Afrika Selatan memiliki salah satu insiden tertinggi human immunodeficiency virus (HIV) di Afrika. Peluncuran terapi antiretroviral (ART) di Afrika Selatan telah sangat berhasil dalam memperluas kehidupan orang yang terinfeksi HIV. Akibatnya, lebih banyak pasien yang akan meninggal sebelum tersedianya ART sekarang menerima diagnosis nephropathy.1 terkait HIV

Tingkat perkembangan penyakit dan kematian pada populasi pasien HIV-positif dengan penyakit ginjal kronis dapat dimodifikasi oleh ART, yang mengurangi risiko penyakit ginjal kronis maju di antara pasien dengan nefropati terkait HIV sekitar 60% .2,3 Ini telah diperkirakan bahwa prevalensi penyakit ginjal kronis antara pasien terinfeksi HIV yang menerima pengobatan antara 8% dan 22% 4-7; di antara pasien yang tidak diobati, itu diperkirakan antara 20% dan 27% .8,9 Dihadapkan dengan beban tinggi penyakit HIV dan sumber daya yang terbatas, Afrika Selatan menghadapi tantangan yang cukup besar dalam memberikan terapi ginjal pengganti untuk sejumlah besar terinfeksi HIV orang di antaranya penyakit ginjal kronis akan berkembang selama masa hidup mereka

Program ginjal-pengganti yang didanai negara di Afrika Selatan memiliki sumber daya yang terbatas. Laporan sebelumnya menunjukkan bahwa hasil pada penerima yang terinfeksi HIV yang telah menerima transplantasi setara dengan orang-orang dalam kandidat berisiko tinggi lainnya berpendapat kuat untuk pasien yang terinfeksi HIV harus dianggap sebagai calon pengganti ginjal-therapy.10,11 Pada tahun 2008, di menanggapi kebutuhan klinis pasien dan fakta bahwa infeksi HIV dianggap kontraindikasi untuk penerimaan untuk perawatan dialisis atau penerimaan dari ginjal dari donor HIV-negatif, kami melakukan empat transplantasi ginjal pada penerima HIV-positif menggunakan ginjal dari donor yang terinfeksi HIV. Hasil awal dari studi yang menunjukkan 100% kelangsungan hidup graft dan kelangsungan hidup pasien pada 1 year.12 Kami sekarang menyajikan 5 tahun follow-up untuk pasien dan untuk penerima tambahan dalam program transplantasi ginjal HIV-positif-to-HIV-positif di Rumah Sakit Schuur Groote, Cape Town

METODE

Studi Desain

Rumah Sakit Groote Schuur memiliki program aktif transplantasi di mana 50-70 ginjal per tahun yang ditransplantasikan dari donor hidup (30% dari donor) atau donor meninggal (70%). Setelah empat pertama transplantasi dari donor HIV-positif ke penerima HIV-positif pada tahun 2008, etika penelitian komite manusia dari Fakultas Ilmu Kesehatan di University of Cape Town melakukan tinjauan komprehensif dari kriteria inklusi, protokol, dan prosedur untuk HIV terapi ginjal pengganti-positif di Rumah Sakit Groote Schuur. Pada tahun 2009, dengan mengesampingkan orang yang terinfeksi HIV dari program ginjal-transplantasi umum diangkat, memungkinkan pasien terinfeksi HIV untuk menerima ginjal dari donor HIV-negatif atau dari donor meninggal HIV-positif sebagai bagian dari penelitian ini. emua pasien HIV-positif dengan stadium 5 penyakit ginjal kronis yang menjalani transplantasi dengan ginjal dari donor HIV-positif di rumah sakit kami dari September 2008 melalui Februari 2014 dilibatkan dalam penelitian ini; protokol ini tersedia dengan teks lengkap artikel ini di NEJM.org. University of Cape Town komite etika penelitian manusia diberikan izin untuk, studi nonrandomized ini prospektif, dan semua peserta yang tersedia ditulis informed consent. Data dikumpulkan dan dianalisis oleh penulis pertama, yang juga merancang penelitian. Penulis pertama menulis draft awal naskah, dengan kontribusi dari semua penulis. Penulis pertama vouches untuk integritas data dan analisis yang dilaporkan dan kesetiaan dari studi protokol

Donor Seleksi

Semua donor meninggal terinfeksi HIV yang dirujuk ke unit transplantasi di Rumah Sakit Groote Schuur dari September 2008 melalui Februari 2014 dilibatkan dalam penelitian tersebut. Tidak ada donor hidup yang HIV positif dilibatkan. Infeksi HIV dikonfirmasi melalui suatu generasi keempat enzyme-linked immunosorbent assay (Abbott). Kriteria eksklusi adalah sepsis berat, TB aktif, Organisasi Kesehatan Dunia stadium 4 penyakit HIV (yaitu, acquired immunodeficiency syndrome [AIDS]), dan fungsi ginjal normal sebagaimana dinilai oleh tingkat kreatinin serum, kehadiran proteinuria pada dipstick urin, atau rasio microalbumin-to-kreatinin lebih dari 300 mg per microalbumin miligram kreatinin (3,4 mg microalbumin per milimol kreatinin). Donor yang memenuhi syarat baik tidak menerima ART atau telah menerima pengobatan lini pertama dan memiliki plasma HIV RNA viral load tidak terdeteksi (<50 eksemplar per mililiter). Semua ginjal donor yang dibiopsi pada saat implantasi

Penerima

Penerima yang memenuhi syarat untuk dimasukkan dalam penelitian jika mereka telah menerima ART selama minimal 3 bulan, memiliki jumlah T-sel CD4 dari 200 per milimeter kubik atau lebih tinggi, dan memiliki plasma tidak terdeteksi HIV RNA viral load. Pasien dengan riwayat infeksi oportunistik yang disarankan diagnosis AIDS dikeluarkan. Pasien dengan riwayat tuberkulosis obat-sensitif dimasukkan hanya setelah menyelesaikan minimal 6 bulan pengobatan.

Imunosupresi

Protokol imunosupresi termasuk terapi induksi antibodi dengan kelinci antithymocyte globulin (baik Thymoglobuline [Sanofi], dengan dosis 1,5 mg per kilogram berat badan per hari selama 5 sampai 7 hari, atau ATG [Fresenius], dengan dosis 2 mg per kilogram per hari selama 5 sampai 7 hari). Pemeliharaan imunosupresi terapi yang dimulai pada hari 0 termasuk prednison dengan dosis 30 mg per hari, meruncing ke 5 mg per hari selama 3 bulan pertama setelah transplantasi, mycophenolate mofetil pada dosis 1 g setiap 12 jam, dan tacrolimus, yang dimulai pada 0,2 mg per kilogram, dengan dosis disesuaikan untuk mempertahankan tingkat palung antara 6 dan 8 ng per mililiter. Semua obat yang dibeli dengan biaya penuh

Terapi antiretroviral

Awalnya, pasien yang menerima nonnucleoside reverse-transcriptase inhibitor (NNRTI) berbasis ART lini pertama yang beralih ke dikuatkan berbasis inhibitor rejimen pada saat transplantasi untuk meningkatkan kemungkinan bahwa replikasi donor-virus akan ditekan oleh penerima rejimen ART dan untuk menurunkan biaya terapi imunosupresif dengan mengambil keuntungan dari efek penghambatan ritonavir pada metabolisme calcineurin-inhibitor. Setelah keprihatinan dibesarkan tentang toksisitas calcineurin-inhibitor sebagai penyebab disfungsi korupsi, penerima terus menerima mereka rejimen pretransplantation ART.

Profilaksis untuk Infeksi Oportunistik

Profilaksis untuk infeksi oportunistik termasuk terapi seumur hidup dengan trimetoprim-sulfametoksazol, dengan dosis harian 80 mg trimetoprim dan 400 mg sulfametoksazol, untuk mencegah pneumocystis pneumonia, dan isoniazid, pada dosis 300 mg sekali sehari, untuk

mencegah infeksi Mycobacterium tuberculosis. Valgansiklovir, dengan dosis 900 mg setiap hari (disesuaikan dengan fungsi ginjal), diberikan untuk 3 bulan pertama untuk mencegah sitomegalovirus reaktivasi.

Protokol klinis

Data demografi dan riwayat medis dan ART dicatat, dan baseline plasma tingkat HIV RNA (menurut uji Abbott RealTime) dan jumlah CD4 T-sel diukur. Semua pasien menerima terapi induksi, dan tidak ada efek samping terjadi ketika obat itu sedang diinfus. Setelah transplantasi, penerima diikuti mingguan untuk bulan pertama dan bulanan setelahnya. Urea dan kreatinin tingkat dimonitor bulanan, dan jumlah CD4 T-sel dan plasma HIV RNA viral load dipantau setiap 6 bulan. Biopsi allograft dilakukan jika ada kecurigaan klinis penolakan akut (tingkat kreatinin meningkat, urin yang rendah, atau sakit selama situs graft); di samping itu, biopsi allograft dilakukan tahunan sebagai bagian dari rutinitas tindak lanjut. Penolakan akut didefinisikan menurut klasifikasi Banff, 13 dan semua episode penolakan diperlukan konfirmasi dengan cara biopsi. Satu histopatologis meninjau semua biopsi.

Final tindak lanjut tanggal untuk setiap pasien adalah 15 Maret 2014, atau tanggal kematian, untuk analisis survival pasien, atau tanggal dimulainya pengobatan dialisis setiap saat setelah minggu pertama setelah transplantasi, untuk analisis hidup graft. Kelangsungan hidup pasien dan kelangsungan hidup graft adalah hasil utama.

HASIL

donor

Selama masa penelitian, total 23 donor potensial terinfeksi HIV (22 orang yang mati otak dan 1 setelah kematian peredaran darah) dirujuk ke unit transplantasi di Rumah Sakit Groote Schuur. Sebanyak 6 donor potensial dikeluarkan karena infeksi oportunistik, kehadiran proteinuria, atau tuberkulosis. Dua donor potensial dikeluarkan karena mereka disajikan selama periode tahun 2009 ketika program dihentikan untuk diperiksa oleh University of Cape Town komite etika penelitian.

Usia rata-rata dari donor adalah 30 tahun (kisaran interkuartil, 23-36). Sebanyak 13 donor telah meninggal sebagai akibat dari trauma, 1 dari overdosis, dan 1 dari subarachnoid hemorrhage. Hanya 1 donor telah menerima ART (terapi lini pertama berbasis NNRTI); semua donor lain dalam penelitian ini belum menerima ART sebelumnya.

Penerima

Karakteristik dasar dari 27 penerima ditunjukkan pada

Karakteristik HIV-positif Penerima Ginjal-Transplant di baseline.

. Selamat diikuti selama rata-rata 2,4 tahun. Usia rata-rata penerima adalah 41 tahun (kisaran interkuartil, 34-46), dan hampir semua yang etnis Afrika. Nefropati terkait HIV adalah penyebab utama dari penyakit ginjal kronis. Jumlah CD4 T-sel median pada saat transplantasi adalah 288 sel per milimeter kubik (kisaran interkuartil, 236-511). Persentase penerima dengan virus hepatitis B koinfeksi mencerminkan prevalensi virus hepatitis B pada populasi umum. Sebanyak 16 pasien menerima rejimen berbasis NNRTI, dan 11 menerima ART berbasis PI.

Pasien dan Graft Kelangsungan Hidup

Dua dari 27 pasien telah tertunda fungsi graft dan diperlukan dialisis pada minggu pertama setelah transplantasi: 1 pasien mengalami kegagalan graft karena trombosis vena pada hari 1, dan pasien kedua memiliki penolakan antibodi-mediated akut berat, tahan api untuk plasmaferesis, yang penghapusan dipentingkan graft setelah 2 minggu. Sisa 25 pasien telah cangkokan yang berfungsi dengan baik pada akhir tahun pertama. Median tingkat kreatinin serum pada 1 tahun adalah 111,5 umol per liter (1,3 mg per desiliter, kisaran interkuartil, 102,5-117,0 umol per liter [1,2-1,3 mg per desiliter]).

Lima pasien meninggal setelah transplantasi, meskipun cangkok berfungsi. Satu pasien meninggal karena sepsis dan pankreatitis akut dalam waktu 1 bulan setelah transplantasi. Escherichia coli dan pseudomonas spesies diidentifikasi dari kultur darah. Sebuah perforasi duodenum ditemukan pada pemeriksaan postmortem. Seorang pasien kedua meninggal karena infark miokard 6 bulan setelah transplantasi. Dua pasien meninggal karena infeksi selama tahun pertama setelah transplantasi. Satu pasien memiliki berulang gram negatif septikemia akibat infeksi saluran kemih berulang dan meninggal di rumah sakit setelah ia terinfeksi oleh patogen nosokomial (a carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae diidentifikasi pada kultur darah). Pasien kedua memiliki progresif cepat, aspergillosis paru invasif. Reseksi bedah dicoba, tapi kondisi pasien tidak membaik, dan pasien meninggal selama pengakuan yang sama. Pasien kelima meninggal karsinoma sel skuamosa paru 5 tahun setelah transplantasi

Allograft Penolakan

Delapan episode biopsi yang dikonfirmasi penolakan akut terjadi pada lima pasien (Tabel 2 2TABLE

Episode penolakan setelah transplantasi.

). Tingkat penolakan yang 8% pada 1 tahun dan 22% pada 3 tahun. Enam dari delapan episode penolakan akut berhasil dibalik baik oleh pengobatan dengan glukokortikoid atau kelinci antithymocyte globulin (ATG atau Thymoglobuline) atau dengan cara plasmapheresis. Dua penerima memiliki kegagalan graft - yang pertama pada 1 minggu setelah transplantasi karena penolakan antibodi-mediated parah akut, dan yang kedua setelah 2 tahun, dengan graft menampilkan fitur jaringan parut kronis dan fibrosis.

Interaksi farmakologis

Jenis rejimen ART memiliki pengaruh yang besar terhadap dosis tacrolimus. The tacrolimus Dosis median diperlukan untuk mempertahankan tingkat palung 6,0-8,0 mg per mililiter adalah 0,5 mg setiap 7 sampai 10 hari pada pasien yang menerima protease berbasis inhibitor rejimen, dibandingkan dengan 8,5 mg (kisaran interkuartil, 7,0-11,0) setiap 12 jam pada pasien yang menerima rejimen berbasis NNRTI. Efek samping dari tacrolimus yang lebih jelas pada pasien yang menerima rejimen berbasis PI, lima di antaranya memiliki bukti pada biopsi ginjal toksisitas calcineurin-inhibito

Perkembangan penyakit HIV

CD4 T-sel Counts

Jumlah CD4 T-sel median menurun menjadi 179 per milimeter kubik (kisaran interkuartil, 141-310) pada tahun pertama setelah transplantasi, seperti yang diharapkan dengan terapi induksi. Ada peningkatan lambat dalam jumlah T-sel CD4, dengan rata-rata 386 sel per milimeter kubik (kisaran interkuartil, 307-484) pada 3 tahun di sembilan pasien yang mencapai tahap ini.

Viral load

Semua penerima dalam penelitian ini menerima ART penekan sebelum operasi, dengan viral load kurang dari 50 eksemplar per mililiter. Viral load HIV tetap ditekan selama masa tindak lanjut di semua penerima.

Temuan histologis

Dalam tiga pasien, biopsi ginjal rutin mengungkapkan perubahan khas awal nefropati terkait HIV yang tidak hadir dalam spesimen biopsi awal. Sel epitel menonjol dan butiran reabsorpsi protein dalam podocytes, serta sclerosis mesangial pusat dan peningkatan sel di mesangium itu, yang tercatat. Tak satu pun dari pasien ini memiliki gangguan klinis yang signifikan ginjal atau proteinuria klinis signifikan, dan tidak diperlukan dialisis

Infeksi dan Rawat Inap

Episode infeksi yang menanggapi pengobatan tetapi diperlukan rawat inap termasuk enam episode infeksi saluran kemih pada tiga pasien (Pasien 3, 12, dan 16), osteomielitis (Pasien 1), infeksi saluran pernapasan (Pasien 3), gastroenteritis (Pasien 3, 16, 23, dan 25), meningitis (Pasien 3), dan tuberkulosis paru (Pasien 10). Tiga pasien memiliki komplikasi infeksi yang menyebabkan kematian - pankreatitis (E. coli dan pseudomonas spesies diidentifikasi pada kultur darah di Pasien 22), infeksi saluran kemih rumit oleh carbapenem-resistant K. pneumoniae sepsis (Pasien 24), dan progresif cepat, paru invasif aspergillosis (Pasien 19).