Talasemia pada Anak 6 TahunTesa Iswa Rahman

102012179A3

FAKULTAS KEDOKTERANUNIVERSITAS KRISTEN KRIDA WACANA

Koresponden: tesarahman@gmail.com

Pendahuluan

Anemia merupakan hal yang sering di temukan pada praktik dokter sehari-

hari.Angaka kejadian di indonesia cukup tinggi terutama pada perempuan. Penyebab

terjadinya anemia cukup banyak, dan perlu di identifikasi untuk melakukan terapi. Salah satu

penyakit yang menyebabkan terjadianya anemia adalah talasemia. Talasemia adalah

sekelompok kelainan genetik yang disebabkan menurunnya kecepatan sintesis rantai α atau

rantai β pada hemoglobin.1

Talasemia dapat klasifikasikan berdasarkan genotipnya seperti talasemia α dan

talasemia β. Talasemia dapat tidak memiliki manifestasi klinik yang nyata atau asimtomatik

atau bermanifestasi klinik yang terutama akan muncul mulai dari masa prenatal sampai usia

anak-anak. Untuk menentukan tipe talasemia akan dibutuhkan pemeriksaan sel darah merah

dan pemeriksaan hemoglobin yang baik. Dalam tulisan ini akan dibahas tentang talasemia α

dalam sebuah keluarga.

Pembahasan

Anamnesis

Pada kasus yang akan dibahas adalah mengenai kedua orangtua yang merupakan

penderita talasemia minor yang melakukan konseling genetik tentang kemungkinan anaknya

menjadi penderita talasemia. Sehingga anamnesis dilakukan pada kedua orang tersebut

dimulai dengan riwayat keluarga. Informasi tentang keluarga terutama orang tua, saudara

kandung, anak kandung hharus diidentifikasi. Gejala gejala talasemia, diagnosis talasemia,

jenis talasemia, etnik keluarga merupakan hal yang perlu ditanyakan pada riwayat keluarga.

Dibuat silsilah keluarga dari suami dan istri dalam rentang 3 generasi. Lalu riwayat

kehamilan ditanyakan mengenai jumlah kehamilan dan melahirkan, bagaimana perjalanan

kehamilan sebelumnya. Perlu juka dilakukan anamnesis untuk menilai derajat anemia pada

kedua pasien tersebut.

1

Pada kasus pasien yang mengalami talasemia riwayat pendarahan abnormal juga

penting untuk ditanyakan seperti melena, hematemesis, hemoptysis, dan hematuria. Riwayat

transfusi darah, splenektomi, kolelithiasis, kolesistektomi dan tindakan operasi yang pernah

dilakukan juga penting untuk ditanyakan untuk membedakan dengan diagnosis banding.2

Pemeriksaan Fisik

Pemeriksaan fisik yang ditemukan berkaitan dengan anemia seperti ditemukan adanya

pucat, dapat dilihat pada daerah dengan lapisan tanduk epidermisnya paling sedikit yaitu di

kuku jari tangan, bibir dan membrane mukosa, khususnya mulut dan konjungtiva palpebral.3

Lihat juga apakah ada sianosis. Selain itu perlu dilihat apakah ada ikterus bisa dilihat di

sklera atau kulit. Ikterus menunjukkan adanya hemolisis sel darah merah berlebihan. Selain

itu diperiksa juga apakah adanya pembesar hati dan limpa. Pada penderita talasemia dapat

ditemukan pasien memiliki muka yang khas ( fasies talasemia) karea adanya hiperplasia

sumsum tulang.4 Pada kasus ini dapat dilakukan pemeriksaan kepada kedua pasien tersebut.

Pemeriksaan Penunjang untuk Diagnosis Talasemia

Prenatal Diagnosis

Diagnosis prenatal dengan analisis DNA dari chorionic vili atau amniosintesis

dianjurkan pada pasangan yang beriko untuk melahirkan aanak dengan talasemia berat, dan

perlu dilakukan inform consent pada wanita, atau pasangan tersebut.

Untuk pasangan yang menolak melakukan pemeriksaan yang invasif atau mereka

yang datang setelah usia kehamilan 20 minggu, pemeriksaan USG dilakukan untuk

mengutahui terjadinya hidrop fetalis pada bayi. Jika ditemukan kelainan pada USG maka

dilakukan konfirmasi dengan pemeriksaan DNA jika terminasi kehamilan ingin dilakukan.5

Postnatal Diagnosis

Pemeriksaan penunjang pertama pada talasemia adalah pemeriksaan hematologi.

Pada neonatus pemeriksaan darah lengkap akan dilakukan sebagai skrining untuk melihat jika

ada indikasi kelainan darah talasemia. Pemeriksaan yang penting untuk diinterpretasikan

pemeriksaan kadar Hemoglobin, hitung eritrosit, hitung retikulosit, sediaan hapus darah tepi

untuk menilai morfologi sel darah, indeks eritrosit (MCV, MCH, MCHC). Jika pada

pemeriksaan tersebut ditukan adanya anemia mikrositik hipokrom maka perlu dilakukan

pemeriksaan lebih lanjut yaitu pemeriksaan status besi pada pasien meliputi pemerikaan

serum iron, TIBC dan feritin untuk membedakan anemia defisiensi besi dan talasemia. Jika

2

diagnosis anemia defisiensi besi telah tersingkirkan makan dilakukan pemeriksaan lebih

lanjut dengan melakukan analisis hemoglobin.

Analisis hemoglobin dapat dengan melakukakan elektroforesis hemoglobin atau

dengan metode HPLC. Pemeriksaan ini dapat mengetahui kadar jenis jenis hemoglobin. Pada

talasemia α ditemukan HbH atau Hb Bartz. Sedangkan pada talasemia β terjadi peningkatan

terutama HbF dan juga HbA2, dan HbA mengalami penurunan. Pemeriksaan HPLC atau

elektoforesis hb dapat dilakukan dalam minggu pertama kelahiran dan memberikan hasil

yang baik pada talasemia alfa, namun pada talasemia beta dan beberapa kelinan hemoglobin

lain pemeriksaan sebaiknya ditunda setelah anak berusia diatas 6 bulan.5

Diagnosis Kerja

Talasemia

Penurunan kecepatan sintesis atau kemampuan produksi satu atau lebih rantai globin

α atau β, ataupun rantai globin yang lainnya, dapat menimbulkan defisiensi produksi sebagian

atau menyeluruh rantai globin tersebut. Akibatnya, terjadi talasemia yang jenisnya sesuai

dengan rantai globin yang terganggu produksinya. 2 tipe paling umum yaitu talasemia α,

terjadi akibat berkurangnya atau tidak di produksi sama sekali rantai globin α dan talasemia β

terjadi akibat berkurangnya atau tidak di produksi sama sekali rantai globin β.4

Etiologi

Talesemia disebabkan oleh faktor genetik yang menyebabkan kelainan sintesis

hemoglobin. Normalnya setiap molekul hemoglobin dibentuk oleh dua rantai globin.

Hemogblobin orang dewasa pada umumnya 96% adalah Hb A (22) dan 2,5% adalah Hb A2

(22). Pada masa embrio yaitu delapan minggu sebelum terjadinya kehidupan di intrauterin,

hemoglobin yang terbentuk adalah Hb Gower 1(22), Hb Gower 2 (22) dan Hb Portland

(22). Pada masa janin, hemoglobin manusia didominasi oleh Hb F (22). Dan selama masa

janin ini terjadi perubaan rantai yaitu dari ke dan ke . Selanjutnya setelah lahir akan

diproduksi rantai dan .1

Kelainan sintesis yang terjadi, disebabkan oleh mutasi gen globin pada kromosom

manusia, terutama pada proses regulasi dan ekspresi gen. Gen terletak pada kromosom 16

dan gen terletak pada kromosom 11.1

Epidemiologi

3

Thalasemia β, Dilihat dari distribusi geografiknya maka thalasemia β banyak dijumpai

di Mediterania, Timur Tengah, India, Pakistan, Asia Tenggara, Rusia Selatan, Cina. Jarang di

Afrika kecuali Liberia dan beberapa Afrika Utara sporadic pada semua ras. Di Siprus lebih

banyak dijumpai varian β+ di Asia Tenggara lebih banyak β0. Jika dilukiskan dipeta dunia

terlihat seperti sabuk talasemia dimana Indonesia termasuk didalamnya. Thalasemia α, Sering

di jumpai di asia tenggara, lebih sering dari thalasemia beta.6 Di Indonesia talasemia

merupakan penyakit terbanyak di antara golongan anemia hemolitik dengan penyebab

intrakorpuskuler.7

Patofisiologi

Pada keadaan normal disentesis hemeglobin A (adult : A1) yang terdiri dari dua rantai

alfa dan dua rantai beta. Kadarnya mencapai kurang lebih 95 % dari seluruh hemoglobin.

Sisanya terdiri dari hemoglobin A2 yang mempunyai dua rantai alfa dan dua rantai delta

sedangakan kadarnya tidak lebih dari 2 % pada keadaan normal (lihat table).1 Hemeglobin F

(fetal) setelah lahir fetus senantiasa menurun pada usia 6 bulan mencapai kadar seperti orang

dewasa, yaitu tidak lebih dari 4 % pada keadaan normal. Haemoglobin F terdiri dari dua

rantai alfa dan dua rantai gamma.1,4

Pada thalasemia, terjadi gangguan sintesis satu atau lebih rantai globin. Defek genetic

mengakibatkan pengurangan atau peniadaan sintesis satu atau lebih rantai globin HbA.

Penurunan secara bermakna kecepatan sintesis salah satu jenis rantai globin (rantai atau

rantai ) menyebabkan sintesis globulin yang tidak seimbang.

Patofisiologi talasemia- umumnya sama dengan yang dijumpai pada thalasemia-

kecuali beberapa perbedaan utama akibat delesi atau mutasi rantai globin-. Hilangnya gen

globin- tunggal tidak berdampak pada fenotip. Sedangkan talasemia -2a- homozigot atau

talasemia-1a- heterozigot memberi fenotip seperti talasemia- carrier. Kehilangan 3 dari 4

gen globin- memberikan fenotip tingkat penyakit berap menengah, yang dikatakan sebagai

HbH disease. Sedangkan talasemia 0 homozigot tidak dapat bertahan hidup, disebut sebagai

Hb-Bart’s hydrops syndrome.

Kelainan dasar talasemia sama dengan talasemia , yakni ketidak seimbangan

sintesis rantai globulin. Namun ada perbedaan besar dalam hal patofisiologi kedua jenis

talasemia ini. Karena rantai- dimiliki bersama oleh hemoglobin fetus ataupun dewasa, maka

talasemia- bermanifestasi pada masa fetus. Lalu sifat-sifat yang ditimbulkan akibat produksi

secara berlebihan rantai globulin- dan - yang disebabkan oleh defek produksi rantai

globulin- sangat berbeda dibandingkan dengan akibat produksi berlebihan rantai- pada

4

talasemia-. Bila kelebihan rantai- tersebut menyebabkan presipitasi pada prekursel

eritrosit, makan talasemia- menimbulkan tetramer yang larut, yakni 4, 4.4

Gejala Klinis Thalassemia- α

Thalassemia – α dapat bermanifestasi dalam empat bentuk sindrom klinik bergantung

kepada nomor gen, pasangan cis dan trans dan julah rantai – α yang diproduksi. Empat

sindrom tersebut adalah silent carrier, thalassemia – α trait, HbH disease dan thalassemia – α

homozigot (hydops fetalis).4

Thalasseia – α trait (minor)

Thalassemia – α trait memiliki genotip yang dapat berupa bentuk homozigot – α+ (-α /

-α) atau heterozigot – α ( - - / α α). Gejala klinis yang timbul dapat normal, anemia ringan

dengan peningkatan jumlah eritrosit yang mikrositik hipokrom. Pada saat postnatal dapat

ditemukan HbH Bart’s 2 – 10 %. Pada waktu dewasa tidak ditemukan adanya HbH (β4).7

HbH disease

HbH disease disebabkan oleh keadaan yang mengakibatkan hanya ada satu gen yang

memproduksi rantai globin – α ( - - / - α) atau dapat juga disebabkan oleh kkombinasi gen α 0

dengan Hb Constant Spring ( - - / αCSα). Penderita HbH disease pada umumnya mengalami

anemia hemolitik kronik yang ringan sampai sedang. Dari pemeriksaan fisik dapat ditemukan

adanya pembesaran limpa dan terdapat kelainan skeletal. Pemeriksaan laboraturium dapat

ditemukan kadar Hb antara 7 – 10 g%, dan dapat ditemukan retikulosit 5 – 10%. Eritrosit

menunjukkan mikrositik hipokromik dengan poikilositosis yang nyata, termasuk sel target

dan gambaran beraneka ragam. HbH mudah teroksidasi dan in vivo secara perlahan ke bentuk

Heinz-lika bodies dari hemoglobin yang terdenaturasi. Inclusion bodies mengubah bentuk

dan sifat viskoelastika dari eritrosit, menyebabkan umur eritrosit menjadi lebih pendek.

Dalam keadaan ini splenektomi sering memberikan perbaikan.7,8 Suatu keadaan serius berupa

krisis hemolitik dapat terjadi pada penderita yang mengalami infeksi, hamil atau terpapar

obat-obat oksidatif. Krisis hemolitik dapat menjadi penyebab terdeteksinya kelainan HbH

disease karna pada umumnya HbH disease sering bersifat asimptomatik.

Hydrops Fetalis

Thalassemia – α homozigot ( - -/ - -) tidak dapat bertahan hidup karena sintesis rantai

globin – α tidak terjadi. Bayi lahir dengan hydrops fetalis, yakni bayi mengalami edema

disebabkan penumpukan cairan serosa dalam jaringan fetus akibat anemia berat. Hemoglobin

didominasi oleh Hb Bart’s (γ4), bersama dengan Hb Portland 5 – 2-%, dan sedikit HbH. Hb

Bart’s mempunyai afinitas oksigen yang tinggi, sehingga tidak dapat membawa oksigen ke

5

jaringan. Fetus dapat bertahan hidup karena adanya Hb Portland, tetapi Hb henis ini tidak

dapat mendukung tahap berikutnya pertumbuhan fetus, dan akhirnya fetus meninggal karena

anoksia berat. Bayi dilahirkan prematur, bayi dapat hidup lalu meninggal beberapa saat

kemudian. Fetus menunjukkan anemia, edema, asites, hepatosplenomegali berat dan

kardiomegali. Rongga sumsum tulang bayi melebar dengan hyperplasia sel-sel eritoid. Hal ini

menunjukkan eritropoeisis ekstrameduler.

Penatalaksanaan

Talasemia α

Pada talasemia α trait umumnya tidak memerlukan pengobatan, karena anemia

mereka sangat ringan atau tidak ada karena kompensasi dari peningkatan sel darah merah.

Pada penderita HbH disease, anemia yang terjadi ringan sampai sedang. Transfusi darah

terkadang dilkukan saat hb sangat rendah. Transfusi yang periodik dan sering adalah hal yang

jarang dibutuhkan.8 Terapi kelasi besi digunakan untuk mencegah dan mengobati penimbunan

besi.

Komplikasi

Penumpukan besi, pada penderita talasemia dapat terjadi kadar besi berlebihan karena

penyakit ini sendiri atau dari transfusi berulang yang diterima. Terlalu banyak besi akan

membuat gangguan pada hati, jantung, dan sistem endokrin, termasuk mempengaruhi

hormon-hormon yang diproduksi. Penderita talasemia juga memiliki peningkatan resiko

terhadap infeksi apalagi jika telah dilakukan splenektomi.9

Splenomegaly, Limpa memmbantu melawan infeksi dan menyaring materi yang tidak

dibutuhkan, seperti sel darah merah tua atau sel darah merah yang rusak. Talasemia sering

diikuti dengan terjadinya destruksi pada banyak sel darah merah, dan hal ini menyebabkan

limpa membesar. Splenomegali dapat makin memperberat anemia karena dapat mengurangi

hidup sel darah merah yang ditransfusi.

Hambatan pertumbuhan, anemia dapat menyebabkan pertumbuhan terhambat.

Pubertas juga mungkin terlambat pada anak dengan talasemia. Selain itu, gkelainan jantung

seperti gagal jantung kongestif dan aritmia juga berkaitan dengan talasemia berat.9

Pencegahan

Konseling genetik. Talasemia dapat diturunkan dari pasien yang asimtomtik, jika

kedua orangtua merupakan karier. Diperlukan diagnosis yang pasti untuk konseling pada

6

pasangan tentang resikonya. Dokter yang telah ahli akan mengidentifikasi resiko yang akan

terjadi agar pasangan orangtua mengerti akan kondisi yang akan terjadi.

Metode yang lebih modern untuk mengidentifikasi janin dalam kandungan sebelum

lahir atau disebut PND (Pre Natal Diagnosis). Indikasi untuk melakukan prosedur ini kepada

wanita yang hamil yaitu, keduanya adalah talasemia α 1 karier, keduanya adalah talasemia β

karier, satu talasemia β karier, sementara satunya hemoglobin e karier. PND dilakuakn

dengan USG pada akhir trimester pertama dengan chorionic vili sampling (CVS) yang

dilakukan dokter ahli.10

Prognosis

Bayi dengan Hb Barts hidrop fetalis meninggal dalam kandungan atau bisa lahir tapi

meninggal beberapa jam setelah dilahirkan. Pasien talasemia minor biasanya asimptomatik.

Beberapa pasien dengan HbH disease bisa hidup dengan usia penuh. 11

Diagnosis Banding

Anemia Defisiensi Besi

Anemia defisiensi besi adalah anemia yang timbul akibat berkurangnya penyediaan

besi untuk eritropoesis, karena cadangan besi kosong (depleted iron store) yang pada

akhirnya mengakibatkan pembentukan hemoglobin berkurang. ADB ditandai oleh anemia

hipokrom mikrositer dan hasil laboratorium yang menunjukkan cadangan besi kosong.

Anemia defisiensi besi dapat disebabkan oleh karena rendahnya masukan besi, gangguan

absorbsi, serta kehilangan besi akibat perdarahan menahun:4

Kehilangan besi sebagai akibat perdarahan menahun dapat berasal dari saluran cerna:

akibat dari tukak peptik, pemakaian salisilat atau NSAID, kanker lambung, kanker kolon,

divertikulosis, hemoroid dan infeksi cacing tambang, terjadi hematuria atau hemoptoe.

Faktor nutrisi, akibat kurangnya jumlah besi total dalam makanan, atau kualitas besi

(bioavailabilitas) besi yang tidak baik (makanan banyak serat, rendah vitamin C, dan rendah

daging). kebutuhan besi meningkat : seperti pada prematuritas. Gangguan absorbsi besi :

gastrektomi, tropical sprue atau kolitis kronik.

Gejala anemia defisiensi besi dapat digolongkan menjadi 3 golongan besar, yaitu:

Gejala umum: disebut sebagai sindrom anemia dijumpai pada anemia defisiensi besi apabila

kadar hemoglobin turun di bawah 7-8 g/dl. Gejalanya berupa badan lemah, lesu, cepat lelah,

mata berkunang-kunang, serta telinga mendenging. Anemia bersifat simtomatik jika

7

hemoglobin telah turun di bawah 7 g/dl. Pada pemeriksaan fisik dijumpai pasien yang pucat,

terutama pada konjungtiva dan jaringan di bawah kuku.4

Gejala khasnya adalah koilonychia (yaitu kuku sendok, kuku menjadi rapuh, bergaris-

garis vertikal dan menjadi cekung), atrofi papil lidah (permukaan lidah menjadi licin dan

mengkilap karena papil lidah menghilang), stomatitis angularis/cheilosis (adanya keradangan

pada sudut mulut sehingga tampak sebagai bercak berwarna pucat keputihan), disfagia (nyeri

menelan karena kerusakan epitel hipofaring), atrofi mukosa gaster sehingga menimbulkan

akhloridia, pica (keinginan untuk memakan bahan yang tidak lazim).

Anemia hipokromik mikrositer pada hapusan darah tepi, atau MCV <80 fl dan MCHC <31 %

dengan salah satu dari:

1. Dua dari tiga parameter di bawah ini : besi serum <50 mg/dl , TIBC >350 mg/dl, saturasi

transferin <15%,

2. Feritin serum <20 mg/l,

3. Pengecatan sumsum tulang dengan biru prusia menunjukkan cadangan besi (butir-butir

hemosiderin) negatif,

4. Dengan pemberian sulfas ferosus 3x200 mg/hari (atau preparat besi lain yang setara)

selama 4 minggu disertai kenaikkan kadar hemoglobin lebih dari 2 g/dl.

Konseling Genetik

Seorang konselor harus dapat menyampaikan informasi sebanyak dan selengkap

mungkin ada pada keluarga yang dikonseling (klien). Informasi itu menyangkut 3 hal pokok,

yaitu: Tentang penyakit thalassemia itu sendiri, bagaimana cara penurunannya, dan masalah

masalah yang akan dihadapi oleh seorang penderita thalassemia mayor. Konselor juga

terlebih dahulu harus mengumpulkan data medis dari kliennya terutama riwayat keluarga

sang klien sebelum memulai konseling, agar informasi yang disampaikan tepat dan bersifat

khusus untuk pasangan tersebut. Memberi jalan keluar cara mengatasi masalah yang sedang

dihadapi oleh sang klien dan membiarkan mereka yang membuat keputusan sendiri

sehubungan dengan tindakan yang akan dilakukan. Seorang konselor tidak selayaknya

memberikan jalan keluar yang kira kira tidak mungkin terjangkau atau dapat dilakukan olenh

sang klien. Membantu mereka agar keputusan yang telah diambil dapat dilaksanakan dengan

baik dan lancar.

Secara umum sasaran konseling genetic adalah pasangan pranikah, terutama yang

berasal dari populasi atau etnik yang berpotensial tinggi menderita thalassemia, atau kepada

mereka yang mempunyai anggota keluarga yang berpenyakit thalassemia. Kepada pasangan

8

tersebut perlu dianjurkan untuk melakukan pemeriksaan indeks hematologis (full blood

count) terlebih dahulu sebelum menikah untuk memastikan apakah mereka mengemban cacat

genetic thalassemia. Pada pasangan yang menderita talasemia yang sudah terlanjur menikah

perlu dijelaskan semua resika resiko yang mungkin terjadi dan informasi lain untuk membuat

pasangan tersebut memiliki wawasan tentang hal yang mungkin terjadi. Salah satu yang

penting dijelaskan adalah kemungkinan terjadinya talasemia pada keturunan mereka.

Seperti pada kasus, Jika kedua orangtua mendetita talasemia alfa minor (--/αα) maka

resiko memiliki anak dengan HB Barts Hydrop fetalis adalah 25%, talasemia minor 50%, dan

normal 25%. Sedangkan jika satu dari pasangan menderita talasemia minor sedangkan

satunya karier (-α/αα) resiko keturunan dengan HbH disease adalah 25 %.8

 

Kesimpulan

Talasemia merupakan kelainan pada sintesis rantai globin yang diakibatkan terjadinya

defek genetik pada kromosok 11 atau 16 yang mengatur sintesis rantai globin. Akibatnya

terjadi penurunan sintesis hemoglobin normal dan menimbulkan anemia dengan derajat

keparahan berbeda-beda tergantung dengan defek gen yang terjadi. Pada umumnya talasemia

dibagi menjadi talasemia α dan talasemia β. Pemeriksaan untuk talasemia dapat pre natal atau

post natal. Pada pasangan yang merupakan penderita talasemia perlu dilakukan konseling

genetik dan dilakukan pemeriksaan untuk menentukan resiko anaknya menjadi penderita

talasemia.

Daftar Pustaka

1. Hoffbrand AV. Kapita selekta hematologi. Edisi 6. Jakarta: EGC; 2013. h. 82-91.

2. Gleadle J. At a glance anamnesis dan pemeriksaan fisik. Erlangga: Jakarta; 2007. h. 85.

3. Bickley LS, Szilagyi PG. Bates buku ajar pemeriksaan fisik dan riwayat kesehatan.Edisi

8. Jakarta: EGC; 2009. h.103.

4. Sudoyo AW,Setiyohadi B,Alwi I,Simadibrata M,Setiati S. Buku ajar ilmu penyakit dalam

jilid ii. Edisi 5. Jakarta: Interna Publishing; 2009. h.1112-3;1378-93.

5. Langley S. Carrier Screening for Thalassemia and Hemoglobinopathies in Canada.

JOGC. 2008:218

6. Bakta IM, Hematologi klinik ringkas. Jakarta: EGC; 2007. h.89-96.

7. Abdoerrachman MH, Afiandi MB, Agusman S, Alatas H, dkk. Ilmu kesehatan anak. Jilid

1. Jakarta: Bagian ilmu kesehatan anak FKUI; 2007. h.444-7.

9

8. Harteveld CL, Higgs DR. Review α-thalassemia. Orphaned journal of rare diseases.

2010;5:13.

9. Talluri SB, Datta V, Guttula SGB. An overview on thalassemia. International research

journal for inventions in pharmaceutical sciences. 2013;1:1-12.

10. Vanichsetakul P. Thalassemia: detection, management, prevention and curative treatment.

The Bangkok medical journal. 2010:113-8.

11. Copstead LE, Banasik J. Pathophysiology. Edisi 5. Sydney. 2013: Elsevier; 2013. h.277

10