasi alveolar minimum anestetik
volatil sebanyak 30%. Etanol, barbiturat dan depresan sistem saraf pusat lainnya
meningkatkan efek sedasi benzodiazepin.2,3
Etomidate
Etomidate merupakan suatu derivate imidazole dengan struktur yang berbeda
daripada obat anestetik lain. ). Berat molekulnya 342,36 kD, dan terdiri dari dua
isomer,dimana isomer (+) aktif sebagai hipnosis. Inti dari imidazol mampu berikatan dan
menghambat beberapa isoenzim dari sitokrom P450. Etomidate larut dalam air pada pH
asam dan larut dalam lemak pada pH fisiologis dengan sediaan solusio 0.2% dalam 35%.1
Di Amerika Serikat, etomidate diberikan sebagai propilen glikol 2-mg/mL (35%
volume) larutan dengan pH 6,9 dan osmolalitas4640 mOsm/L. Di Eropa, emulsi lipid
telah diperkenalkan dalam upaya untuk mengurangi beberapa efek samping dari
etomidate. Berbeda dengan natrium thiopental, ketika etomidate dicampur dengan obat
anestesi lain seperti penghambat neuromuskuler, obat vasoaktif atau lidokain tidak
menyebabkan pengendapan.1,2
Metabolisme, Induksi, dan Pemeliharaan Anestesi
-
8/22/2019 Benzodiazepin.doc
6/9
Etomidate dimetabolisme di hati terutama oleh hidrolisis ester dengan asam karboksilat
yang sesuai dengan etomidate (besar metabolit) atau N- dealkylation. Hanya 2% dari obat
yang dieksresikan tidak berubah, sisanya dieksresikan sebagai metabolit oleh ginjal
(85%) dan empedu (13%). Etomidate telah digunakan untuk induksi dan pemeliharaan
anestesi. Dosis induksi etomidate adalah 0,2-0,6 mg/kgBB, dan dikurangi dengan
premedikasi dengan opiat, benzodiazepin ataupun barbiturat. Onset anestesi setelah dosis
induksi rutin 0,3 mg/kg dari etomidate berlangsung cepat dan setara dengan
anestesi dosis induksi thiopental atau methohexital. Durasi anestesi setelah induksi
tunggal dosis berhubungan linier dengan dosis masing-masing 0,1 mg/kg menghasilkan
sekitar 100 detik kehilangan kesadaran. Dosis ulangan dari etomidate memperpanjang
durasi hipnotis. Pemulihan setelah beberapa dosis atau infus etomidate biasanya
berlangsung cepat. penambahan dosis kecil fentanil dengan etomidate untuk prosedur
bedah singkat mengurangi dosis dari etomidate dan memungkinkan bangun
dari anestesi lebih cepat. Pada anak-anak, induksi dengan pemberian etomidate secara
rektal dengan 6,5 mg / kg, hipnosis terjadi dalam 4 menit. Pada dosis ini, hemodinamik
tidak berubah, dan pemulihan masih berlangsung cepat. 2
Table 3- Uses and Doses of Etomidate2
Induction of general
anesthesia
0.2-0.6 mg/kg IV
Maintenance of general
anesthesia
10 g/kg/min IV with N2O and opiat
Sedation and analgesia Limited to periods of brief sedation because of inhibition
of corticosteroid synthesis N2O
Berbagai skema infus etomidate telah dirancang untuk pemeliharaan hipnotis anestesi.Kebanyakan regimen bertujuan untuk mencapai level plasma 300 sampai 500ng/mL,
yang merupakan konsentrasi yang diperlukan untuk hipnosis. Infus dua dan tiga-
tahap dapat digunakan, yang terdiri dari infus yang cepat awal 100g/kg/menit selama 10
menit diikuti dengan 10 g / kg / menit setelahnya, atau 100g / kg /
menit selama 3 menit, 20g/ kg/menit untuk 27 menit, dan 10g / kg / menit sesudahnya.
Hilangnya kesadaran dengan teknik ini terjadi setelah100 sampai 120 detik. Infus ini
biasanya dihentikan 10 menit sebelum pasien diharapkan bangun dari anestesi.2
-
8/22/2019 Benzodiazepin.doc
7/9
Farmakokinetik
Perjalanan waktu hilangnya plasma setelah bolus 0.3-mg/kg dan setelah pemakain
infus etomidate. Kinetika etomidate paling tepat digambarkan oleh model tiga-
kompartemen terbuka. Obat ini memiliki distribusi waktu paruh inisial 2,7
menit,redistribusi paruh 29 menit, dan eliminasi paruh 2,9-5,3 jam. Bersihan etomidate di
hati cukup tinggi (18 sampai 25 mL/kg/menit), dengan rasio ekstraksi hati dari 0,5 0,9.
Obat ini mempengaruhi aliran darah hati dengan mengubah waktu paruh
eliminasi. Etomidate sebesar 75% terikat protein. Kondisi patologis yang mengubah
protein serum (misalnya, penyakit hati atau ginjal) akan mengubah jumlah fraksi bebas
dan dapat menyebabkan dosis yang diberikan menghasilkan efek farmakodinamik
berlebihan.
Farmakologi
Sistem Saraf Pusat
Etomidate bekerja melalui reseptor GABAA dengan onset yang cepat. Durasi
kerjanya berlangsung cepat, hampir sama dengan thiopental dan prpofol. Obat ini
sebaiknya dikombinasikan dengan obat-obatan lain yang menekan respon otonom atau
somatic.
Kardiovaskular
Etomidate dikenal sebagai salah satu obat yang memiliki efek lemah terhadap
kardiovaskular. Pada dosis induksi, pengaruhnya terhadap tonus pembuluh darah arteri
atau vena hanya sedikit dan tidak mengganggu kontraktilitas dari jantung. Selain itu
etomidate tidak melepaskan histamine.
Sistem Respirasi
Efek penekanan etomidate terhadap sistem respirasi lebih minimal dibandingkan
dengan thiopental atau propofol, tetapi dengan dosis induksi masih dapat timbul transient
apnoe. Orang dengan PPOK tidak akan mengalami depresi pernafasan yang lebih berat.
Sistem Endokrin
Pada dosis dengan konsentrasi yang biasa digunakan etomidate menghambat
mitokondria isoenzim P450 untuk reaksi 11-hidroksilasi dalam pembentukan kortisol.
-
8/22/2019 Benzodiazepin.doc
8/9
Etomidate juga menghambat 17-hydroxylase isozyme, Durasi penekanan sintesis
kortisol oleh etomidate tergantung dari dosis kumulatifnya. Dosis tunggal sebanyak 0.3
mg/kg menghambat sintesis cortisol dan menghambat respon normal terhadap
adrenocorticotropic hormone sampai 12 jam.
Efek Lain
Etomidate membuat perubahan pada CMRO2, CBF, and TIK seeperti yang
terlihat pada penggunaan thiopental dan propofol. Etomidate mungkin berguna pada
penggunaan singkat dalam operasi bedah saraf yang membutuhkan kestabilan
kardiovaskular. Etomidate berhubungan erat dengan mual muntah setelah anestesi
intravena (sekitar 30-40% kasus). Pelarut Propylene glycol dapat menyebabkan nyeri saat
penyuntikan dan flebitis superficial.
Fenomena eksitasi, seperti cegukan dan gerakan mioklonik adalah hal yang biasa
selama proses induksi. Keamanan etomidate pada pasien dengan porfiiria masih
dipertanyan. Etomidate aman diberikan pada pasien dengan hipertermia.
Penggunaan Klinis
Etomidate adalah obat anestesi pilihan yang sering digunakan pada pasien dengan
disfungsi jantung atau hipovolemi. Stabilitas hemodinamik pada induksi dengan
etomidate lebih baik dibandingkan metode induksi lain. Secara teori, farmakokinetik dari
etomidate merupakan obat yang paling baik digunakan pada operasi yang berlangsung
singkat, tetapi insidensi dari mual dan muntah merupakan satu kekurangan yang cukup
besar bagi pasien yang melakukan operasi pada hari yang sama. Timbulnya mioklonus
dan cegukan cukup mengganggu tetapi angka kejadiannya sama dengan penggunaan
methohexital. Penggunaan etomidate sebagai obat induksi dan pemeliharaan jangka
pendek dan penurunan kadar kortisol tidak akan menimbulkan masalah. Intinya,
keputusan untuk menggunakan etomidate diambil berdasarkan stabilitasnya terhadap
sistem kardiovaskular dan sistem respirasi.
-
8/22/2019 Benzodiazepin.doc
9/9
Mekanisme kerja
Etomidate menekan sistem mengaktifkan retikuler dan meniru efek inhibisi dari
GABA. Efek disinhibitory dari etomidate pada bagian-bagian dari sistem saraf yang
mengendalikan aktivitas motorik ekstrapiramidal berkontribusi pada tingginya insiden
myoclonus.
Interaksi obat
Fentanil meningkatkan tingkat plasma dan memperpanjang eliminasi-setengah kehidupan
etomidate.
1. Barrash
2. Miller
3. Morgan
top related