bab 2 tinjauan pustaka -...
Post on 28-Mar-2019
218 Views
Preview:
TRANSCRIPT
12
Bab 2
TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Nyeri
Nyeri merupakan keluhan utama yang paling sering dikeluhkan
penderita sehingga mencari pertolongan ke dokter. Sebenarnya, manusia
mengenal nyeri sejak dilahirkan di dunia namun perkembangan pengobatan
nyeri berkembang pesat setelah muncul konsep Descartes pada abad ke 17
yang menyatakan bahwa nyeri berasal dari saraf sensorik di kulit dan
disalurkan melalui medula spinalis dan dipersepsikan di otak. Pada jaman
primitif, manusia mengatasi nyeri dengan menggunakan mantra karena
beranggapan bahwa nyeri yang timbul karena kutukan dewa (Bonica, 1990).
Pada jaman sebelum Masehi, Pythagoras, Anaxagoras dan Galen
mengemukakan ide bahwa otak merupakan pusat persepsi. Pada abad
pertengahan Avicenna, Albertus Magnus dan Aristoteles menyatakan bahwa
jantung merupakan pusat sensasi dan emosi. Leonardo da Vinci (1452-1519)
dan Andreas Vesalius (1514-1564) menggambarkan berdasarkan otopsi bahwa
persepsi berada di ventrikel ketiga otak dan sensasi berasal dari organ sensorik
melalui saraf dan medula spinalis namun perjalanan saraf menuju otak
dihubungkan dengan jantung (Zimmermann, 2005).
2.1.1 Definisi nyeri
International Association for the Study of Pain (IASP) mendefinisikan
nyeri sebagai pengalaman sensasi dan emosional yang tidak nyaman yang
ADLN- PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
DISERTASI MEKANISME PENURUNAN NYERI..... IMAM SUBADI
13
terkait dengan kerusakan jaringan yang nyata atau potensial terjadi kerusakan
atau dijelaskan dengan istilah kerusakan ( Turk dan Okifuji, 2010; Raja dan
Dougherty, 2011). Definisi tersebut menunjukkan bahwa nyeri bukan hanya
pengalaman sensorik saja tetapi berhubungan dengan respon kognitif dan
afektif . Definisi tersebut juga menunjukkan bahwa antara nyeri dan kerusakan
jaringan tidak berhubungan (Raja dan Dougherty , 2011).
2.1.2 Klasifikasi nyeri
Nyeri dapat diklasifikasikan berdasarkan anatomi, durasi dan
patofisiologi (Turk dan Okifuji , 2010, ). Berdasarkan anatomi nyeri
dikelompokkan menjadi low back pain, pelvic pain, headache dan sebagainya.
Berdasarkan durasi nyeri dibagi nyeri akut dan kronis. Berdasarkan etiologi
nyeri dibagi menjadi nosiseptif, neuropatik dan psikogenik (Gold dan Gelbhart,
2010).
Nyeri akut adalah respon neurofisiologi yang normal terhadap
rangsangan mekanik, kimia maupun termal dan hilang setelah rangsangan
tidak ada dan waktunya terbatas (Hurvey dan Cohen, 2010). Pendapat lain
adalah nyeri akut merupakan nyeri yang ditimbulkan oleh jejas jaringan dan
terjadi aktifasi transduser nosiseptif pada jaringan yang rusak (Turk dan Okifuji,
2010). Nyeri kronis adalah nyeri yang ditimbulkan oleh jejas atau suatu
penyakit tetapi berlangsung lama dan patologi yang mendasarinya sangat
rendah sehingga tidak bisa menerangkan penyebab nyeri tersebut (Turk dan
Okifuji, 2010) dan durasi nyeri menetap lebih 3 bulan (Mirchandani et al., 2011).
ADLN- PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
DISERTASI MEKANISME PENURUNAN NYERI..... IMAM SUBADI
14
Nyeri nosiseptif adalah nyeri yang disebabkan rangsangan yang
noksius, sedangkan nyeri neuropatik adalah nyeri yang disebabkan kerusakan
saraf (Turk dan Okifuji, 2010). Nyeri nosiseptif diklasifikasikan menjadi nyeri
viseral dan somatik. Nyeri viseral adalah nyeri yang berasal dari rangsangan
organ viseral, sedangkan nyeri somatik adalah nyeri yang berasal dari jaringan
kulit, otot, tulang dan sendi. Nyeri neuropatik adalah nyeri yang disebabkan
adanya kerusakan atau disfungsi saraf baik pusat maupun perifer (Morgan et
al., 2006).
2.1.3 Mekanisme nyeri
Persepsi nyeri dipicu oleh rangsangan mekanik, kimiawi dan termal yang
sangat kuat yang mengancam kerusakan jaringan atau disebut rangsangan
noksius dan dideteksi oleh saraf sensorik yang sangat spesifik disebut
nosiseptor (Gold dan Gelbhart, 2009). Terdapat empat proses terjadinya nyeri
yaitu transduksi, transmisi, persepsi dan modulasi (Raja dan Dougherty ,
2011).
Transduksi terjadi di terminal perifer serabut saraf aferen primer
dimana energi mekanik, kimia dan termal dikonversikan menjadi energi listrik.
Transmisi adalah proses penyampaian impuls melalui sistem saraf. Persepsi
adalah proses apresiasi atau pemahaman dari impuls saraf yang sampai ke
susunan saraf pusat sebagai nyeri. Modulasi adalah proses pengaturan impuls
yang dihantarkan, dapat terjadi di setiap tingkat, namun biasanya diartikan
ADLN- PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
DISERTASI MEKANISME PENURUNAN NYERI..... IMAM SUBADI
15
sebagai pengaturan yang dilakukan otak terhadap proses di kornu dorsal
medula spinalis (Berry et al., 2001; Raja dan Dougherty 2011).
Nosiseptor dan mediator inflamasi
Nosiseptor adalah serabut saraf sensorik yang menerima rangsangan
noksius mekanik, kimia maupun termal. Badan sel nosiseptor berada di
ganglia akar dorsal, trigeminal dan nodosa. Bentuk saraf nosiseptor adalah
pseudounipolar dan mempunyai juluran ke sentral menuju susunan saraf pusat
yaitu kornu dorsal medulla spinalis dan ke perifer menuju target organ yaitu
kulit, otot, atau visera (Gold dan Gelbhart, 2010).
Nosiseptor dibagi menjadi mekanoseptor bila hanya menerima
rangsangan noksius mekanik, mekanotermal bila menerima rangsangan
noksius mekanik dan termal, C polimodal bila menerima rangsangan mekanik,
termal dan kimia. Nosiseptor C polimodal ini penting hubungannya dengan
nyeri karena hampir 80-90% terdapat pada kulit tikus dan kera, 95% pada kulit
manusia. Menurut besar ukuran serabut saraf, nosiseptor dibawa oleh serabut
A delta dan serabut saraf C. Serabut saraf A delta mendeteksi rangsangan
mekanik dan termal yang bahaya, sedangkan C polimodal mendeteksi
rangsangan mekanik, kimia dan termal yang kuat dan rangsangan dari
mediator kimia yang dikeluarkan jaringan yang rusak (Bonica, 1990).
Jejas pada jaringan memicu pelepasan bahan-bahan kimia yang yang
berasal dari sel mast, makrofag, sel-sel imun dan sel-sel yang cedera dan
secara langsung maupun tidak langsung mempengaruhi transduksi dengan
cara mengaktifkan nosiseptor atau memfasilitasi transduksi nyeri dengan
ADLN- PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
DISERTASI MEKANISME PENURUNAN NYERI..... IMAM SUBADI
16
meningkatkan ekstensibilitas nosiseptor (Dougherty dan Raja, 2011).
Mediator-mediator inflamasi tersebut yaitu bradikinin, prostaglandin, leukotrien,
serotonin, histamin, substansi P, tromboksan, platelet-activating factor (PAF),
adenosine dan adenosine trifosfat (ATP), proton dan radikal bebas. Sitokin,
seperti interleukin (IL) dan tumor necrosis factor (TNF) dan neurotropin,
terutama nerve growth factor (NGF), juga terpicu selama inflamasi. Mediator-
mediator tersebut dikenal juga sebagai soup inflammatory (Dougherty dan
Raja, 2011).
Gambar 2.1 Sop inflamasi (Dougherty dan Raja, 2011)
Bradikinin berperan penting pada proses inflamasi dan hiperalgesia.
Bradikinin menyebabkan sensitisasi nosiseptor melalui aktifasi fosfolipase C
(PLC), protein kinase C (PKC), memproduksi eicosanoid dan modulasi kanal
ADLN- PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
DISERTASI MEKANISME PENURUNAN NYERI..... IMAM SUBADI
17
transient receptor potential vanilloid 1 (TRPV1). Jumlah ion H+ yang berlebihan
akibat kerusakan jaringan menyebabkan nyeri karena kanal ion dorsal root
ganglion neuron specific acid (DRASIC) terbuka. Serotonin dilepaskan oleh
platelet dalam merespon platelets activating factor (PAF) akibat degranulasi sel
mast dan menyebabkan nyeri dengan mengaktifasi nosiseptor. Eicosanoid
adalah keluarga besar metabolit asam arakidonat yang meliputi prostaglandin,
tromboksan, dan leukotrien. Eicosanoid secara langsung mengaktifkan saraf
aferen. Prostaglandin yang disintesa dengan bantuan cyclooxygenase 1
(COX1) dan COX2 yang dihasilkan jaringan perifer oleh inflamasi, menurunkan
nilai ambang arus tetrodoxin-resistant Na+ pada nosiseptor, meningkatkan
cytosol adenosine monophosphat (cAMP) intrasel dan meningkatkan
eksitabilitas saraf sensorik. Leukotrien, metabolik dari jalur lipogenase,
mempengaruhi hiperalgesia dan sensitisasi terhadap rangsangan mekanik.
Adenosin dan derivatnya (AMP, ADP, ATP) dikeluarkan ke ekstrasel akibat
kerusakan jaringan merangsang nosiseptor secara langsung. Nosiseptor
diaktifkan ATP melalui purinoceptor 2 (Dougherty dan Raja, 2005). Selama
inflamasi, sitokin, yaitu interleukin (IL-1β), tumor necrotizing factor (TNF-α) dan
IL-6, dikeluarkan oleh berbagai macam sel antara lain makrofag, astrosit, dan
sel Schwann mengatur respon inflamasi. Sitokin dapat merangsang nosiseptor
secara langsung maupun tidak langsung melalui rangsangan mediator lain
misal prostaglandin. Substansi P dikeluarkan oleh nosiseptor terminal dapat
memicu keluarnya histamin dari sel mast. Histamin dapat menyebabkan
vasodilatasi dan edema. Peran histamin pada rangsangan nyeri tidak jelas.
Sejumlah reseptor asam amino eksitator, glutamat, terdapat pada kornu dorsal
sisi pasca sinap. Reseptor glutamat juga ditemukan pada sel-sel akar dorsal
ADLN- PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
DISERTASI MEKANISME PENURUNAN NYERI..... IMAM SUBADI
18
dan sinap terminal saraf aferen primer. Glutamat mengaktifkan nosiseptor
melalui ikatan dengan reseptor ionotropik glutamat (iGlu) dan mGlu
(metabotropik glutamat). Nerve growth factor (NGF) dapat merangsang nyeri
inflamasi secara langsung maupun tidak langsung. Sitokin merangsang
produksi NGF pada jaringan inflamasi. NGF merangsang sel mast
mengeluarkan histamin dan serotonin (Meyer et al., 2006).
Aktifasi salah satu cabang nosiseptor oleh rangsangan noksius
menyebabkan tidak hanya system saraf pusat saja yang terangsang tetapi
secara antidromik saraf perifer juga terangsang. Rangsangan noksius
menyebabkan pelepasan neuropeptida seperti substansi P dan calcitonin gene-
related peptide (CGRP) dan neurokinin A (NKA). Neuropeptida tersebut
merangsang sel-sel epidermis, sel-sel imun dan menyebabkan vasodilatasi ,
ekstravasasi plasma dan kontraksi otot polos (Meyer et al., 2006)
Transmisi nyeri
Nyeri ditransmisikan dari perifer menuju otak melalui tiga komponen
sistem transmisi. Sel-sel sensorik perifer di ganglion akar dorsal
mentransmisikan impuls dari sisi transduksi pada terminal perifer ke medula
spinalis dimana terminal sentral bersinaps dengan saraf orde kedua. Saraf orde
kedua di medula spinalis mengirimkan impuls ke talamus, batang otak dan
diensefalon. Komponen ketiga adalah saraf-saraf dari batang otak, talamus dan
diensefalon memberi impuls ke korteks serebri (gambar 2.2)
ADLN- PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
DISERTASI MEKANISME PENURUNAN NYERI..... IMAM SUBADI
19
Medula spinalis merupakan sinap pertama jalur nyeri dari perifer ke otak.
Kornu dorsalis medula spinalis adalah area utama penerima akson-akson
aferen yang menghantarkan informasi dari kulit, visera, sendi dan otot togok
dan ekstremitas ke sistem saraf. Aferen nosiseptif terutama berakhir di lamina I
dan II kornu dorsalis (substansia gelatinosa). Medula spinalis terdiri dari
beberapa tipe sel saraf. Beberapa sel disebut nociceptive-specific cells (NS),
ditemukan di daerah superfisial, dan bersinap dengan serabut Aδ dan C saja.
Saraf yang lain adalah wide dynamic range (WDR) dan menerima masukan
dari serabut Aβ, Aδ dan C. Asam amino eksitator seperti glutamat dan
Gambar 2.2 Mekanisme nyeri ( Raja dan Dougherty, 2011)
ADLN- PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
DISERTASI MEKANISME PENURUNAN NYERI..... IMAM SUBADI
20
neuropeptida seperti substansi P dan calcitonin gene-related peptide (CGRP)
merupakan mediator sinyal pada medula spinalis. Mediator-mediator tersebut
dihasilkan oleh aferen primer dan mengaktifkan beberapa reseptor. Reseptor
yang paling penting adalah reseptor α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-
propionate (AMPA) dan N-methyl-D-aspartic acid (NMDA) (Hudspith, 2006).
Neurokimia transmisi nyeri dibagi menjadi tiga yaitu neurotransmiter
eksitator, neurotransmiter inhibitor dan neuropeptida (Dougherty dan Raja,
2011). Neurotransmiter eksitator utama pada sistem somatosensorik adalah
asam amino glutamat dan aspartat. Asam amino tersebut merupakan mediator
pada setiap hubungan aferen antara serabut aferen primer dan saraf orde
kedua, dan dari saraf orde kedua ke saraf orde ketiga. Terdapat 4 tipe reseptor
untuk glutamat dan aspartat pada sistem somatosensori. Tipe pertama adalah
N-methyl-D-aspartate (NMDA) yang dikenal sebagai reseptor glutamat; tipe
kedua adalah reseptor non-NMDA yang meliputi tiga subtipe yaitu reseptor
kainat, AMPA ((R,S)-α-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-propionic acid)
dan reseptor metabotropik. Reseptor AMPA dan kainat dihubungkan dengan
kanal sodium memediasi mayoritas rangsangan yang cepat pada sinaps untuk
semua modalitas dan intensitas rangsangan (Dougherty dan Raja, 2005).
Transmiter utama serabut saraf δ adalah glutamat. Pada nyeri akut,
neurotransmiter utamanya adalah glutamat yang dimediasi oleh reseptor
AMPA dan sebagian kecil substansi P yang dimediasi oleh reseptor neurokinin-
1 (NK-1). Rangsangan pada reseptor AMPA dan NK-1 terus menerus dalam
jumlah dan waktu tertentu menyebabkan terangsangnya reseptor NMDA
(Sarantopoulus, 2006). Reseptor NMDA adalah kanal yang permeabel
ADLN- PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
DISERTASI MEKANISME PENURUNAN NYERI..... IMAM SUBADI
21
terhadap ion natrium dan kalsium. Pada keadaan normal ion magnesium
menghambat kanal NMDA (Hudspith et al., 2006).
Sistem asenden
Sistem asenden mentransmisikan rangsangan dari kornu dorsal ke
target supraspinal melalui traktus spinotalamikus, traktus spinoretikuler dan
traktus spinomesensefalik (Fu et al., 2011). Traktus spinotalamikus merupakan
jalur utama informasi nyeri, suhu dan raba ringan. Traktus spinotalamikus
(STT) dibagi menjadi STT lateral (nyeri dan suhu cepat dan lambat) dan STT
anterior (raba ringan). Traktus spinotalamikus berjalan ke superior menuju
batang otak dimana yang serabut nyeri cepat berakhit di nukleus
ventroposterior. Serabut lambat berakhir di nuclei intralaminar talami dan
formation retikularis batang otak dan akson ini mentransmisikan informasi
ketidaknyamanan dari nyeri. Juluran ke formatio reticularis mempunyai efek
Gambar 2.3 Transduksi pada kornu dorsal (Hudspith et al., 2006)
ADLN- PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
DISERTASI MEKANISME PENURUNAN NYERI..... IMAM SUBADI
22
kewaspadaan terhadap rangsangan dan mengaktifkan saraf noradrenergik
pada locus coerulus (Fu et al., 2011).
Sistem supraspinal
Sistem supraspinal meliputi formatio reticularis, talamus, sistem limbik,
korteks dan hipotalamus. Traktus neospinotalamikus (nSTT), komponen STT,
menuju ke kelompok ventrobasal talamus, sedangkan traktus
paleospinothalamicus (pSTT) menuju ke medula oblongata, pon, otak tengah,
dan talamus medial. Sistem pSTT membawa senasi nyeri yang menyebar
sehingga sulit dilokalisir, sedangkan nSTT membawa berbagai tipe sensasi
nyeri yang menunjukkan lokasi. Juluran nSTT berakhir di ventroposterior lateral
(VPL) dan ventroposterior (VPM) neotalamus. Neotalamus adalah daerah
somatotopik yang terorganisasi tinggi. Akson-akson dari kornu dorsalis medula
spinalis bersinaps di sel-sel talamus, kemudian mentransmisikan impuls
langsung ke korteks somatosensori. Ketiga saraf tersebut bertanggung jawab
persepsi cepat, lokasi, reaksi cepat akibat rangsangan nyeri (Fu et al., 2011).
Modulasi nyeri
Jalur modulasi saraf desenden berfungsi untuk mengurangi persepsi
nyeri dan respon eferen dengan cara menghambat transmisi nyeri di kornu
dorsal, PAG, brainstem rostral ventral medulla, dan daerah-daerah lain di
susunan saraf pusat. Korteks serebri, hipotalamus, talamus, PAG, nucleus
raphe magnus (NRM) dan locus coeruleus (LC) mempunyai akson desenden
yang bersinaps dan memodulasi transmisi nyeri di sel-sel brainstem dan
medula spinalis. Periaqueductal gray adalah sel-sel enkephalinergic yang
ADLN- PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
DISERTASI MEKANISME PENURUNAN NYERI..... IMAM SUBADI
23
bertanggung jawab memproduksi morfin tubuh. Akson desenden dari PAG
menuju inti-inti di formatio retikularis, termasuk NRM, dan kebawah menuju ke
kornu dorsal dimana bersinap dengan dan menghambat wide dynamic range
(WDR). Akson terminal NRM menuju kornu dorsal mengeluarkan serotonin dan
norepinefrin (NE). Stimulasi RVM mengaktifkan sistem serotoninergic
desenden ke kornu dorsal dan menimbulkan analgesia (Fu, 2011).
2.1.4 Managemen Nyeri
Nyeri kronis merupakan masalah yang kompleks dari sisi medis dan
psikologis sehingga memerlukan penanganan yang komprehensif dan
interdisiplin. Diawali Alexander dan dipopulerkan Bonica, penanganan nyeri
diusulkan di klinik nyeri secara komprehensif dan berbagai teknik pengobatan
(Grabois, 2005). Konsep penanganan secara komprehensif tersebut meliputi
menurunkan nyeri, meningkatkan fungsi dan menurunkan biaya perawatan.
Meniadakan nyeri kronis jarang tercapai dan bukan tujuan terapi tersebut.
Tujuan tersebut adalah memodifikasi nyeri sehingga dapat diterima penderita.
Berikut adalah daftar intervensi farmakologi maupun non farmakologi yang
digunakan memodulasi nyeri.
ADLN- PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
DISERTASI MEKANISME PENURUNAN NYERI..... IMAM SUBADI
24
Tabel 2.1 Daftar intervensi farmakologi dan non farmakologi (Grabois, 2005).
Pharmacological Interventions
Nonpharmacological Interventions
NSAIDs
Antidepressants (TCAs)
Anticonvulsants
- Carbamazepine - Enytion (Dilantin)
Invasive pain modulators
- Spinal opioids - Peripheral nerve stimulators - Dorsal column stimulators - Epidural and deep brain stimulators
Invasive pain relievers
- Sympathetic nerve blocks - Epidural anesthetics/ steroids - Root sleeve injections - Trigger point injections
Behavior modifiers
- Relaxation - Biofeedback - Guided visual imagery - Music therapy - Distraction - Hypnosis
Pain modulators
- TENS - Acupuncture
Conditioning exercise
- Stretching/ flexibility - Myofascial release - Spray and stretgh
Modulasi nyeri dapat terjadi sepanjang jalan neuroaksis jalur aferen dan
eferen. Analgesik non-opioid ( nonsteroid anti-inflammatory drugs (NSAIDs dan
asetaminofen) dan relaksan otot skeletal digunakan untuk mengurangi nyeri
nyeri ringan sampai sedang yang disebabkan proses inflamasi, sedangkan
analgesik opioid digunakan untuk nyeri akut sedang sampai berat atau nyeri
kronis. Obat-obat seperti antiepileptik, antidepresan, relaksan otot skeletal
sering digunakan untuk nyeri neuropatik (Barkin, 2009).
Obat NSAIDs menghambat enzim cyclooxygenase (COX-1 dan atau
COX-2) sehingga menghambat produksi prostaglandin dan mempunyai efek
sentral. Semua NSAIDs mempunyai efek samping yang menyebabkan nyeri
epigastrik. Beberapa COX-2 misal rofecoxib dan valdecoxib meningkatkan
resiko penyakit jantung (Barkin, 2009). Asetaminofen terutama bekerja di
ADLN- PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
DISERTASI MEKANISME PENURUNAN NYERI..... IMAM SUBADI
25
sistem saraf pusat dengan cara menghambat enzim cyclooxygenase.
Asetaminofen mempunyai efek hepatotoksik. Obat antiepilepsi menurunkan
impuls saraf abnormal. Antidepresan, paling sering tricyclicantidepressants
(TCAs) dan serotonin dan norepinephrine reuptake inhibitors (SNRIs) seperti
duloxetine digunakan untuk neuropati diabet, neuralgia pascaherpetika, nyeri
kepala, fibromyalgia dan nyeri punggung bawah. Efek samping antidepresan
TCAs adalah mengantuk, mulut kering, konstipasi, hipotensi ortostatik, retensi
urine dan penambahan berat badan, sedangkan efek samping SNRIs adalah
mual, pening, sulit tidur, konstipasi, gangguan penglihatan dan gangguan seks
(Barkin, 2009). Relaksan otot skeletal seperti baclofen, cyclobenzaprine,
metaxalone, orphenadrine dan tizanidine digunakan untuk nyeri
muskuloskeletal dan spastisitas, nyeri neuropatik, fibromialgia dan nyeri kepala.
2.2 Terapi bekam
Terapi bekam merupakan metode pengobatan dengan cara melakukan
pengekopan dan pengeluaran darah dari kulit (Osborn, 2010). Nama lain
bekam adalah hijamah, canduk, canthuk, kop, mambakan (Kasmui, 2011).
Tujuan pengekopan dan pengeluaran darah dari kulit agar bendungan darah,
stagnasi dan benda asing menjadi lancar. Tulisan tentang bekam yang paling
kuno tercatat di Eber Papyrus, salah satu buku kedokteran paling tua, yang
ditulis 1550 tahun S.M. Arkeologis di Cina menemukan bahwa bekam telah
digunakan sejak 1000 tahun S.M. Hipocrates (400 S.M) menggunakan bekam
untuk mengobati penyakit dalam (Mahdavi et al, 2012). Di Indonesia,
masyarakat mengenal bekam seiring dengan perkembangan agama Islam.
ADLN- PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
DISERTASI MEKANISME PENURUNAN NYERI..... IMAM SUBADI
26
Terapi bekam sampai sekarang berkembang terutama di lingkungan
masyarakat muslim. Hal tersebut tidak terlepas dari Hadist yang diriwayatkan
Imam Bukhari bahwa Nabi Muhammad SAW menganjurkan penggunaan
bekam sebagai pengobatan (Zabidi, 2001).
Di Indonesia, bekam dikenal dua macam yaitu bekam kering dan bekam
basah. Bekam kering adalah suatu metode pengobatan dengan cara
mengekop atau memberi tekanan negatif pada kulit area yang sakit sampai
tampak kemerahan. Bekam basah adalah metoda pengobatan dimana selain
pemberian tekanan negatif, area tempat tekanan negatif tadi ditusuk sehingga
keluar darah. Darah yang keluar saat pembekaman dianggap masyarakat
sebagai darah kotor penyebab penyakit yang harus dikeluarkan dari tubuh.
Masyarakat menggunakan bekam untuk menyembuhkan pegal linu, nyeri
sendi, rematik, dan sakit kepala. (Kasmui, 2011).
Penelitian-penelitian menunjukkan bahwa terapi bekam mengurangi
nyeri kepala (Ahmadi, 2008), brachialgia parasthetica nocturna (Ludtke et al.,
2006), nyeri punggung bawah non-spesifik (Farhadi et al., 2009), carpal tunnel
syndrome (Michalsen et al., 2009), fibromialgia (Cao et al., 2010) dan nyeri
leher non-spesifik (Lauche et al., 2012). Meskipun banyak penelitian telah
dilakukan namun sampai saat ini mekanisme penurunan nyeri terapi bekam
belum jelas. Menurut konsep dan teori pengobatan tradisional Cina, penyakit
disebabkan stagnasi energi Qi. Mereka percaya bahwa bekam bekerja dengan
cara memperlancar hambatan tersebut sehingga memperbaiki keseimbangan
aliran energi Qi. Konsep energi Qi ini tidak sesuai dengan konsep kedokteran
berbasis ilmiah (Sayed et al., 2013). Konsep teori bekam berdasarkan ilmiah
ADLN- PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
DISERTASI MEKANISME PENURUNAN NYERI..... IMAM SUBADI
27
dihipotesakan oleh Sayed dan kawan-kawan (2013) yaitu tekanan negatif
akibat pengekopan menyebabkan peningkatan filtrasi kapiler, penumpukan
cairan dibawah kulit dan retensi. Hal tersebut menyebabkan keluarnya bahan-
bahan kimia, mediator inflamasi, bahan-bahan nosiseptif, penekanan saraf dan
kerusakan adesi jaringan yang menyebabkan penurunan nyeri. Teori tersebut
merupakan hipotesis untuk bekam kering. Penusukan kulit meningkatkan
ekspresi opioid endogen dan hal tersebut merupakan dasar teori bekam basah
(Sayed et al., 2013).
2.3 Integrin
Integrin adalah reseptor transmembran yang menghubungkan matriks
ekstrasel dengan sitoskeleton (Hynes, 2004). Pada mammalia dikenal 19
subunit α dan 8 subunit β yang tersusun secara heterodimer dan sampai saat
ini telah dikenal 25 integrin ( Ramage, 2012).
a. Struktur integrin
Integrin terdiri dari domain ekstrasel, domain transmembran dan domain
sitoplasma, lihat gambar 2.4.
ADLN- PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
DISERTASI MEKANISME PENURUNAN NYERI..... IMAM SUBADI
28
Gambar 2.4 Struktur integrin (Baker, 2010)
Domain ekstrasel berikatan dengan komponen matriks ekstrasel.
Integrin berhubungan dengan ekstrasel melalui domain ekstrasel, sedangkan
dengan sitoskeleton melalui ekor sitoplasma. Hubungan integrin dengan intra
dan ekstrasel sangat dinamis. Ekstrasel dapat memodulasi sitoskeleton dan
sebaliknya, jadi integrin dapat berkomunikasi dua arah (Niu dan Chen, 2011).
Mayoritas ligan integrin adalah komponen protein matriks ekstrasel (tabel 2.2).
Tabel 2.3. Ligan dan distribusi integrin (Niu dan Chen, 2011)
Integrin Ligans Cellular and tissue distribution Potential implications
αvβ1
αvβ3
Ln, Fn, Opn, Vn
Fg, Vn, T, Opn, Tsp, Fn, PECM, MMP2, VEFG-A, Fibrillin-1, vWF.
Opn, Fg, Vn, Fn, Tsp
SMCs, fibroblast, osteoclast, tumor cells
Endothelial cells, SMCs, osteoclass, platelets, fibroblast, tumor cells, epithelial cells, leukocytes, chondrocyte.
Endothelial cells, SMCs, osteoclass, platelets, epithelial cells, leukocytes, chondrocyte.
Vascular disorder
Angiogenesis, restenosis, vascular disorders, osteoporosis
Angiogenesis, vascular
ADLN- PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
DISERTASI MEKANISME PENURUNAN NYERI..... IMAM SUBADI
29
αvβ5
disorders.
Integrin Ligans Cellular and tissue distribution Potential implications
αvβ6
αvβ8
α1β1
α2β1
α3β1
Fn, Fg, Vn, Tn, LAP-TGFβ, Fibrillin-1
Vn
Cn VI, Cn I, Ln, Semaphorin 7A
Cn I, Cn IV, Ln, Echovirus 1, Tenascin
Ln, VEFG-A, Tsp
Fn, VCAM-1, MadCAM-1
Epithelial cells, carcinoma cells.
Melanoma, kidney, brain, ovary, uterus, placenta
Chondrocyte, endothelial cells
Keratinocyte, platelets, chondrocyte, endothelial cells,
Keratinocyte
Promotion of cell migration, control of cell proliferation,activation of TGFbs,suppression of apoptosis, modulation of protease activity and mediating invasion of carcinoma cells.
Proper brain blood vessel development.
Induction of laminin-1 expression
Woud healing
Branching morphogenesis in mammary epithelia, tumorigenesis and metastasis
Adhesion and extravasation of lymphocyte, monocyte and progenitor cells tumor homing
Angiogenesis
ADLN- PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
DISERTASI MEKANISME PENURUNAN NYERI..... IMAM SUBADI
30
α4β1
α5β1
α6β1
α7β1
α8β1
α9β1
α10β1
α11β1
Fn, Fibrillin-1, Tsp
Ln, Tsp, CYR61
Ln
Fn, LAP-TGFβ
Tn, VCAM-1, VEFG-A, VEFG-C, VEGF-D, and HGF
Cn
Cn,
Leukocyte, endothelial cells
Chondrocyte, endothelial cells
Chondrocyte, endothelial cells
Differentiated cells
Smooth muscle cells
Keratinocyte, endothelial cells
Chondrocyte
Mesenchymal non-muscle cells
Angiogenesis
Unclear
Fibrotic response
Lymphangiogenesis
Unclear
Embryonic development
Integrin Ligans Cellular and tissue distribution Potential implications
.
ADLN- PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
DISERTASI MEKANISME PENURUNAN NYERI..... IMAM SUBADI
31
α6β4
α11b3
αBβ7
αXβ2
αLβ2
αMβ2
αDβ2
α4β7
Ln
Fg, Fn, vWF
E-cadherin
ICAM-1, Fg, iC3b, factor X, heparin
ICAMs 1-5
ICAM-2, Fg, Fn, iC3b, factor x, heparin
VCAM-1, Vn, Plasmonogen
MAdCAM-1
Endothelial cells
Platelets
Leukocyte
Leukocyte
Leukocyte
Leukocyte
Leukocyte
Leukocyte
Keratinocyte migration, carcinoma invasion, keratinocyte survival
Stable clot formation and hemostasis
Leukocyte adjesion deficiencies (LAD)
Multiple sclerosis and psoriaris, LAD
LAD
LAD
Multiple sclerosis and psoriasis
Fg: fibrinogen; Fn: fibronectin; Ln: laminin; Opn: osteopontin; Tn: tenascin; Tsp: thrombospondin; Vn: vibronectin; Cn: collagen; vWF: von Willebrand.
Di kulit, beberapa reseptor integrin diekspresikan oleh keratinosit
epidermis yaitu α2β1, α3β1 dan α6β4. Kerationosit basal melekat membrana
ADLN- PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
DISERTASI MEKANISME PENURUNAN NYERI..... IMAM SUBADI
32
basalis melalui integrin. Pada diferensiasi awal, keratinosit mengekspresikan
integrin dan migrasi ke lapisan supra basal (Brakebusch et al., 2000).
b. Fungsi integrin
Integrin berfungsi sebagai mekanoreseptor yang mentransmisikan gaya
antara matriks ekstrasel dan sitoskeleton untuk mempertahankan integritas
struktur jaringan (Baker dan Zaman, 2010). Gaya eksternal yang diaplikasikan
pada sel, contohnya regangan dinding arteri akibat tekanan darah, atau dari
dalam sel, misalnya aktomiosin. Regangan pada sel memicu aktifasi jalur signal
yang meliputi MAP kinase, Rho GTPase, peningkatan kalsium sitoplasma, dan
reactive oxygen. Kejadian tersebut menimbulkan perubahan ekspresi gen
(Schwartz, 2010).
Setelah aktifasi dan berikatan dengan ligan, integrin berhubungan
dengan aktin sitoskeleton dan membentuk fokal adesi yang terdiri dari vinculin,
talin, dan α- actinin dan molekul signal yang meliputi FAK (focal adhesion
kinase), Src, dan paxillin. Fokal adesi berfungsi sebagai struktur penghubung
yang menyebabkan adesi yang kuat dan elemen transduksi antara sel dan
ekstrasel. Fungsi FAK adalah sebagai integrator integrin-mediated signaling
untuk mengatur migrasi sel, bertahan hidup, kemajuan siklus sel dan
diferensiasi (Dumbauld et al., 2010).
2.4 Heat shock Protein (HSP)
Organisme, mulai bakteri sampai manusia, mengekspresikan sekeluarga
protein sebagai respon terhadap lingkungan. Protein tersebut pertama kali
ADLN- PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
DISERTASI MEKANISME PENURUNAN NYERI..... IMAM SUBADI
33
diidentifikasi pada sel – sel di Drosophilia melanogaster yang muncul akibat
paparan temperatur sehingga disebut heat shock protein (hsp). Akhir-akhir ini
diketahui bahwa hsp dapat ditimbulkan oleh berbagai rangsangan lain
misalnya paparan radiasi ultraviolet, logam berat, asam amino, bakteri, parasit,
inflamasi, keganasan maupun autoimun dan stres fisiologis yaitu faktor
pertumbuhan, diferensiasi sel dan stimulasi hormonal. Paparan tersebut
menyebabkan peningkatan hsp intrasel yang dikenal sebagai stress response.
Heat shock protein intrasel mengaktifkan trimerisasi dan translokasi inti heat
shock factor-1 (HSF-1) sitoplasma untuk berikatan dengan heat shock
elements (HSE) dan terjadi transkripsi gen hsp. Berikatan dengan unfolded,
misfolded, mutated peptide atau protein dan mentransportasikan ke retikulum
endoplasmik, hsp mencegah agregasi maupun kematian sel (Asea, 2007).
Heat shock protein dikelompokkan menurut berat molekulnya. Pada
mamalia, protein chaperon yang diinduksi stres meliputi HSP kecil (HSP 27),
HSP 40, HSP 60, HSP 70, HSP 90 dan HSP 110 (Calderwood et al., 2007).
Ada dua mekanisme keluarnya HSP ke sirkulasi yaitu secara pasif dan secara
aktif (Asea, 2007). Keluarnya HSP secara pasif terjadi bila sel mengalami
infeksi, trauma atau nekrosis. Sedangkan mekanisme aktif terjadi akibat respon
sel terhadap stres psikologis atau stres fisik termasuk paparan sinar radiasi
atau respon terhadap mediator inflamasi (misal TNF, IL-1, IL-10, IL-12).
Pengeluaran secara aktif melalui perantara stimulasi stres respon yang
mempengaruhi HSF pada sitosol sehingga dapat translokasi ke inti sel yang
berikatan dengan HSE ( heat shock elemen).
ADLN- PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
DISERTASI MEKANISME PENURUNAN NYERI..... IMAM SUBADI
34
Gambar 2.5 Mekanisme pengeluaran HSP (Asea, 2007).
Ekstra sel HSP sel adalah respon bahaya yang dapat mengaktifkan
respon inflamasi dan respon imun innate dan adaptif dan memicu keluarnya
sitokin. Ekstrasel HSP mengaktifkan monosit, sel dendrit, neutrofil, makrofag
dan sel mast (William, J.H.H dan Lanvin., 2007). Heat shock protein 60 dan
HSP 70 sebagai ligand beberapa reseptor antara lain reseptor toll-like. Ikatan
HSP terhadap reseptor TLR mengaktifkan NFkB yaitu suatu faktor transkripsi
gen pro inflamasi (Lancerter dan Febbraio, 2007).
Ekspresi HSP 70 yang berlebihan melindungi sel, jaringan dan organ
dari rangsangan yang berbahaya seperti temperatur yang mematikan. Telah
dilaporkan bahwa tidak ada penambahan sintesa HSP 70 jika sel dirangsang
ulang dengan rangsangan yang sama maupun berbeda. Salah satu
kemungkinan adalah ekspresi HSP 70 yang berlebihan menghambat ekspresi
dan transkripsi gen. Transkripsi gen HSP 70 diawali oleh faktor transkripsional
yang disebut heat schok factor (HSF). Diantara HSF, HSF1 dikenal mempunyai
ADLN- PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
DISERTASI MEKANISME PENURUNAN NYERI..... IMAM SUBADI
35
ikatan dengan daerah promoter gen HSP 70 dan bertanggung jawab ekspresi
HSP 70. Seperti faktor transkripsi lain, HSF1 perlu diaktifkan sebelum
merangsang gen mengekspresikan HSP 70. Aktifasi HSF1 meliputi suatu
proses fosforilasi, translokasi dari sitosol ke inti, membentuk trimer, berikatan
dengan heat shock element (HSE) dan merangsang gen mengekspresi HSP
70. Ekspresi HSP 70 yang berlebihan menghambat aktifasi HSF1. Fosforilasi
dan defosforilasi sangat penting untuk homeostasis sel. Fosforilasi protein
dipengaruhi oleh dua protein kinase yaitu cAMP-dependent protein kinase A
(PKA) dan phosphilipid-dependent protein kinase C (PKC). Enzim yang
mengkatalisa defosforilasi adalah protein phosphatase (PP). Phosphilipid-
dependent protein kinase C dan Ca2+ intrasel berperan dalam mengatur
fosforilasi dan aktifasi HSF (Ding et al., 1997; Ding et al. 1988 ).
Pada fibroblast-like synoviocytes (FLSs), HSP 70 ekstraseluler
menghambat TNFα dimana TNF α tersebut menyebabkan produksi IL-6, IL-8
dan MCP-1, meskipun demikian HSP 70 ekstrasel tidak dapat langsung
menghambat IL-6, IL-8 dan MCP-1. Pada monosit dan makrofag, HSP 70
ekstrasel memicu produksi sitokin proinflamasi seperti TNFα, IL-1 dan IL-6.
Tampak bahwa perbedaan tersebut disebabkan perbedaan tipe sel yang
digunakan pada percobaan. Pada FLSs, HSP 70 menghambat TNFα dimana
TNF α menyebabkan fosforilasi ketiga MAPKs yaitu p38, ERK1/2 dan JNK,
meskipun demikian HSP 70 sendiri tidak menghambat MAPKs. Heat shock
protein 70 ektrasel menghambat TNFα yang menyebabkan translokasi NFkB
ke nukleus tetapi HSP 70 sendiri tidak mempengaruhi translokasi NFkB ke
ADLN- PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
DISERTASI MEKANISME PENURUNAN NYERI..... IMAM SUBADI
36
nukleus. Heat shock protein 70 ekstrasel menghambat degradasi IkBα karena
tidak ada translokasi NFkB yang diproduksi TNFα. (Luo et al., 2008).
Stres panas dan stres inflamasi meningkatkan hsp 70 intrasel maupun
ekstrasel (Luo, 2008). Penelitian menunjukkan bahwa ekspresi intrasel hsp 70
dan pengeluaran hsp 70 ke ekstrasel mencapai puncaknya 12-24 jam pasca
paparan panas 420 C. HSP 70 terdiri dari Hsc 70 sitosolik, stress-induce
cytosolic HSP 70 (atau HSP 72), endoplasmic reticulum (ER) Bip (atau Grp 78)
dan mitochondrial (mt-HSP 70) (Tsan and Gao ,2004). Heat shock protein 70
terbentuk dari dua komponen utama yaitu NH2- terminal yang mengandung
ATPase dan berikatan dengan ADP dan ATP dan menghidrolisa ATP ,
sedangkan COOH terminal dibutuhkan untuk berikatan dengan polipeptida
(Tsan dan Gao, 2004).
2.5 Toll Like Receptor (TLR)
Toll-like receptor pertama kali diidentifikasi pada lalat buah Drosophilia
melanogaster. Protein tersebut disebut Drosophilia atau dToll yang mempunyai
peranan penting pada embriogenesis. Pada tahun 1990an dilaporkan bahwa
dToll mempunyai tipe yang sama dengan interleukin-1 receptor (IL-1RI) yaitu
reseptor penting pada imunitas innate. Toll-like receptor adalah protein
transmembran yang mendeteksi pathogen-associated molecular patterns
(PAMPs). Secara filogenetik, TLR sekeluarga dengan pattern-recognition
receptors (PRRs). Toll-like receptor mempunyai peran penting pada respon
imun innate dan adaptive (Guo dan Schluesener, 2007) dengan cara mengenali
ADLN- PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
DISERTASI MEKANISME PENURUNAN NYERI..... IMAM SUBADI
37
lemak, karbohidrat, asam nukleat dan protein mikrobia (Kang dan Lee, 2011).
Keluarga TLR sampai saat ini telah diketahui sebanyak 13 anggota yang
masing-masing mendeteksi PAMPs yang berbeda seperti virus, bakteri,
protozoa dan jamur. Komponen mikrobial tersebut meliputi lipopolisakraida
bakteri (LPS; TLR4 ligand), lipoprotein (TLR2 ligand), flagellin (TLR5 ligand),
bacterial CpG DNA (TLR9 ligand), viral single-stranded RNA (TLR7 ligand) dan
viral double-stranded RNA (TLR3 ligand). Toll-like receptor diekspresikan oleh
sel-sel imun seperti makrofag, sel dendrit, sel B dan neutrofil, juga sel-sel non
imun seperti fibroblas, epitil dan keratinosit (Kawai dan Akira, 2007).
Toll-like receptor mempunyai domain ekstrasel leucine-rich repeat
(LRR) dan domain sitoplasma carboxy-terminal Toll-interleukin 1 receptor (TIR)
atau Toll/IL-1R. Domain TIR penting untuk aktifasi jalur signal yaitu aktifasi
nuclear factor kappa beta (NFkB) (Sandor dan Buc, 2005; Greene dan
McElvaney, 2005). Domain LRR berfungsi sebagai pengenal dan
mendiskriminasi ligand dan merespon dengan cara mengaktifkan jalur signal
intrasel (Green, 2005). Pada tabel 2.4 merupakan keluarga TLR bersama
ligand.
ADLN- PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
DISERTASI MEKANISME PENURUNAN NYERI..... IMAM SUBADI
38
Tabel 2.4 TLR dan ligan (Green dan McElvaney, et al.)
Reseptor Ligan
TLR1 Triacyl lipopeptida
TLR2 Lipoprotein, peptidoglikan, lipotelchoic acid, glikolipid, zymosan
TLR 3 Double stranded DNA
TLR4 Lipopolisakarida, taxol, HSP 70, HSP 60
TLR5 Regelin
TLR 6 Diasil lipoprotein, zymosan
TLR7 Single stranded RNA
TLR8 Single stranded RNA
TLR9 CpG containing DNA
TLR10 Tidak diketahui
TLR11 Tidak diketahui
Aktivasi jalur signal TLR dimulai dari domain sitoplasma TIR. Domain
TIR yang teraktivasi merekrut protein adaptor myeloid differentiation primary
respon gen 88 (MyD88). Setelah terekrut, MyD88 berinteraksi dengan IL-1R
associated kinases (IRAKs). Interleukin-1R associated kinases mengaktifkan
tumour necrosis factor receptor associated factor 6 (TRAF6). Kompleks IRAKs/
TRAF-6 berdisosiasi dari reseptor dan berasosiasi dengan transforming growth
factor β-activated kinase-1 (TAK-1) dan TAK-1 binding protein TAB-1 dan TAB-
2. Kemudian, TRAF-6, TAK-1, TAB-1 dan TAB-2 membentuk kompleks yang
ADLN- PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
DISERTASI MEKANISME PENURUNAN NYERI..... IMAM SUBADI
39
lebih besar dengan E2 ligase Ubc13 dan Uev1A yang mengkatalisa sintesis
lysine 63-linked polyubiquitin chain pada TRF-6. Transforming growth factor β-
activated kinase-1 yang teraktivasi memfosforilasi dan mengaktifkan inhibitor
kappa beta kinase (IKK) yang terdiri dari IKKα dan IKKβ. Protein IkB normalnya
membentuk suatu kompleks dengan NFkB pada sitosol. Fosforilasi protein IkB
oleh IKK mendegradasi kompleks NFkB-IkB sehingga NFkB menjadi aktif dan
translokasi ke inti sel (Greene dan McElvaney, 2005). Translokasi NFkB ke inti
sel mengaktifkan gen inflamasi yang meliputi tumor necrosis factor (TNF)-α, IL-
1, dan IL-12 (Cole et al., 2013).
2.6 Nuclear Factor kappa B (NFkB)
Nuclear Factor kappa B pertama kali ditemukan oleh Send dan
Baltimore pada tahun 1986 sebagai protein regulator ekspresi gen rantai
ringan kappa sel limfosit B (Celec, 2004; Epstein, 1997). Nuclear Factor kappa
adalah faktor transkripsi yang mempunyai peran sangat penting dalam
kehidupan sel sehingga memungkinkan sel-sel beradaptasi dan merespon
perubahan lingkungan (Oeckinghaus dan Ghosh, 2009). Terdapat lima
keluarga NFkB yang diidentifikasi pada mamalia yaitu NFkB1 (p50/p105), NFkB
2 (p52/ p100), RelA (p65), RelB, dan c-Rel. Semua keluarga NFkB
mengandung Rel homolog domain (RHD) yang memediasi dimerisasi, ikatan
DNA dan lokalisasi inti NFkB. Rel A, Rel B dan cRel mengandung C-terminal
transactivation domain (TAD) yang dibutuhkan untuk aktifasi transkripsi gen
target, sedangkan p105 dan p100 tidak mempunyai TAD sehingga tidak dapat
memulai transkripsi ekspresi gen. Secara proteolitik bentuk p105 dan p100
ADLN- PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
DISERTASI MEKANISME PENURUNAN NYERI..... IMAM SUBADI
40
disebut p50 (NFkB1) dan p52 (NFkB2). Prototipe NFkB dimer terdiri dari RelA
dan p50 diekspresikan pa sel apa saja namun subunit seperti RelB, cRel dan
p52 terutama diekspresikan oleh sel hemapoitik dan limfoid (Wasal, 2011).
Ekspresi NFkB dirangsang dari luar melalui respon imun dan respon
stres dan berdampak pada proses apoptosis, proliferasi, diferensiasi dan
perkembangan. Bakteri dan virus, melalui pengenalan produk mikrobial oleh
reseptor seperti TLR, sitokin inflamasi dapat memicu aktivasi NFkB. Aktivasi
NFkB juga dapat dipicu oleh radiasi sinar ultraviolet, iskemia, hiperosmotik dan
stres oksidatif. Gen target yang dikontrol oleh NFkB adalah komponen sentral
respon imun antara lain subunit reseptor imun atau molekul MHC. Proses
inflamasi dikontrol oleh transkripsi NFkB-dependent dari sitokin, kemokin,
molekul adesi, faktor komplemen dan protein fase akut. Gen target NFkB dapat
mengatur apoptosis, proliferasi dan kehidupan sel (Oeckinghaus dan Ghosh,
2009). Nuclear factor kappa B (NFkB) adalah protein faktor transkripsi yang
dibutuhkan untuk transkripsi molekul-molekul pro-inflamasi seperti intercellular
adhesion molecule-I (ICAM-1), enzim-enzim seperti inducible nitric oxide
synthase (iNOS) dan cycloxygenase-2 (COX-2), sitokin-sitokin seperti
interleukin-1β (IL-1β), interleukin-6 (IL-6) dan tumour necrosis factor-α (TNF-α),
dan kemokin seperti monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1), interleukin-8
(Christman et al., 2000). Nuclear factor kappa B dalam bentuk aktif berupa
heterodimer yang terdiri dari dua protein yang banyak dikenal yaitu subunit p65
atau disebut relA dan subunit p50. Subunit lain meliputi rel, relB, v-rel dan p52
(Lawrence, 2009).
ADLN- PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
DISERTASI MEKANISME PENURUNAN NYERI..... IMAM SUBADI
41
Pada sel yang tidak terstimulasi, NFkB ditemukan di sitoplasma dalam
keadaan tidak aktif dan terikat dengan inhibitor kappa B ( IkB) α dan IkBβ.
Ikatan tersebut mencegah NFkB masuk inti sel. Bila sel terstimulasi, kinase
spesifik memfosforilasi IkB menyebabkan ikatan NFkB-IkB mengalami
degradasi. Kinase spesifik tersebut adalah inhibitor kappa B kinase (IKK).
Degradasi ikatan NFkB-IkB menyebabkan NFkB menjadi aktif dan masuk ke
inti sel berikatan dengan promoter gen target (Epstein, 1997, Celec, 2004).
Stimulus luar yang menyebabkan aktifasi NFkB dan protein regulator yang
diaktifasi NFkB dapat dilihat pada tabel 2.4 (Celec, 2004)
Terdapat dua jalur aktifasi NFkB yaitu jalur canonical yang dipicu oleh
produk microbial dan sitokin pro-inflamasi seperti TNFα dan IL-1 dan
mengaktifasi Rel A, sedangkan jalur lain adalah jalur alternatif diaktifasi oleh
lymphotoxin β (Lawrence, 2009). Aktifasi NFkB dipicu oleh stres, rokok, virus,
bakteri, inflamasi, sitokin, radikal bebas, karsinogen, promoter tumor, dan
endotoksin.
2.7 Beta-endorfin
Analgesik opioid adalah obat yang paling efektif dan sering digunakan
untuk mengurangi nyeri sedang sampai berat. Istilah analgesik berasal dari
kata Yunani ‘an’ yang berarti ‘tidak’ dan ‘algesis’ yang berarti nyeri. Jadi
analgesik adalah obat yang digunakan untuk mengurangi nyeri tanpa
mempengaruhi sensasi lain. Opioid adalah istilah yang digunakan untuk
sesuatu yang berikatan dengan reseptor opioid. Opioid terdiri dari agonis dan
ADLN- PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
DISERTASI MEKANISME PENURUNAN NYERI..... IMAM SUBADI
42
antagonis reseptor opioid eksogen dan peptida opioid endogen. Istilah opioid
awalnya berasal dari obat-obat derivat opium tetapi sekarang meliputi produk
opium alami (misal morfin), derivat semisintetik (misal hidromorfon) dan sintetik
(misal metadon). Istilah narkotik awalnya dihubungkan dengan opioid (Inturrisi,
2010).
Klasifikasi opioid
Opioid yang diproduksi tubuh terdiri dari endorfin, enkefalin, dan dinorfin.
Masing-masing mempunyai prekursor yaitu prepro-opiomelanokortin (POMC),
preproenkefalin , dan predinorfin yang mengkode endorfin, enkefalin dan
dinorfin. Yang paling utama dikode oleh POMC adalah β-endorfin. Selain β-
endorfin, POMC juga mengkode adrenocorticotropin hormone (ACTH), α-
melanocyte-stimulating hormone (α-MSH) dan β-lipotropic pituitary hormone
(Koneru et al., 2009).
Endorfin diproduksi glandula pituitary dan hipotalamus (Koneru et al.,
2009), dan kulit (Slominski et al., 2000). Pemicu ekspresi endorfin adalah
latihan berat, nyeri dan orgasmus. Terdapat empat macam endorfin yaitu alpha
(α), beta (β), gamma (γ) dan sigma (σ). Beta-endorfin mempunyai ikatan yang
paling kuat dengan reseptor opioid mu (μ) (Koneru et al., 2009). Sitokin
inflamasi IL-1, IL-2, IL-6, TNF-α, dan INF-γ merangsang ekspresi gen POMC
menghasilkan peptida POMC (Slominski et al., 2000).
2.8 Reseptor Opioid Mu
ADLN- PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
DISERTASI MEKANISME PENURUNAN NYERI..... IMAM SUBADI
43
Reseptor opioid mu adalah glikoprotein yang ditemukan di membran sel
sistem saraf pusat maupun perifer. Reseptor opioid terdiri dari tipe mu (μ),
kappa (κ) dan delta (δ). Morfin atau sejenis morfin paling kuat berikatan dengan
reseptor μ. Reseptor tersebut banyak terdapat pada periaqueductal grey matter
dan substantia gelatinosa medula spinalis. Reseptor opioid μ dibagi menjadi
reseptor μ1 dan μ2. Aktifasi reseptor μ1 menyebabkan analgesia, sedangkan
reseptor μ2 dapat terjadi euphoria, depresi nafas, nausea, muntah, motilitas
gastrintestinal menurun, retensio urin, toleransi, ketergantungan, pengeluaran
histamin, miosis dan anoreksia (Fox et al, 2011).
Reseptor opioid mu berada di membran plasma sel saraf maupun bukan
saraf, berlokasi di pre, pasca dan ekstra sinap. Pada sistem saraf pusat
reseptor μ, δ dan κ mempunyai distribusi yang berbeda di otak. Reseptor opioid
mu dijumpai di neuraksis dengan densitas tinggi di putamen, nukleus kaudatus,
nukleus akumben dan talamus. Densitas yang sedang dijumpai di
periaqueductal grey, locus coerulus, substansia nigra, daerah tegmental
ventral, nukleus raphe dan nukleus traktus solitaria. Pada medula spinalis
reseptor opioid mu paling dominan berada di lamina I dan II. Pada sistem saraf
perifer reseptor opioid mu paling dominan di badan sel ganglia akar dorsal,
terminal perifer saraf aferen primer (Pol dan Puig, 2004).
Pada sistem saraf perifer, opioid disintesa di dorsal root ganglion (DRG)
dan ditransportasikan ke arah sentral dan perifer saraf terminal perifer.
Reseptor opioid termasuk keluarga G-protein coupled receptor (GPCR) dengan
7 trans-membran domain. Endorfin dan pemberian lokal opioid akan mengikat
dan mengaktifkan reseptor opioid di perifer. Setelah teraktifasi, reseptor
ADLN- PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
DISERTASI MEKANISME PENURUNAN NYERI..... IMAM SUBADI
44
berikatan dengan protein G (Gi/o) dan menghambat produksi cyclic AMP dan
atau secara langsung berinteraksi dengan K+ , Ca2+, dan kanal ion lain di
membran. Analgesia merupakan hasil dari penurunan pengeluaran
neuropeptida eksitasi pro-inflamasi (substansi P, calcitonin gene related
peptide) pada saraf terminal sentral maupun perifer (Kapitzke et al.. 2005;
Sehgal et al., 2011). Reseptor opioid ditemukan di lapisan superfisial kornu
dorsal medulla spinalis terutama pada substansia gelatinosa pada tikus dan
manusia (Kumamoto et al., 2011).
Pada manusia maupun hewan coba, data klinik menunjukkan bahwa
reseptor opioid perifer berpengaruh pada analgesia, terutama pada inflamasi
dimana reseptor opioid meningkat. Sel-sel imun diketahui mengandung
beberapa peptide opioid seperti β endorfin (EDN), met-enkefalin (ENK), dan
dinorfin (DYN), meskipun peptide opioid yang paling dominan pada sel imun
adalah END. Sel-sel imun yang mengandung opioid bermigrasi ke jaringan
yang mengalami inflamasi melalui proses yang kompleks. Pada jaringan
tersebut, peptide opiod dikeluarkan oleh sel-sel imun karena rangsangan
corticotrophin releasing hormone (CRH), noradrenalin dan interleukin 1β
(Kapitzke et al, 2005). Opioid menghambat produksi L-glutamat di terminal
sentral aferen primer pada kornu dorsal medula spinalis dan juga menghambat
timbulnya potensial aksi pada terminal perifer aferen primer, keduanya
dimediasi oleh reseptor opioid yang disintesa di dorsal root ganglion (
Kumamoto et al., 2011). Pemberian opioid intratekal menyebabkan efek
analgesia yang kuat pada tikus dan manusia. Efek analgesi tersebut dimediasi
oleh ketiga reseptor, aktifasi reseptor, menghambat kanal volted-gated Ca2+,
ADLN- PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
DISERTASI MEKANISME PENURUNAN NYERI..... IMAM SUBADI
45
mengaktifkan kanal ion kalium atau menghambat adelil siklase melalui aktifasi
protein G (Kumamoto et al., 2011).
Reseptor opioid ditemukan di pre dan pasca sinaps transmisi nyeri
asenden di kornu dorsal medula spinalis, batang otak, talamus, dan korteks.
Reseptor opioid juga ditemukan di periaquductal grey, nucleus raphe magnus,
dan rostral ventral medulla. Reseptor opioid berikatan dengan peptide opioid
endogen enkefalin, endorfin dan dinorfin (Holtsman dan Fishman, 2005). Efek
samping reseptor opioid adalah konstipasi, mual, muntah, sedasi gatal, depresi
nafas, disfungsi kognitif, ngantuk, dan mioklonus.
Pada tingkat sel, aktifasi reseptor opioid (mu, delta dan kappa) oleh
opioid menghambat kanal kalsium dan membuka kanal kalium. Hambatan
kanal kalsium menyebabkan pengurangan pengeluaran neurotransmiter,
sedangkan terbukanya kanal kalium menyebabkan hiperpolarisasi pasca
sinaps. Efek tersebut menyebabkan transmisi nyeri menurun (Inturrisi dan
Lipman, 2010). Ketiga reseptor opioid diekspresikan di susunan saraf pusat,
sedangkan reseptor opioid mu diekspresikan juga di jaringan perifer setelah
trauma atau inflamasi. Selain itu reseptor opioid mu diekspresikan di kornu
dorsal medula spinalis, talamus, sistem limbik, dan korteks somatosensori.
Distribusi tersebut sebagai dasar anatomi modulasi transmisi asenden reseptor
opioid mu. Reseptor opioid mu juga terdapat di midbrain periaqueductal grey,
nucleus raphe magnus dan rostral ventral medulla. Opioid menghambat saraf
GABAergic dan menghilangkan hambatan pain inhibitory neuron (PIN) yang
berasal dari rostral ventral medulla ke kornu dorsal medula spinalis (Inturrisi
dan Lipman, 2010).
ADLN- PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
DISERTASI MEKANISME PENURUNAN NYERI..... IMAM SUBADI
46
2.9 Glutamat
Glutamat adalah neurotransmiter eksitator utama pada susunan saraf
pusat dan akhir-akhir ini diketahui berperan penting pada transmisi nosiseptif
susunan saraf perifer (Jin et al.. 2012).
a. Biosintesa dan degradasi
Pada pembentukan glutamat terdapat interaksi metabolik antara sel
saraf dan astrosit. Glutamat berasal dari dua sumber yaitu glutamin dan α-
ketoglutarat (gambar 2.8). Glukose masuk ke susunan saraf pusat melalui kaki
astrosit yang menempel pada kapiler. Di astrosit glukose dimetabolisme
menjadi laktat yang dikeluarkan ke ekstrasel dan diambil oleh sel saraf. Di sel
saraf laktat dirubah menjadi piruvat dan didekarboksilasi menjadi asetil CoA
atau dikarboksilasi menjadi malate yang masuk ke siklus TCA (tricarboxylic
acid). Glutamat kemudian dibentuk di sel saraf dari α-ketoglutarat atau
glutamin yang berasal dari astrosit. Pembentukan glutamat melalui siklus Kreb
oleh aktifitas glutamat dehidrogenase atau oleh transaminasi α-ketoglutarat.
(Broman et al., 2000). Neurotransmiter glutamat disintesa di terminal saraf dan
disimpan di vesikel sinap. Glutamat yang dikeluarkan dikembalikan ke terminal
presinap oleh mekanisme re-uptake spesifik atau dibersihkan dari daerah oleh
transporter membran yang high-affinity ke astrosit. Siklus glutamat-glutamin
antara sel saraf dan astrosit bukan satu-satunya jalur daur ulang pembentukan
ADLN- PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
DISERTASI MEKANISME PENURUNAN NYERI..... IMAM SUBADI
47
glutamat. Di astrosit, tidak semua glutamat digunakan untuk mensintesa
glutamin dan beberapa sel saraf tidak mempunyai glutaminase. Saraf
glutamatergik dapat mengeluarkan glutamat tanpa ada glutamin karena sel
tersebut dapat memproduksi α-ketoglutarat (Benarroch, 2006).
Gambar 2.6 Interaksi metabolik antara sel saraf dan astrosit (Broman, 2000)
b. Pengeluaran glutamat
Glutamat ditransportasikan dan disimpan dalam vesikel melalui vesicular
glutamate transporter-1 (GT-1). Transporter tersebut terikat dengan ATP-
dependent poton pump. Transport vesikuler glutamat tergantung pada voltage-
gradient (Benarroch, 2006). Glutamat dikeluarkan dari vesikel terminal
presinap tergantung mekanisme Ca2+ yaitu kanal Ca2+ voltage-dependent
(Meldrum, 2000). Pengeluaran glutamat dikontrol oleh efek inhibisi kelompok
presinap II matebotropik reseptor glutamat (mGluRs). Glutamat secara cepat
ADLN- PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
DISERTASI MEKANISME PENURUNAN NYERI..... IMAM SUBADI
48
dibersihkan dari celah sinap oleh excitatory amino acid transporter (EAAT),
terutama EAAT-1 dan EAAT-2 pada astrosit dan EAAT-3 pada sel saraf
(Benarroch, 2006)
Reseptor glutamat adalah reseptor sinap yang berada di rmembran sel
saraf. Reseptor glutamat berperan sebagai mediator glutamat dan eksitasi
pasca sinap sel saraf dan penting untuk komunikasi saraf, memori,
pembelajaran dan regulasi. Reseptor glutamat (GluR) diklasifikasikan menjadi
ionotropik GluR yaitu NMDA, AMPA dan kainat; dan metabotropik GluR yaitu
kelompok I, II dan III (Jin et al, 2012). Subunit reseptor NMDA yang paling
relevan untuk nosiseptif adalah NR2B (Taniguchi et al., 1997). Guo dan
kawan-kawan (2002) melaporkan bahwa terjadi peningkatan subunit NR2B
yang lama pada medula spinalis tanduk dorsal tikus yang disebabkan inflamasi.
Reseptor ionotropik bertindak sebagai gerbang kanal ion glutamat
sedangkan reseptor metabotropik yang berikatan dengan G-protein coupled
mengaktifkan jalur cAMP (cyclic adenosine monophosphate), inositol
triphosphate (IP3) atau diacylglycerol (DAG) (Mason, 2004). Sinyal melalui
sinaps dikontrol oleh kanal ion ligand-gated. Molekul neurotransmiter
dikeluarkan dari pre sinap membrane saraf ke celah sinap menuju reseptornya
pada membran saraf pasca sinap. Setelah berikatan dengan molekul
neurotransmiter, kanal tersebut teraktifasi yang memungkinkan ion memasuki
membran. Lama kanal ini tetap terbuka dikontrol oleh suatu proses yang
disebut desensitisasi (Biggin, 2002).
ADLN- PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
DISERTASI MEKANISME PENURUNAN NYERI..... IMAM SUBADI
top related