alfa talasemia dalam keluarga
Post on 02-Feb-2016
11 Views
Preview:
DESCRIPTION
TRANSCRIPT
Talasemia pada Anak 6 TahunTesa Iswa Rahman
102012179A3
FAKULTAS KEDOKTERANUNIVERSITAS KRISTEN KRIDA WACANA
Koresponden: tesarahman@gmail.com
Pendahuluan
Anemia merupakan hal yang sering di temukan pada praktik dokter sehari-
hari.Angaka kejadian di indonesia cukup tinggi terutama pada perempuan. Penyebab
terjadinya anemia cukup banyak, dan perlu di identifikasi untuk melakukan terapi. Salah satu
penyakit yang menyebabkan terjadianya anemia adalah talasemia. Talasemia adalah
sekelompok kelainan genetik yang disebabkan menurunnya kecepatan sintesis rantai α atau
rantai β pada hemoglobin.1
Talasemia dapat klasifikasikan berdasarkan genotipnya seperti talasemia α dan
talasemia β. Talasemia dapat tidak memiliki manifestasi klinik yang nyata atau asimtomatik
atau bermanifestasi klinik yang terutama akan muncul mulai dari masa prenatal sampai usia
anak-anak. Untuk menentukan tipe talasemia akan dibutuhkan pemeriksaan sel darah merah
dan pemeriksaan hemoglobin yang baik. Dalam tulisan ini akan dibahas tentang talasemia α
dalam sebuah keluarga.
Pembahasan
Anamnesis
Pada kasus yang akan dibahas adalah mengenai kedua orangtua yang merupakan
penderita talasemia minor yang melakukan konseling genetik tentang kemungkinan anaknya
menjadi penderita talasemia. Sehingga anamnesis dilakukan pada kedua orang tersebut
dimulai dengan riwayat keluarga. Informasi tentang keluarga terutama orang tua, saudara
kandung, anak kandung hharus diidentifikasi. Gejala gejala talasemia, diagnosis talasemia,
jenis talasemia, etnik keluarga merupakan hal yang perlu ditanyakan pada riwayat keluarga.
Dibuat silsilah keluarga dari suami dan istri dalam rentang 3 generasi. Lalu riwayat
kehamilan ditanyakan mengenai jumlah kehamilan dan melahirkan, bagaimana perjalanan
kehamilan sebelumnya. Perlu juka dilakukan anamnesis untuk menilai derajat anemia pada
kedua pasien tersebut.
1
Pada kasus pasien yang mengalami talasemia riwayat pendarahan abnormal juga
penting untuk ditanyakan seperti melena, hematemesis, hemoptysis, dan hematuria. Riwayat
transfusi darah, splenektomi, kolelithiasis, kolesistektomi dan tindakan operasi yang pernah
dilakukan juga penting untuk ditanyakan untuk membedakan dengan diagnosis banding.2
Pemeriksaan Fisik
Pemeriksaan fisik yang ditemukan berkaitan dengan anemia seperti ditemukan adanya
pucat, dapat dilihat pada daerah dengan lapisan tanduk epidermisnya paling sedikit yaitu di
kuku jari tangan, bibir dan membrane mukosa, khususnya mulut dan konjungtiva palpebral.3
Lihat juga apakah ada sianosis. Selain itu perlu dilihat apakah ada ikterus bisa dilihat di
sklera atau kulit. Ikterus menunjukkan adanya hemolisis sel darah merah berlebihan. Selain
itu diperiksa juga apakah adanya pembesar hati dan limpa. Pada penderita talasemia dapat
ditemukan pasien memiliki muka yang khas ( fasies talasemia) karea adanya hiperplasia
sumsum tulang.4 Pada kasus ini dapat dilakukan pemeriksaan kepada kedua pasien tersebut.
Pemeriksaan Penunjang untuk Diagnosis Talasemia
Prenatal Diagnosis
Diagnosis prenatal dengan analisis DNA dari chorionic vili atau amniosintesis
dianjurkan pada pasangan yang beriko untuk melahirkan aanak dengan talasemia berat, dan
perlu dilakukan inform consent pada wanita, atau pasangan tersebut.
Untuk pasangan yang menolak melakukan pemeriksaan yang invasif atau mereka
yang datang setelah usia kehamilan 20 minggu, pemeriksaan USG dilakukan untuk
mengutahui terjadinya hidrop fetalis pada bayi. Jika ditemukan kelainan pada USG maka
dilakukan konfirmasi dengan pemeriksaan DNA jika terminasi kehamilan ingin dilakukan.5
Postnatal Diagnosis
Pemeriksaan penunjang pertama pada talasemia adalah pemeriksaan hematologi.
Pada neonatus pemeriksaan darah lengkap akan dilakukan sebagai skrining untuk melihat jika
ada indikasi kelainan darah talasemia. Pemeriksaan yang penting untuk diinterpretasikan
pemeriksaan kadar Hemoglobin, hitung eritrosit, hitung retikulosit, sediaan hapus darah tepi
untuk menilai morfologi sel darah, indeks eritrosit (MCV, MCH, MCHC). Jika pada
pemeriksaan tersebut ditukan adanya anemia mikrositik hipokrom maka perlu dilakukan
pemeriksaan lebih lanjut yaitu pemeriksaan status besi pada pasien meliputi pemerikaan
serum iron, TIBC dan feritin untuk membedakan anemia defisiensi besi dan talasemia. Jika
2
diagnosis anemia defisiensi besi telah tersingkirkan makan dilakukan pemeriksaan lebih
lanjut dengan melakukan analisis hemoglobin.
Analisis hemoglobin dapat dengan melakukakan elektroforesis hemoglobin atau
dengan metode HPLC. Pemeriksaan ini dapat mengetahui kadar jenis jenis hemoglobin. Pada
talasemia α ditemukan HbH atau Hb Bartz. Sedangkan pada talasemia β terjadi peningkatan
terutama HbF dan juga HbA2, dan HbA mengalami penurunan. Pemeriksaan HPLC atau
elektoforesis hb dapat dilakukan dalam minggu pertama kelahiran dan memberikan hasil
yang baik pada talasemia alfa, namun pada talasemia beta dan beberapa kelinan hemoglobin
lain pemeriksaan sebaiknya ditunda setelah anak berusia diatas 6 bulan.5
Diagnosis Kerja
Talasemia
Penurunan kecepatan sintesis atau kemampuan produksi satu atau lebih rantai globin
α atau β, ataupun rantai globin yang lainnya, dapat menimbulkan defisiensi produksi sebagian
atau menyeluruh rantai globin tersebut. Akibatnya, terjadi talasemia yang jenisnya sesuai
dengan rantai globin yang terganggu produksinya. 2 tipe paling umum yaitu talasemia α,
terjadi akibat berkurangnya atau tidak di produksi sama sekali rantai globin α dan talasemia β
terjadi akibat berkurangnya atau tidak di produksi sama sekali rantai globin β.4
Etiologi
Talesemia disebabkan oleh faktor genetik yang menyebabkan kelainan sintesis
hemoglobin. Normalnya setiap molekul hemoglobin dibentuk oleh dua rantai globin.
Hemogblobin orang dewasa pada umumnya 96% adalah Hb A (22) dan 2,5% adalah Hb A2
(22). Pada masa embrio yaitu delapan minggu sebelum terjadinya kehidupan di intrauterin,
hemoglobin yang terbentuk adalah Hb Gower 1(22), Hb Gower 2 (22) dan Hb Portland
(22). Pada masa janin, hemoglobin manusia didominasi oleh Hb F (22). Dan selama masa
janin ini terjadi perubaan rantai yaitu dari ke dan ke . Selanjutnya setelah lahir akan
diproduksi rantai dan .1
Kelainan sintesis yang terjadi, disebabkan oleh mutasi gen globin pada kromosom
manusia, terutama pada proses regulasi dan ekspresi gen. Gen terletak pada kromosom 16
dan gen terletak pada kromosom 11.1
Epidemiologi
3
Thalasemia β, Dilihat dari distribusi geografiknya maka thalasemia β banyak dijumpai
di Mediterania, Timur Tengah, India, Pakistan, Asia Tenggara, Rusia Selatan, Cina. Jarang di
Afrika kecuali Liberia dan beberapa Afrika Utara sporadic pada semua ras. Di Siprus lebih
banyak dijumpai varian β+ di Asia Tenggara lebih banyak β0. Jika dilukiskan dipeta dunia
terlihat seperti sabuk talasemia dimana Indonesia termasuk didalamnya. Thalasemia α, Sering
di jumpai di asia tenggara, lebih sering dari thalasemia beta.6 Di Indonesia talasemia
merupakan penyakit terbanyak di antara golongan anemia hemolitik dengan penyebab
intrakorpuskuler.7
Patofisiologi
Pada keadaan normal disentesis hemeglobin A (adult : A1) yang terdiri dari dua rantai
alfa dan dua rantai beta. Kadarnya mencapai kurang lebih 95 % dari seluruh hemoglobin.
Sisanya terdiri dari hemoglobin A2 yang mempunyai dua rantai alfa dan dua rantai delta
sedangakan kadarnya tidak lebih dari 2 % pada keadaan normal (lihat table).1 Hemeglobin F
(fetal) setelah lahir fetus senantiasa menurun pada usia 6 bulan mencapai kadar seperti orang
dewasa, yaitu tidak lebih dari 4 % pada keadaan normal. Haemoglobin F terdiri dari dua
rantai alfa dan dua rantai gamma.1,4
Pada thalasemia, terjadi gangguan sintesis satu atau lebih rantai globin. Defek genetic
mengakibatkan pengurangan atau peniadaan sintesis satu atau lebih rantai globin HbA.
Penurunan secara bermakna kecepatan sintesis salah satu jenis rantai globin (rantai atau
rantai ) menyebabkan sintesis globulin yang tidak seimbang.
Patofisiologi talasemia- umumnya sama dengan yang dijumpai pada thalasemia-
kecuali beberapa perbedaan utama akibat delesi atau mutasi rantai globin-. Hilangnya gen
globin- tunggal tidak berdampak pada fenotip. Sedangkan talasemia -2a- homozigot atau
talasemia-1a- heterozigot memberi fenotip seperti talasemia- carrier. Kehilangan 3 dari 4
gen globin- memberikan fenotip tingkat penyakit berap menengah, yang dikatakan sebagai
HbH disease. Sedangkan talasemia 0 homozigot tidak dapat bertahan hidup, disebut sebagai
Hb-Bart’s hydrops syndrome.
Kelainan dasar talasemia sama dengan talasemia , yakni ketidak seimbangan
sintesis rantai globulin. Namun ada perbedaan besar dalam hal patofisiologi kedua jenis
talasemia ini. Karena rantai- dimiliki bersama oleh hemoglobin fetus ataupun dewasa, maka
talasemia- bermanifestasi pada masa fetus. Lalu sifat-sifat yang ditimbulkan akibat produksi
secara berlebihan rantai globulin- dan - yang disebabkan oleh defek produksi rantai
globulin- sangat berbeda dibandingkan dengan akibat produksi berlebihan rantai- pada
4
talasemia-. Bila kelebihan rantai- tersebut menyebabkan presipitasi pada prekursel
eritrosit, makan talasemia- menimbulkan tetramer yang larut, yakni 4, 4.4
Gejala Klinis Thalassemia- α
Thalassemia – α dapat bermanifestasi dalam empat bentuk sindrom klinik bergantung
kepada nomor gen, pasangan cis dan trans dan julah rantai – α yang diproduksi. Empat
sindrom tersebut adalah silent carrier, thalassemia – α trait, HbH disease dan thalassemia – α
homozigot (hydops fetalis).4
Thalasseia – α trait (minor)
Thalassemia – α trait memiliki genotip yang dapat berupa bentuk homozigot – α+ (-α /
-α) atau heterozigot – α ( - - / α α). Gejala klinis yang timbul dapat normal, anemia ringan
dengan peningkatan jumlah eritrosit yang mikrositik hipokrom. Pada saat postnatal dapat
ditemukan HbH Bart’s 2 – 10 %. Pada waktu dewasa tidak ditemukan adanya HbH (β4).7
HbH disease
HbH disease disebabkan oleh keadaan yang mengakibatkan hanya ada satu gen yang
memproduksi rantai globin – α ( - - / - α) atau dapat juga disebabkan oleh kkombinasi gen α 0
dengan Hb Constant Spring ( - - / αCSα). Penderita HbH disease pada umumnya mengalami
anemia hemolitik kronik yang ringan sampai sedang. Dari pemeriksaan fisik dapat ditemukan
adanya pembesaran limpa dan terdapat kelainan skeletal. Pemeriksaan laboraturium dapat
ditemukan kadar Hb antara 7 – 10 g%, dan dapat ditemukan retikulosit 5 – 10%. Eritrosit
menunjukkan mikrositik hipokromik dengan poikilositosis yang nyata, termasuk sel target
dan gambaran beraneka ragam. HbH mudah teroksidasi dan in vivo secara perlahan ke bentuk
Heinz-lika bodies dari hemoglobin yang terdenaturasi. Inclusion bodies mengubah bentuk
dan sifat viskoelastika dari eritrosit, menyebabkan umur eritrosit menjadi lebih pendek.
Dalam keadaan ini splenektomi sering memberikan perbaikan.7,8 Suatu keadaan serius berupa
krisis hemolitik dapat terjadi pada penderita yang mengalami infeksi, hamil atau terpapar
obat-obat oksidatif. Krisis hemolitik dapat menjadi penyebab terdeteksinya kelainan HbH
disease karna pada umumnya HbH disease sering bersifat asimptomatik.
Hydrops Fetalis
Thalassemia – α homozigot ( - -/ - -) tidak dapat bertahan hidup karena sintesis rantai
globin – α tidak terjadi. Bayi lahir dengan hydrops fetalis, yakni bayi mengalami edema
disebabkan penumpukan cairan serosa dalam jaringan fetus akibat anemia berat. Hemoglobin
didominasi oleh Hb Bart’s (γ4), bersama dengan Hb Portland 5 – 2-%, dan sedikit HbH. Hb
Bart’s mempunyai afinitas oksigen yang tinggi, sehingga tidak dapat membawa oksigen ke
5
jaringan. Fetus dapat bertahan hidup karena adanya Hb Portland, tetapi Hb henis ini tidak
dapat mendukung tahap berikutnya pertumbuhan fetus, dan akhirnya fetus meninggal karena
anoksia berat. Bayi dilahirkan prematur, bayi dapat hidup lalu meninggal beberapa saat
kemudian. Fetus menunjukkan anemia, edema, asites, hepatosplenomegali berat dan
kardiomegali. Rongga sumsum tulang bayi melebar dengan hyperplasia sel-sel eritoid. Hal ini
menunjukkan eritropoeisis ekstrameduler.
Penatalaksanaan
Talasemia α
Pada talasemia α trait umumnya tidak memerlukan pengobatan, karena anemia
mereka sangat ringan atau tidak ada karena kompensasi dari peningkatan sel darah merah.
Pada penderita HbH disease, anemia yang terjadi ringan sampai sedang. Transfusi darah
terkadang dilkukan saat hb sangat rendah. Transfusi yang periodik dan sering adalah hal yang
jarang dibutuhkan.8 Terapi kelasi besi digunakan untuk mencegah dan mengobati penimbunan
besi.
Komplikasi
Penumpukan besi, pada penderita talasemia dapat terjadi kadar besi berlebihan karena
penyakit ini sendiri atau dari transfusi berulang yang diterima. Terlalu banyak besi akan
membuat gangguan pada hati, jantung, dan sistem endokrin, termasuk mempengaruhi
hormon-hormon yang diproduksi. Penderita talasemia juga memiliki peningkatan resiko
terhadap infeksi apalagi jika telah dilakukan splenektomi.9
Splenomegaly, Limpa memmbantu melawan infeksi dan menyaring materi yang tidak
dibutuhkan, seperti sel darah merah tua atau sel darah merah yang rusak. Talasemia sering
diikuti dengan terjadinya destruksi pada banyak sel darah merah, dan hal ini menyebabkan
limpa membesar. Splenomegali dapat makin memperberat anemia karena dapat mengurangi
hidup sel darah merah yang ditransfusi.
Hambatan pertumbuhan, anemia dapat menyebabkan pertumbuhan terhambat.
Pubertas juga mungkin terlambat pada anak dengan talasemia. Selain itu, gkelainan jantung
seperti gagal jantung kongestif dan aritmia juga berkaitan dengan talasemia berat.9
Pencegahan
Konseling genetik. Talasemia dapat diturunkan dari pasien yang asimtomtik, jika
kedua orangtua merupakan karier. Diperlukan diagnosis yang pasti untuk konseling pada
6
pasangan tentang resikonya. Dokter yang telah ahli akan mengidentifikasi resiko yang akan
terjadi agar pasangan orangtua mengerti akan kondisi yang akan terjadi.
Metode yang lebih modern untuk mengidentifikasi janin dalam kandungan sebelum
lahir atau disebut PND (Pre Natal Diagnosis). Indikasi untuk melakukan prosedur ini kepada
wanita yang hamil yaitu, keduanya adalah talasemia α 1 karier, keduanya adalah talasemia β
karier, satu talasemia β karier, sementara satunya hemoglobin e karier. PND dilakuakn
dengan USG pada akhir trimester pertama dengan chorionic vili sampling (CVS) yang
dilakukan dokter ahli.10
Prognosis
Bayi dengan Hb Barts hidrop fetalis meninggal dalam kandungan atau bisa lahir tapi
meninggal beberapa jam setelah dilahirkan. Pasien talasemia minor biasanya asimptomatik.
Beberapa pasien dengan HbH disease bisa hidup dengan usia penuh. 11
Diagnosis Banding
Anemia Defisiensi Besi
Anemia defisiensi besi adalah anemia yang timbul akibat berkurangnya penyediaan
besi untuk eritropoesis, karena cadangan besi kosong (depleted iron store) yang pada
akhirnya mengakibatkan pembentukan hemoglobin berkurang. ADB ditandai oleh anemia
hipokrom mikrositer dan hasil laboratorium yang menunjukkan cadangan besi kosong.
Anemia defisiensi besi dapat disebabkan oleh karena rendahnya masukan besi, gangguan
absorbsi, serta kehilangan besi akibat perdarahan menahun:4
Kehilangan besi sebagai akibat perdarahan menahun dapat berasal dari saluran cerna:
akibat dari tukak peptik, pemakaian salisilat atau NSAID, kanker lambung, kanker kolon,
divertikulosis, hemoroid dan infeksi cacing tambang, terjadi hematuria atau hemoptoe.
Faktor nutrisi, akibat kurangnya jumlah besi total dalam makanan, atau kualitas besi
(bioavailabilitas) besi yang tidak baik (makanan banyak serat, rendah vitamin C, dan rendah
daging). kebutuhan besi meningkat : seperti pada prematuritas. Gangguan absorbsi besi :
gastrektomi, tropical sprue atau kolitis kronik.
Gejala anemia defisiensi besi dapat digolongkan menjadi 3 golongan besar, yaitu:
Gejala umum: disebut sebagai sindrom anemia dijumpai pada anemia defisiensi besi apabila
kadar hemoglobin turun di bawah 7-8 g/dl. Gejalanya berupa badan lemah, lesu, cepat lelah,
mata berkunang-kunang, serta telinga mendenging. Anemia bersifat simtomatik jika
7
hemoglobin telah turun di bawah 7 g/dl. Pada pemeriksaan fisik dijumpai pasien yang pucat,
terutama pada konjungtiva dan jaringan di bawah kuku.4
Gejala khasnya adalah koilonychia (yaitu kuku sendok, kuku menjadi rapuh, bergaris-
garis vertikal dan menjadi cekung), atrofi papil lidah (permukaan lidah menjadi licin dan
mengkilap karena papil lidah menghilang), stomatitis angularis/cheilosis (adanya keradangan
pada sudut mulut sehingga tampak sebagai bercak berwarna pucat keputihan), disfagia (nyeri
menelan karena kerusakan epitel hipofaring), atrofi mukosa gaster sehingga menimbulkan
akhloridia, pica (keinginan untuk memakan bahan yang tidak lazim).
Anemia hipokromik mikrositer pada hapusan darah tepi, atau MCV <80 fl dan MCHC <31 %
dengan salah satu dari:
1. Dua dari tiga parameter di bawah ini : besi serum <50 mg/dl , TIBC >350 mg/dl, saturasi
transferin <15%,
2. Feritin serum <20 mg/l,
3. Pengecatan sumsum tulang dengan biru prusia menunjukkan cadangan besi (butir-butir
hemosiderin) negatif,
4. Dengan pemberian sulfas ferosus 3x200 mg/hari (atau preparat besi lain yang setara)
selama 4 minggu disertai kenaikkan kadar hemoglobin lebih dari 2 g/dl.
Konseling Genetik
Seorang konselor harus dapat menyampaikan informasi sebanyak dan selengkap
mungkin ada pada keluarga yang dikonseling (klien). Informasi itu menyangkut 3 hal pokok,
yaitu: Tentang penyakit thalassemia itu sendiri, bagaimana cara penurunannya, dan masalah
masalah yang akan dihadapi oleh seorang penderita thalassemia mayor. Konselor juga
terlebih dahulu harus mengumpulkan data medis dari kliennya terutama riwayat keluarga
sang klien sebelum memulai konseling, agar informasi yang disampaikan tepat dan bersifat
khusus untuk pasangan tersebut. Memberi jalan keluar cara mengatasi masalah yang sedang
dihadapi oleh sang klien dan membiarkan mereka yang membuat keputusan sendiri
sehubungan dengan tindakan yang akan dilakukan. Seorang konselor tidak selayaknya
memberikan jalan keluar yang kira kira tidak mungkin terjangkau atau dapat dilakukan olenh
sang klien. Membantu mereka agar keputusan yang telah diambil dapat dilaksanakan dengan
baik dan lancar.
Secara umum sasaran konseling genetic adalah pasangan pranikah, terutama yang
berasal dari populasi atau etnik yang berpotensial tinggi menderita thalassemia, atau kepada
mereka yang mempunyai anggota keluarga yang berpenyakit thalassemia. Kepada pasangan
8
tersebut perlu dianjurkan untuk melakukan pemeriksaan indeks hematologis (full blood
count) terlebih dahulu sebelum menikah untuk memastikan apakah mereka mengemban cacat
genetic thalassemia. Pada pasangan yang menderita talasemia yang sudah terlanjur menikah
perlu dijelaskan semua resika resiko yang mungkin terjadi dan informasi lain untuk membuat
pasangan tersebut memiliki wawasan tentang hal yang mungkin terjadi. Salah satu yang
penting dijelaskan adalah kemungkinan terjadinya talasemia pada keturunan mereka.
Seperti pada kasus, Jika kedua orangtua mendetita talasemia alfa minor (--/αα) maka
resiko memiliki anak dengan HB Barts Hydrop fetalis adalah 25%, talasemia minor 50%, dan
normal 25%. Sedangkan jika satu dari pasangan menderita talasemia minor sedangkan
satunya karier (-α/αα) resiko keturunan dengan HbH disease adalah 25 %.8
Kesimpulan
Talasemia merupakan kelainan pada sintesis rantai globin yang diakibatkan terjadinya
defek genetik pada kromosok 11 atau 16 yang mengatur sintesis rantai globin. Akibatnya
terjadi penurunan sintesis hemoglobin normal dan menimbulkan anemia dengan derajat
keparahan berbeda-beda tergantung dengan defek gen yang terjadi. Pada umumnya talasemia
dibagi menjadi talasemia α dan talasemia β. Pemeriksaan untuk talasemia dapat pre natal atau
post natal. Pada pasangan yang merupakan penderita talasemia perlu dilakukan konseling
genetik dan dilakukan pemeriksaan untuk menentukan resiko anaknya menjadi penderita
talasemia.
Daftar Pustaka
1. Hoffbrand AV. Kapita selekta hematologi. Edisi 6. Jakarta: EGC; 2013. h. 82-91.
2. Gleadle J. At a glance anamnesis dan pemeriksaan fisik. Erlangga: Jakarta; 2007. h. 85.
3. Bickley LS, Szilagyi PG. Bates buku ajar pemeriksaan fisik dan riwayat kesehatan.Edisi
8. Jakarta: EGC; 2009. h.103.
4. Sudoyo AW,Setiyohadi B,Alwi I,Simadibrata M,Setiati S. Buku ajar ilmu penyakit dalam
jilid ii. Edisi 5. Jakarta: Interna Publishing; 2009. h.1112-3;1378-93.
5. Langley S. Carrier Screening for Thalassemia and Hemoglobinopathies in Canada.
JOGC. 2008:218
6. Bakta IM, Hematologi klinik ringkas. Jakarta: EGC; 2007. h.89-96.
7. Abdoerrachman MH, Afiandi MB, Agusman S, Alatas H, dkk. Ilmu kesehatan anak. Jilid
1. Jakarta: Bagian ilmu kesehatan anak FKUI; 2007. h.444-7.
9
8. Harteveld CL, Higgs DR. Review α-thalassemia. Orphaned journal of rare diseases.
2010;5:13.
9. Talluri SB, Datta V, Guttula SGB. An overview on thalassemia. International research
journal for inventions in pharmaceutical sciences. 2013;1:1-12.
10. Vanichsetakul P. Thalassemia: detection, management, prevention and curative treatment.
The Bangkok medical journal. 2010:113-8.
11. Copstead LE, Banasik J. Pathophysiology. Edisi 5. Sydney. 2013: Elsevier; 2013. h.277
10
top related