568-619-1-pb

7/31/2019 568-619-1-PB

1/10

Tinjauan Pustaka

Maj Kedokt Indon, Volum: 58, Nomor: 2, Pebruari 2008

Terapi Hipertensi di Masa Depan

Lucky Aziza

Departemen Ilmu Penyakit Dalam, Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia/

Rumah Sakit dr. Cipto Mangunkusumo, Jakarta

Abstrak: JNC VII menyatakan terdapat hampir 1 milyar penderita hipertensi di dunia dan

hanya 10% pasien hipertensi terkontrol dan berobat teratur. Manajemen hipertensi perlu

diperbarui karena target tekanan darah semakin rendah dan obat antihipertensi sampai saat

ini masih belum efektif. Makalah ini membahas terapi hipertensi terbaru yang sedang

dikembangkan saat ini, baik terapi medikamentosa, maupun terapi gen. Terapi medikamentosa

dengan pendekatan biomolekular yang mengintervensi peptida yang berperan dalam hipertensi

seperti endotelin, dopamin, dan serotonin, sampai turunan marijuana (antagonis reseptor

endocannabinoid-1). Terapi gen diharapkan dapat menutupi kelemahan dari terapi farmakologis

selama ini dengan memasukkan gen yang menguntungkan yang ekspresinya dapat memperbaiki

atau mengubah ekspresi gen yang patologis.Kata kunci: blokade sistem endotelin, agonis dopamin, agonis serotonin, endocannabioid-1,

terapi gen

47

7/31/2019 568-619-1-PB

2/10



Hypertension Treatment on the Future

Lucky Aziza

Department of Internal Medicine, Facul ty of Medicine Universi ty of Indonesia/

Dr. Cipto Mangunkusumo Hospital , Jakarta

Abstract:JNC VII stated that there are almost 1 billion hypertensive patients around the world and

only 10% of them are controlled and treated regularly. Hypertension management needs to be

revised since the blood pressure target is lower and the current established management is not

effective. This review describes the latest hypertension therapy, including medical treatment and

gene therapy. The medical treatment includes biomolecular approach such as hypertension re-

lated peptide inteventions e.g. endothelin, dopamine, and serotonine, and also marijuana deriva-

tions (endocannabinoid-1 receptor antagonists). Gene therapy is expected to be able to cover the

weakness of the medicamentous therapy by administering genes whose expressions have advan-

tageous effects on blood pressure and that can fix or change the expressions of the bad genes.

Keywords: endothelin system blockade, dopamine agonists, serotonine agonists, endocanbinoid-1, gene therapy.

Pendahuluan

Hipertensi saat ini masih menjadi masalah utama di dunia.

MenurutJoint National Committeeon Prevention, Detec-

tion, Evaluation, and Treatment on High Blood Pressure

VII (JNC-VII) Amerika Serikat, hampir 1 milyar orang men-

derita hipertensi di dunia.1 Dari semua yang terdeteksi hiper-tensi, hanya setengahnya saja yang mendapat pengobatan

adekuat dari dokter dan 70% dari angka tersebut tidak

mematuhi pengobatan. Total hanya 10% pasien hipertensi

di dunia yang terobati secara teratur dan terkontrol. Di Indo-

nesia, belum ada data secara menyeluruh mengenai pre-

valensi hipertensi, namun Survey Kesehatan Rumah Tangga

tahun 1995 menunjukkan angka 8,3%.2

Sebanyak 90% kasus hipertensi merupakan hipertensi

esensial/idiopatik sehingga terapi yang paling efektif untuk

hipertensi esensial perlu terus dicari. Terapi hipertensi

esensial telah banyak mengalami kemajuan. Saat ini sudah

tersedia obat yang efektif dalam menurunkan tekanan darahdengan efek samping minimal dan dapat diberikan hanya

satu kali sehari. Meskipun demikian, tetap diperlukan

manajemen baru dalam terapi hipertensi karena target tekanan

darah yang harus dicapai makin rendah. Selain itu, terdapat

beberapa obat yang tidak dapat dipakai secara bersamaan

dengan obat lain yang mempunyai efek menurunkan tekanan

darah.3 Di masa yang akan datang, diperlukan pengetahuan

dasar biologi molekuler untuk mendapatkan terapi yang lebih

tepat sehingga kualitas hidup yang lebih baik dan umur lebih

panjang dapat tercapai.

Dalam makalah ini diuraikan obat dan metode baru yang

masih dalam penelitian untuk terapi hipertensi di masa yang

akan datang.

1. Blokade Sistem Endotelin

Endotelin merupakan sistem hormonal yang terlibat

dalam patogenesis hipertensi esensial. Antagonis reseptor

endotelin menurunkan tekanan darah tetapi belum menjadi

pilihan utama serta terbatas untuk hipertensi yang refrakter

karena efek sampingnya dan bersifat teratogenik.3 Dalam limatahun terakhir perkembangan uji klinis dengan antagonis

endotelin makin luas dan mulai memberikan hasil yang

menjanjikan. Diharapkan dalam lima tahun ke depan

antagonis endotelin sudah dapat beredar sebagai pelengkap

terapi hipertensi.

Endotelin merupakan vasokonstriktor peptida endogen

dengan panjang 21 asam amino yang penting dalam

mengontrol tekanan darah manusia. Peptida tersebut

diproduksi di berbagai jaringan termasuk endotel pembuluh

darah.4,5 Endotelin berasal dari transkripsi ET gen (gene) 1,2,3

yang mengalami perubahan menjadi prepro ET-1,2,3 yang

terdiri atas 200 asam amino peptida. Kemudian prepro ET-1,2,3 diubah oleh enzimfurin-like protease menjadi big ET

(1,2,3) yang terdiri atas 40 asam amino.BigET (1, 2, 3) dipecah

oleh endothelin converting enzym (ECE), menjadi ET-1, ET-

2, ET-3 yang masing-masing bekerja pada reseptor yang

berbeda. ET-1 dan ET-2 berbeda hanya pada dua residu asam

amino, sedangkan ET-3 berbeda dari ET-1 dan ET-2 pada enam

residu asam amino. ET-1 dan ET-2 sangat efektif pada otot

polos pembuluh darah, sedangkan ET-3 efeknya minimal. ET-

1 yang bersirkulasi memegang peranan patologis pada

etiologi hipertensi. ET-1 bekerja di reseptor ETA,B1,B2

. ET-2

bekerja di reseptor ETA,B1,B2

, ET-3 bekerja di reseptor ETB1,B2.

Reseptor ET-1 merupakan reseptor utama yang terdiri

atas tujuh pasang transmembran famili protein G yang

48

7/31/2019 568-619-1-PB

3/10



teraktivasi melalui peningkatan Ca2+ intrasel. Reseptor ETA

memperlihatkan afinitas yang lebih besar dua sampai tiga

kali untuk ET-1 daripada ET-2 dan afinitas untuk ET-3 paling

rendah sampai 100 kali atau lebih. Reseptor ETB mem-perlihatkan afinitas yang sama besar untuk ketiga endotelin.

Ikatan reseptor ET-1 oleh ET-1 merangsang peningkatan kadar

Ca2+ intraselular yang mengakibatkan vasokonstriksi. Kedua

reseptor diekspresikan di berbagai tipe jaringan yang luas,

tetapi di beberapa studi lain memperlihatkan tingkat ekspresi

reseptor yang saling overlapping.6

Berbagai studi menunjukkan endothelium-dependent

relaxation yang dimediasi oleh reseptor ETB.Baik reseptor

ETA

dan ETBmempunyai peran yang bervariasi pada mediasi

aksi vasopresor tergantung spesies dan pembuluh darah

yang terlibat. ET-1 terdapat pada manusia, anjing, babi dan

tikus, sedangkan ET-2 hanya pada manusia dan ET-3 terdapat

pada manusia dan tikus. Endotelin dihasilkan oleh berbagai

jaringan in vivo termasuk paru, ginjal, otak, kelenjar pituitari,

jaringan endokrin perifer dan plasenta. ET-1 kebalikan dari

ET-2 dan ET-3 juga dihasilkan oleh sel endotel, sel epitel dan

otot polos pembuluh darah. Endotelin merangsang proliferasi

otot polos pembuluh darah yang hasilnya menstabilkan

tekanan darah.

Tabel 1. Distribusi, Fungsi, dan Jalur Sinyal Reseptor Endotelin6

ETA

ETB1

ETB2

Berat molekul 59 kDa 64/44 kDa 64/44 kDa

Distribusi vaskular

Sel endotel +

Otot polos pembuluh darah + +

Arteri koroner + +

Arteri subkutan + + +

Arteri pulmoner + + +

Arteri payudara + + +

Vena + + +

Kapiler glomerulus + + +

Distribusi subseluler

Sitosol + + +

Nukleus +

Sarkolema + + +

Fungsi Kontraksi otot polos Relaksasi otot polos Kontraksi otot polos

pembuluh darah pembuluh darah pembuluh darah

Vasokonstriksi Vasodilatasi Vasokonstriksi

Pertumbuhan otot polos

pembuluh darah

Jalur sinyal Protein G heterometrik Mobilisasi Ca2+ i nt rase lu lar Protein G

PLC, PLD, PLA2

Sintesis NO PLC, PLD, PLA2

Mobilisasi Ca2+ intraselular Sintesis PGI

2Mobilisasi Ca

2+ intraselular

Aktivasi kanal Ca2+ Pelepasan EDHF Aktivasi kanal Ca

2+

ETA

ETB1

ETB2

MAPK MAPK

Afinitas ET-1 2-3 x lebih besar

Afinitas ET-2 2-3 x lebih kecil sama besar

Afinitas ET-3 100 x lebih rendah sama besar

Stimulasi reseptor ETA

menyebabkan konstriksi arteri,

hipertrofi miokard, dan fibrosis miokard. Stimulasi reseptor

ETB

pada otot polos pembuluh darah menyebabkan vaso-

konstriksi dan pada endotel pembuluh darah mengakibatkan

pelepasan nitric oxide dan prostasiklin sehingga terjadi

vasodilatasi.Terdapat dua pendekatan dalam blokade sistem

endotelin yaitu antagonis reseptor endotelin yang memblok

reseptor ETA

dan ETB

serta penghambat endothelin conver-

ting enzyme. Obat yang termasuk di dalam golongan

antagonis reseptor endotelin antara lain:

Bosentan

Bosentan merupakan antagonis reseptor endotelin

pertama yang dapat diberikan per oral. Bioavailabilitas

bosentan + 50%, plasma protein binding terhadap albumin

98% dan distribusi volume 0,5 L/kg. Bosentan dimetabolisme

dan menginduksi kerja isoenzim sitokrom P-450 2C9 dan 3A4.Hal tersebut menghasilkan interaksi obat dengan obat lain

yang dimetabolisme oleh mekanisme yang sama termasuk

warfarin dan ketokonazol. Waktu paruh bosentan 5-8 jam.

Sebanyak + 11% pasien yang diberikan bosentan terjadi

peningkatan bermakna pada kadar enzim hati dan + 25% pasien

mengalami nyeri kepala ringan sampai sedang. Bosentan

memediasi kerusakan hati akibat akumulasi garam empedu

yang merangsang kerusakan sel hati. Bosentan mempunyai

efek antihipertensi tambahan terhadap ACE inhibitor. Bila

49

7/31/2019 568-619-1-PB

4/10



dikombinasikan dengan amlodipin memperbaiki nefropati

diabetik pada tikus dengan menurunkan kadar protein ginjal

melalui jalur Transforming Growth Factor1 (TGF1).

Bosentan masuk dalam kategori X (terlarang) untukkehamilan karena bersifat fetotoksik.4

Penelitian Krum et al7 menunjukkan bosentan menu-

runkan tekanan darah 5,7 mmHg lebih besar dibanding

plasebo dan sebanding dengan enalapril. Pada pemantauan

tekanan darah selama 24 jam didapatkan rata-rata tekanan

darah menurun signifikan pada semua dosis bosentan yang

diberikan (100 mg/hari, 500 mg/hari, 1000 mg/hari, 1000 mg

2x/hari).

Tezosentan

Tezosentan merupakan antagonis reseptor ETA

atau ETB

intravena. Pemberian infus 20-50 mg/jam efektif mengobatigagal jantung akut. Efek samping yang paling banyak

dilaporkan adalah nyeri kepala. Volume distribusi 16 L/kg

dengan distribusi waktu paruh 6 menit, eliminasi waktu paruh

3 jam dan clearance plasma 30 L/jam.4

Enrasentan (SB209670)

Merupakan antagonis reseptor endotelin ETA/ ET

B

campuran, dengan ETAselektif (afinitas konstan ET

A1,1 nM;

afinitas konstan ETB

111 Nm) dan nonpeptida potensi tinggi.

Enrasentan menurunkan tekanan darah, mencegah left ven-

tricular hypertrophy (LVH), dan mempertahankan fungsi

miokardium pada hewan sehingga mungkin dapat digunakan

sebagai terapi hipertensi.4 Pada penelitian multi-senter di

Inggris yang membandingkan enrasentan dan enalapril

selama enam bulan pada pasien disfungsi ventrikel kiri tak

bergejala, didapatkan hasil enrasentan meningkatkan indeks

volume diastolik akhir ventrikel kiri sedangkan enalapril

menurunkannya.8

Darusentan

Darusentan merupakan antagonis reseptor ETAselektif

yang melindungi ginjal dan reverse LVH pada binatang. Pada

pasien hipertensi moderat, dosis 100 mg menurunkan tekanan

darah + 11 mmHg. Studi acak dan tersamar ganda di Amerika

Serikat menunjukkan blokade ETAmenggunakan darusentan

tidak memperbaiki remodelling jantung, gejala, dan hasil akhir

pada pasien gagal jantung kronis yang juga menerima terapi

penghambat ACE, penghambat , atau antagonis aldosteron.9

Efek samping darusentan adalah nyeri kepala,flushing, edema

perifer yang semuanya tergantung dosis yang diberikan. 4

Penghambat Endothelin Converting Enzyme

Dalam beberapa tahun terakhir, telah ditemukan

penghambat endothelin converting enzym (ECE), yaitu

metalloprotease. Obat lain yang juga sedang dikembangkan

adalah SLV-306 yaitu penghambat ECE/NEP (neutral en-

dopeptidase).5 Studi SLV-306 di Inggris menunjukkan SLV-

306 dapat menghambat konversi big ET-1 yang mungkin

dapat memberi keuntungan pada penyakit kardiovaskular

dimana big ET-1 meningkat. Hal tersebut juga berpengaruh

pada pasien dengan aterosklerosis yang mengalamipeningkatan enzim konversi ET-1.10

2. Penghambat Renin

Renin angiotensin aldosteron system (RAAS) masih

menjadi target kunci untuk intervensi terapi pada pengobatan

hipertensi sistemik. Perkembangan penghambat angiotensin

converting enzyme (ACE) sangat maju karena efektif dan

kejadian symptomatic adverse effects yang rendah.

Sayangnya, penghambat ACE menyebabkan terbentuknya

bradikinin, yang terlibat dalam patofisiologi angioedema dan

batuk kering yang iritatif pada 10-15% pasien yang diterapi

dengan obat tersebut. Cara yang lebih spesifik untukmenginterupsi RAAS adalah dengan menghambat kerja re-

nin yang secara otomatis akan menghambat pembentukan

angiotensin I dan angiotensin II.5

Pembentukan penghambat renin tidak mudah. Derivat

pertama yang dipelajari adalah antibodi terhadap renin, namun

obat tersebut harus diberikan secara parenteral dan bersifat

antigen terhadap resipiennya sendiri (autoantigenik).

Penghambat renin mempunyai efek samping sehingga kurang

efektif. Beberapa derivat penghambat renin yang lain

mempunyai bioavailabilitas oral yang rendah. Saat ini telah

dikembangkan penghambat renin nonpeptida dengan berat

molekul rendah tetapi efektif serta dapat diberikan per oral.

Generasi terbaru adalah aliskiren dengan berat molekul 552.11

Aliskiren merupakan penghambat renin selektif, sangat poten,

larut dalam air, tahan terhadap proses biodegradasi di usus

halus, sirkulasi darah, dan di hati. Masa paruhnya sekitar 24

jam dan reduksi maksimal angiotensin II dalam sirkulasi dapat

dicapai 1 jam setelah pemberian obat.5 Aliskiren yang

diberikan secara berulang pada pasien yang sehat

menurunkan aktifitas plasma renin, level angiotensin I dan

angiotensin II serta meningkatkan renin aktif di plasma.11

Aliskiren juga menurunkan eksresi aldosteron dan

mempunyai efek natriuretik.Pada pasien hipertensi, aliskiren

oral 300 mg per hari menurunkan tekanan darah sama

efektifnya dengan irbesartan 150 mg atau losartan 100 mg.Saat ini aliskiren sudah dipasarkan bebas di luar negeri tetapi

belum masuk ke Indonesia.

3. Penghambat Reseptor Aldosteron

Aldosteron adalah hormon yang terlibat dalam progresi

sejumlah penyakit kardiovaskular mayor termasuk hipertensi

sistemik dan dapat menyebabkan kerusakan organ target.5,12

Struktur steroid hormon tersebut ditemukan pertama kali pada

tahun 1954 dan hingga kini aldosteron dikenal sebagai target

terapi hipertensi. Aldosteron mempunyai efek retensi garam

dan ekskresi kalium di tubulus distal ginjal.5 Selain itu, telah

ditemukan bukti terbaru bahwa aldosteron mempunyai efek

50

7/31/2019 568-619-1-PB

5/10


Maj Kedokt Indon, Volum: 58, Nomor: 2, Januari 2008

kardiovaskular yang signifikan melalui aktivasi reseptor

mineralokortikoid yang berada di luar ginjal yaitu di otak,

jantung dan pembuluh darah.12

Saat ini telah dikembangkan penghambat reseptoraldosteron selektif (eplerenon), yang tidak memiliki efek

antiandrogenik dan efek sampingnya tidak progresif seperti

pada generasi sebelumnya (spironolakton).5 Obat tersebut

terbukti menguntungkan untuk pengobatan hipertensi, gagal

ginjal kronik dan edema.12 Selain itu dikembangkan pula

penghambat sintase aldosteron sebagai pendekatan altenatif

untuk memblokade efek samping aldosteron pada sistem

kardiovaskular.5

Penghambat Reseptor Aldosteron Selektif

Spironolakton telah digunakan sebagai obat terapi

hipertensi selama beberapa dekade. Obat tersebut telahdigunakan secara luas untuk terapi hipertensi esensial, tetapi

spironolakton mempunyai keterbatasan karena sifatnya yang

tidak spesifik pada reseptor mineralokortikoid, bersifat

antiandrogenik dan estrogenik. Sebagai contoh, pada

percobaan RALES, 10% pasien mengalami ginekomastia.

Berdasarkan hal tersebut, telah dikembangkan eplerenon

yaitu agen yang lebih selektif terhadap reseptor

mineralokortikoid dengan mengganti grup 17-alpha-

thoacetyl dengan carbomethoxy. Eplerenon telah dipelajari

secara luas baik sebagai monoterapi maupun terapi tambahan

pada terapi hipertensi esensial undifferentiatedatau pada

pasien dengan renin plasma yang rendah atau aldosteron

plasma yang tinggi.

Penghambat Sintase Aldosteron

Pendekatan lain yang dapat digunakan untuk

menghambat aktivasi reseptor mineralokortikoid adalah

dengan menghambat pembentukan aldosteron endogen. Hal

tersebut dapat dicapai dengan mengintervensi jalur

pembentukan aldosteron. Langkah terakhir dari jalur ini

adalah pembentukan aldosteron matang menggunakan enzim

aldosteron sintase.

4. Penghambat Vasopeptidase

Natriuretic peptide adalah famili dari tiga propertisubstansi endogen yaitu diuretik, natriuretik dan vasodila-

tor. Tiga tipe tersebut dikenal sebagai atrial natriuretic pep-

tide (ANP)berasal dari atrium jantung, brain natriuretic

peptide (BNP)berasal dari ventrikel dan susunan saraf pusat

serta C type natriuretic peptide (CNP)berasal dari endotel

pembuluh darah, ginjal, jantung dan paru.5,13

Kontrol humoral dari sistem kardiovaskular melibatkan

peptida vasokonstriktif dan vasodilator endogen dimana

ANP, BNP, CNP berperan sebagai antagonis angiotensin II.

Peranan peptida natriuretik tersebut antara lain menurunkan

tekanan darah, meningkatkan sekresi garam melalui ginjal,

menyebabkan diuresis, menurunkan aldosteron, sekresi re-

nin, aktifitas saraf simpatis, proliferasi sel dan hipertrofi.4,13

ANP juga menghambat produksi endotelin.13

Neutral endopeptidase (NEP) adalah metaloprotease

yang terikat pada membran di tubulus ginjal, paru, usus halus,adrenal, otak, jantung, dan pembuluh darah perifer. NEP

berperan dalam degradasi peptida natriuretik.5,13 NEP meng-

katalisasi pemecahan vasodilator kinin dan adrenomedulin.5

Saat ini terdapat generasi baru obat hipertensi yaitu

penghambat vasopeptidase. Obat ini menghambat NEP dan

ACE secara simultan.13 Hambatan kerja pada ACE dan NEP

akan memperbaiki hemodinamik kardiovaskular dan

keseimbangan air dan garam.5 Obat yang bekerja secara

simultan itumulai diuji klinik sejak tahun 1990. Berbagai obat

yang menghambat aktifitas ACE dan NEP antara lain

omapatrilat, SA 7060, MDL 100240, MDL 10017, fasidotril,

sampatrilat, alatriopril, CGS 30440 dan S 21402. Obat yang

paling luas dipelajari dalam uji klinik adalah omapatrilat. Pada

beberapa studi tampaknya omapatrilat lebih superior dari

penghambat ACE sebagai obat anti hipertensi dan pengo-

batan gagal jantung.

Omapatrilat mempunyai efek diuretik yang lemah. Studi

OCTAVE membandingkan pasien hipertensi yang secara acak

menerima omapatrilat 80 mg dan enalapril 40 mg sekali sehari

menunjukkan tekanan darah sistolik menurun 3,6 mmHg lebih

banyak pada pasien yang mendapat omapatrilat pada minggu

ke-8 tanpa perlu tambahan obat hipertensi yang lain.

Meskipun demikian, angioedema lebih banyak terjadi pada

pasien yang menerima omapatrilat dibandingkan enalapril

(2,17 versus 0,68%). Mekanisme terjadinya angioedema yangdisebabkan omapatrilat belum dapat dimengerti sepenuhnya.

Pada studi OVERTURE, 5770 pasien yang mengalami

gagal jantung kelas II sampai IV menurutNew York Heart

Association secara acak diberikan omapatrilat 40 mg sekali

sehari atau enalapril 10 mg dua kali sehari selama 15 bulan.

Omapatrilat menurunkan risiko kematian dan rawat inap, tetapi

tidak lebih efektif dari enalapril dalam menurunkan risiko

kejadian klinis primer. Kejadian angioedema pun dicatat lebih

tinggi pada omapatrilat dibandingkan enalapril (0,8 versus

0,5%). Penggunaan inhibitor vasopeptidase (ACEdan NEP

inhibitor) yang lebih baru antara lain M100240, diharapkan

berpotensi di masa yang akan datang. Saat ini obat tersebutsudah dalam fase percobaan pada manusia.5

5. Dopamin-1 Reseptor Agonis

Dua reseptor dopamin utama pada sistem kardiovaskular

adalah reseptor DA1 dan DA2. Rangsangan reseptor DA1

menghasilkan vasodilatasi arteri pada banyak sistem

pembuluh darah arteri termasuk ginjal, koroner, serebral dan

pembuluh darah mesenterial. Dopamin mempunyai aktivitas

yang berbeda pada berbagai reseptor pada dosis yang

berbeda. Pada dosis paling rendah dopamin digunakan hanya

untuk mengaktivasi reseptor DA1 dan DA2. Pada dosis in-

termediate juga mengaktivasi 1 reseptor agonis dan pada

51

7/31/2019 568-619-1-PB

6/10



pemberian dosis yang lebih tinggi secara bermakna

mengaktivasi adrenergik non-selektif agonis. Dopamin tidakdapat diberikan secara oral dan hanya diberikan pada situasi

akut melalui infus intravena. Beberapa reseptor DA1 agonis

secara oral diteliti untuk kemungkinan terapi hipertensi.

Ibopamin sebagai DA1, DA2, dan adrenergik reseptoradalah obat yang dihasilkan dari deesterisasi traktus

gastroinstestinal, hati dan darah ke dalam bentuk epinin (N

metil dopamin). Waktu paruhnya 2,5 jam dan kurang lebih

60% obat tersebut dieksresi melalui ginjal. Ibopamin

digunakan sebagai obat tetes mata unuk glaukoma sudut

terbuka karena efeknya yang multifungsi dan digunakan juga

untuk hipertensi karena perannya sebagai beta adrenergik

agonis. 5

Agonis DA1 selektif yang telah tersedia di Amerika

Serikat adalah fenoldopam mesilat. Obat tersebut diperkirakan

6-9 kali lebih poten dibandingkan vasodilator dopamin.Waktu paruh plasma kurang lebih 7 menit tetapi efek anti

hipertensinya sampai 4 jam. Peningkatan aliran plasma ginjal

dan rangsangan reseptor DA1 pada tubulus ginjal teoritis

menyebabkan efek natriuretik dan diuretik. Pada pasien

dengan hipertensi ringan sampai moderat, aliran darah ginjal

meningkat 42%, laju filtrasi glomerulus 6% dan eksresi garam

300% tetapi kadar renin plasma dan norepinefrin juga

meningkat dan efeknya cenderung berlawanan dengan

keuntungan ini. Profil hemodinamik fenoldopam lebih cocok

untuk terapi oral pada gagal jantung dan hipertensi dengan

vasodilatasi ginjal, koroner, serebral, dan arteri mesenterika.

Karena bioavaibilitas oral sangat rendah (

7/31/2019 568-619-1-PB

7/10



dan waktu paruhnya di darah kurang lebih 9 jam. Dosis klinis

pemeliharaan biasanya 1-2 mg/hari. Kelemahan moksonidin

dan rilmenidin adalah memberikan efek samping sedasi dan

mulut kering tetapi insidennya kurang dari 10%.5

8. Agonis Serotonin (5-Hydroxytriptamin-1a/5HT1A)

Rangsangan reseptor 5HT1A menurunkan tekanan

darah melalui dua jalur utama. Rangsangan 5HT1A perifer

menyebabkan vasodilatasi dari blocker tertentu melalui

rangsangan reseptor 5HT1A pada endotel vaskular dengan

hasil pelepasan NO. Sebagai contoh tertatolol, bopindolol,

celiprolol dan nebivolol. Rangsangan reseptor 5HT1A di

medula otak ventrolateral rostral menurunkan tonus simpatis

dan denyut jantung. Salah satu obat yang merupakan

campuran stimulan 5HT1A reseptor sentral dan antagonis

alfa adrenergik perifer adalah urapidil yang digunakan di Eropatetapi belum digunakan di Amerika Serikat sampai dengan

Juli 2006. Obat tersebut farmakokinetiknya sangat ideal karena

absorpsinya cepat dan sangat baik dengan waktu paruh

plasma kurang lebih 3 jam. Klirens plasma 12 L/jam. Urapidil

dimetabolisme di hati menjadi produk degradasi yaitu

parahidroksilasi (34% di urin), N demetilasi (4% di urin), dan

O demetilasi (3% di urin). Karena waktu paruhnya pendek

obat ini diberikan 1-2 kali sehari.5Pemberian urapidil secara

intravena berguna pada terapi krisis hipertensi serta

hipertensi pada saat dan setelah pembedahan.14 Pemberian

urapidil intravena yang diikuti urapidil oral mempertahankan

penurunan tekanan darah selama 12 jam atau lebih pada

pasien hipertensi berat.14 Pendekatan ini digunakan untukmengurangi risiko berulangnya episode hipertensi dalam 12

jam selanjutnya. Efek samping urapidil adalah nyeri kepala

(3%), hipotensi ortostatik (1-2%) dan pusing (10%). Beberapa

agonis 5HT1A yang lain masih dalam penelitian untuk

hipertensi.

9. Potassium Channel Openers

Kanal potasium yang sensitif ATP pada otot polos

pembuluh darah, diaktivasi olehATP-dependent potassium

channel openers. Proses tersebut menghasilkan hiper-

polarisasi membran plasma dan vasodilatasi pembuluh darah

dengan cara mencegah pembukaan voltage-activated cal-cium channels. Beberapa obat dari tipe ini masih diteliti,

termasuk SKP-450, aprikalim, kromakalim, lemakalim dan

nicorandil. Obat lainnya yang telah digunakan adalah

diazoksid, pinakidil dan minoksidil. Keterbatasan utama obat

tersebut adalah karena vasodilatasinya menyebabkan refleks

takikardi dan retensi cairan yang berlawanan dengan efek

antihipertensi. Diazoksid digunakan untuk terapi hipertensi

emergensi sedangkan minoksidil masih digunakan untuk

hipertensi stadium II terutama pada orang kulit hitam di

Amerika dan pada pasien dengan fungsi ginjal yang buruk.

Efek samping utama golongan obat ini adalah nyeri kepala

yang disebabkan vasodilatasi otak yang mungkin dapat

dicegah atau dikurangi jika dikombinasi dengan blocker

yang juga dibutuhkan untuk mengurangi refleks takikardi.

Pada penggunaan minoksidil terdapat efek samping

hirsutisme yang terjadi pada 80% pasien.15

KR-30450diabsorpsi melalui oral dengan baik pada dosis 200-300 g.

Aprikalim mungkin mendilatasi arteri koroner. Kromokalim

diteliti pada pengobatan hipertensi dan asma. Walaupun

golongan obat tersebut berguna pada pengobatan penyakit

yang lain, profil hemodinamik dan efek sampingnya akan

membatasi pemakaiannya pada terapi jangka panjang

hipertensi.

10. V Rho Kinase Inhibitors

RHO kinase sekarang ini menggambarkan jalur sinyal

sel yang relevan terhadap progresi hipertensi. Blokade

terhadap sistem RHO kinase menghasilkan efek terhadaptekanan darah sebagai pelengkap pada blokade sistem yang

lain seperti jalur RAAS. Penghambat RHO kinase

menunjukkan efek vasodilator yang nyata pada pasien

hipertensi.

Patofisiologi hipertensi mencakup beberapa proses

termasuk peningkatan abnormal aktivasi miosin II yang

diregulasi oleh sinyal kalsium, produksi nitrit oksida yang

rusak, dan proses remodeling patologi di dinding pembuluh

darah. Rho kinase yang merupakan serin-treonin kinase

adalah mediator yang penting pada jalur ini. Peningkatan

aktivitas jalur rho kinase di dinding pembuluh darah

dibuktikan mempunyai efek vasokonstriksi pada binatang

dengan hipertensi. Hal tersebut juga terjadi pada kondisikontraksi pembuluh darah dengan tonus abnormal seperti

disfungsi ereksi, angina vasospastik, hipertensi pulmoner,

dan bronkodilatasi. Secara teori, hambatan pada jalur ini

sangat menjanjikan.

Jalur Rho-Kinase

Kerja rho-kinase dapat dimengerti dengan memahami

terlebih dahulu mekanisme tonus sel otot polos. Miosin II

merupakan molekul protein mayor pada sel otot polos,

efeknya dikontrol oleh kopling elektromekanik (diatur oleh

perubahan pada kontraktilitas kalsium sitoplasma) dan

dengan fosforilasi/defosforilasi myosin regulatory lightchain (MLC). Fosforilasi MLC adalah langkah penting pada

kontraksi otot polos pembuluh darah yang diregulasi oleh

aktivasi myosin lightchain kinase (MLCK) dan myosin phos-

phatase (MLCP).

Pertukaran GDP dan GTP pada RhoA dan translokasi

RhoA dari sitosol ke membran adalah tanda teraktivasinya

RhoA. RhoA aktif terikat pada rho-bindingyang merupakan

domain rho-kinase dan mengaktifkannya. Rho-kinase

merupakan regulator penting MLCP. Saat rho-kinase aktif

terjadi fosforilasi MLC melalui myosin-binding subunit

(MBS) dari MLCP. Fosforilasi MLC menyebabkan cross-

bridge formation dan kontraksi otot. Relaksasi dihasilkan

53

7/31/2019 568-619-1-PB

8/10



oleh defosforilasi MLC.

Endotel mempunyai peranan penting dalam hipertensi,

salah satunya memproduksi nitrit oksida (NO). NO merupakan

mediator penting pada fungsi otot polos yaitu dalammenginduksi vasodilatasi atau menghambat vasokonstriksi.

Saat ini telah diketahui bahwa RhoA mempunyai peran

penting pada fungsi endotel. Peran RhoA diketahui dari studi

yang menggunakan penghambat HMG-CoA reduktase yang

menemukan bahwa selain mengurangi penurunan kolesterol

LDL, RhoA juga meningkatkan ekspresi endothelial nitric

oxide synthase (eNOS) dan meyokong fungsi endotel. Karena

itu sangat penting untuk memahami jalur RhoA/RhoA-ki-

nase (mensupresi eNOS di sel endotelial yang menurunkan

sintesis NO) dalam memahami disfungsi endotel.

Seperti perannya dalam regulasi kontraktilitas aktin-

miosin, rho-kinase juga berperan dalam remodelling

sitoskeleton aktin melalui perannya dalam proses adhesi,

migrasi, proliferasi dan sitokinesis sel otot polos pembuluh

darah.

Mekanisme Kerja Penghambat Rho-kinase

Jalur rho-kinase dapat dihambat pada beberapa tahapan

yaitu pada reseptor dengan menggunakan antagonis,

hidrolisis ikatan GTP pada GDP (menghambat aktivasi rho-

A), complexing RhoA bebas sehingga menghambat aktivasi

rho-kinase dan menghambat MLCP serta menghambat

langsung rho-kinase.

Tiga penghambat rho-kinase paling spesifik saat ini

adalah hidroksifasudil, fasudil dan Y-27632. Ketiganyaberbeda dalam kemampuannya menghambat rho-kinase.

Umumnya, fasudil mempunyai afinitas yang lebih besar

terhadap rho-kinase jika dibandingkan dengan hidroksifasudil

dan Y-27632. Penghambat rho-kinase juga mempunyai derajat

afinitas yang berbeda terhadap seri-treonin kinase.

Farmakodinamik Penghambat Rho-kinase

Rho-kinase aktif memfosforilasi catalitic-site MLCP

sehingga menyebabkan kontraksi otot polos. Pada

penghambatan rho-kinase secara invivo dan invitro, tiga

penghambat rho-kinase menginaktivasi ikatan miosin dan

subunit MLCP sehingga mencegah fosforilasi MLC pada selotot polos pembuluh darah.

HA-1077, dibentuk dari isoquinolon derivat N-(2-

guanidinoethyl)-5-isoquinolinesulfonamide (antagonis kanal

kalsium), merupakan vasodilator pembuluh darah otak dan

koroner yang menghambat kontraksi pembuluh darah yang

diinduksi oleh agonis norepinefrin, histamin, angiotensin II

dan endotelin. Infus berkesinambungan HA-1077 menu-

runkan tahanan perifer yang bergantung dosis dan

meningkatkan cardiac output, tanpa perubahan yang berarti

pada tekanan atrium kanan. Walaupun aksi awalnya dianggap

bergantung hambatan pada kanal kalsium, HA-1077

menghasilkan efek vasodilatasi meskipun kanal ini bersifat

antagonis. Seperti penghambat rho-kinase lainnya, HA-1077

menghambat protein kinase lain

Efek Y-27632 telah diteliti menggunakan beberapa model

kardiovaskular. Dengan menggunakan model canin dengananestesi inhalasi, diberikan Y-27632 secara intravena dengan

dosis 0,01 mg/kg yang secara signifikan menurunkan tahanan

perifer total dan meningkatkan cardiac output. Pada

pemberian dosis 10 kali lebih besar (0,1 mg/kg) Y-27632

menghasilkan efek inotropik, kronotropik dan dromotropik

positif bersamaan dengan efek hipotensi dan penurunan

tekanan diastolik akhir ventrikel kiri. Dosis intravena 0,01-5

mg/kg menghasilkan konsentrasi Y-27632 yang menghambat

rho-kinase (0,1-10 M).

Penghambat rho-kinase ternyata menurunkan tekanan

darah lebih besar pada arteri berpenyakit dibandingkan

dengan arteri bertekanan normal. Hal itu mungkin disebabkan

oleh rho-kinase yang berperan dalam hipertensi yaitu pada

bagian spastik seperti angina vasospastik dan pada kondisi

remodelling kardiovaskular seperti pada infark miokard.

Fasudil dan Y-27632 menghalangi ekspresi eNOS dalam

menginduksi trombin. Berlawanan dengan Y-27362, fasudil

meningkatkan ekspresi eNOS basal tanpa mempengaruhi

aktifitas basal rho-kinase, sehingga dapat disimpulkan fasudil

mempunyai efek rho-kinase tambahan dalam ekspresi eNOS.

Farmakokinetik Penghambat Rho-kinase

Y-27632 dapat diberikan secara inhalasi (1 mM selama 2

menit), oral (pada manusia dan pada air minum tikus),

intrakavernosa dan intravena. Pengukuran farmakokinetiksecara detil belum pernah dilaporkan. Pada pemberian Y-27632

secara intravena sebanyak 0,01 dan 0,1 mg/kg pada model

binatang, didapatkan konsentrasi terendah plasma adalah

10-20 ng/mL (0,03-0,6 M) dan 100-200 ng/mL (0,3-0,6 M).

11. Endocannabinoid-1 Receptor Antagonists

Golongan obat baru ini merupakan turunan pertama dari

jenis marijuana, merupakan canabinoid-1 reseptor antagonis

selektif yang bekerja di susunan saraf pusat. Obat tersebut

mempunyai efek terhadap tekanan darah pada binatang dan

manusia dalam jangka pendek dan menurunkan berat badan

serta memperbaiki sindrom metabolik (termasuk lingkar lenganatas, kolesterol HDL, trigliserida dan resistensi insulin) pada

manusia selama satu tahun penelitian. Obat tersebut

menurunkan efek stimulasi agonis pada napsu makan dan

menurunkan konsumsi makanan pada penelitian invitro. Di

jaringan perifer rimonaban meningkatkan sensitifitas insulin

dan oksidasi asam lemak pada otot dan hati. Pada populasi

obese, protein pada adiposit yaitu adiponektin menunjukkan

hubungan terbalik dengan resistensi insulin, penyakit arteri

koroner dan dislipidemia. Obesitas dihubungkan dengan

penurunan kadar adiponektin yang sebagian bertanggung

jawab terhadap kadar rendah HDL kolesterol pada pasien

gemuk. Generasi pertama obat ini adalah rimonaban yang

54

7/31/2019 568-619-1-PB

9/10



telah dilakukan penelitiannya pada manusia. Rimonaban

mempunyai efek mengurangi obesitas di berbagai negara maju

dan menurunkan tekanan darah yang dipengaruhi oleh

individu obese. Obat tersebut memberikan harapan besarpada pengobatan obesitas dan kejadian kardiovaskular.5

Rimonaban sekarang ini sudah beredar di lebih dari 30

negara di Eropa, benua Amerika kecuali Amerika Serikat dan

Asia. FDA Amerika Serikat masih menunda penerimaan obat

tersebut dengan alasan utama tidak cukupnya data yang

memperlihatkan keamanannya. Beberapa bulan lalu obat

tersebut sudah beredar di Hongkong. Sediaan obat terdiri

atas 5 mg dan 20 mg sekali perhari. Obat tersebut diberikan

pagi hari sebelum makan pagi dengan diet rendah kalori.16

Berdasarkan efektifitasnya dosis 20 mg dapat menurunkan

berat badan.

Farmakokinetik dan farmakodinamik obat ini, kon-

sentrasi plasma maksimum diraih dalam dua jam dengan kadar

plasma yang stabil setelah 13 hari dengan dosis 20 mg sekali

sehari pada pagi hari. Waktu paruhnya 6-9 jam yaitu pada

individu normal. Pada individu obese waktu paruh

memanjang 16-32 hari karena distribusi volume perifer yang

luas. Lebih dari 99% terikat protein. Obat tersebut

dimetabolisme oleh enzim sitokrom P450 isoenzim 3A dan

amidohidrolase serta mempunyai sedikit efek inhibisi pada

sitokrom 2C8 invitro. Rimonaban terutama dieliminasi di feses

(86%) dan hanya 3% dieliminasi di urin. Dosis maksimal 180

mg perhari. Beberapa individu mengkonsumsi obat dengan

dosis 300 mg sehingga timbul nyeri kepala, euforia,fatigue,

dan insomnia. Apabila terdapat overdosis tidak ada antidotumspesifik yang tersedia, hanya terapi suportif saja. Studi fase

III sedang berjalan. Interaksi obat terjadi apabila diberikan

bersamaan dengan inhibitor CYP3A4 antara lain ketokonazol,

itrakonazol, ritonavir, telitromisin, klaritromisin dan

nevazodon. Sebaliknya CYP3A4 inducerseperti rifampisin,

fenitoin, fenobarbital dan karbamazepin menurunkan

konsentrasi rimonaban. Pemberian bersamaan dengan

orlistat, etanol atau lorazepam tidak mempunyai efek yang

bermakna pada kadar rimonaban. Obat maupun makanan lain

belum ditemukan berinteraksi dengan obat ini. Karena

rimonaban terdiri atas laktosa maka pasien dengan intoleransi

laktosa atau gukosa dan galaktosa tidak dapat menggunakanobat ini. Untuk pasien dengan penyakit ginjal, penyakit hati

berat, serta ibu hamil dan menyusui tidak dianjurkan

menggunakan obat ini.

12. Terapi Gen

Terapi gen adalah strategi terapi yang menggunakan

vektor untuk memasukkan gen yang menguntungkan yang

ekspresinya dapat memperbaiki atau mengubah ekspresi gen

patologis.3 Terapi gen yang sedang diteliti saat ini bertujuan

untuk meningkatkan efek terapeutik yang sesuai dengan

profil genetik pasien. Beberapa hal yang menentukan

keberhasilan terapi gen adalah pemilihan gen target (gen

vasopressor yang perlu diinhibisi dan gen vasodilator yang

perlu dirangsang ekspresinya) dan model transfer gen (vektor

viral atau nonviral).

Alat Pengirim Gen (Gen Delivery Vehicles)Cara memasukkan gen eksogen adalah dengan

menyuntikkan plasmid nude DNA. Penggunaan DNA

telanjang mempunyai sedikit atau tidak ada efek toksik

ataupun efek samping. Kerugian teknik itu adalah pengiriman

yang tidak efisien, terbatasnya waktu dalam melakukan trans-

fer gen, tingginya jumlah vektor yang terpecah di sirkulasi

dan rendahnya integrasi kromosom. Untuk meningkatkan

efisiensi transfer gen, digunakan molekul pembawa atau

vektor viral. Molekul pembawa mempunyai kelebihan dan

kekurangan yang menentukan pemakaiannya pada penyakit

kardiovaskular.

Nonviral Mediated Gene Delivery

Berbagai macam vektor gen nonviral telah banyak

digunakan, antara lain: pembawa kation polimer sintetik,

liposom, dan hemagglutinating virus of japan (HVJ-lipo-

some). Liposom paling banyak digunakan karena sifatnya

yang nonpatogen dan mudah dibuat. Kekurangan liposom

adalah ketidakmampuannya berintegrasi dengan genom sel

penerima sehingga kurang sesuai untuk penggunaan jangka

panjang misalnya pada terapi hipertensi.

Viral Mediated Gene Delivery

Pengiriman gen menggunakan virus mulai disukaisebagai alat pengiriman gen yang utama. Terdapat beberapa

sistem pengiriman menggunakan virus dan masing-masing

memiliki kelebihannya sendiri. Termasuk diantaranya adalah

kelas adenovirus, adeno-associated virus, dan retrovirus.

Gen Terapi untuk Hipertensi

Terapi gen mempunyai keunggulan dalam mempengaruhi

ekspresi gen spesifik untuk mengkompensasi efek hipo atau

hiperaktif sebuah gen yang rusak. Hal tersebut didapat dari

ekspresi berlebih atau supresi gen yang rusak tersebut.

Studi preklinik terapi gen untuk hipertensi menggunakan

dua pendekatan. Pendekatan pertama adalah sense ap-

proach, yang memasukkan ekstra kopi gen terkait dengan

efek memperbaiki seperti vasodilatasi, pengurangan hipertrofi,

dan proliferasi. Pendekatan kedua menggunakan pendekatan

antisense approach, yang menghilangkan gen terkait dengan

menggunakan efek perburukan seperti transmisi efek

vasokonstriktor dan growth promotion.

Sense Approach

Sense approach menggunakan vasodilator over-expres-

sion seperti kallikrein,17,18 adrenomedulin,19atrial natriuretic

peptide (ANP),20 dan endothelin NO synthase (eNOS)21

berhasil menurunkan tekanan darah. Pengiriman gen

menggunakan DNA telanjang ataupun virus menghasilkan

55

7/31/2019 568-619-1-PB

10/10



penurunan tekanan darah yang diikuti dengan menurunnya

kejadian patofisiologi pada organ target mayor. Sebagai

contoh, penyuntikan plasmid mengandung gen kallikrein

pada orang dewasa atau newborn spontaneously hyperten-sive rats (SHRs) efektif menurunkan tekanan darah selama

10 minggu. Pada tikus dengan salt-sensitivehypertensive,

penyuntikan vektor adenovirus dengan kallikrein berhasil

menurunkan tekanan darah serta memperbaiki morfologi ginjal

dan jantung.

Antisense Approach

Prinsip yang digunakan pada antisense approach (AS

Approach)adalah menurunkan ekspresi gen dengan memblok

formasi protein pada level transkripsi dan translasi. Berbagai

penelitian menggunakanAS Approach dengan target sistem

RAAS. Sebagai contoh, penyuntikan tikus Sprague-Dawley

(SD) tensi normal dengan AT1

receptor (AT1-R)-AS virus

menghasilkan tikus yang resisten terhadap hipertensi yang

diinduksi dengan infus Angiotensin II kronis. Selain itu,

pengiriman ACE-AS atau AT1R-AS mencegah peningkatan

tekanan darah dan perburukan kardiovaskular pada SHR.

Penutup

Generasi obat baru baik yang sedang diteliti pada

manusia maupun yang sudah beredar di pasar bebas cukup

banyak. Problem yang masih ada adalah efektifitas terapi

dan efek sampingnya. Obat terbaru yang paling memberikan

efektifitas baik dan efek samping yang kecil adalah renin

inhibitor yang dapat dikombinasi dengan obat yang telahada. Vasopeptidase inhibitor sampai saat ini ini paling

menjanjikan, tetapi efek samping angioedema pada pasien

kulit hitam cukup banyak. Antagonis endotelin di masa yang

akan datang tampaknya akan serupa dengan renin inhibitor

yaitu sebaiknya dikombinasi dengan obat antihipertensi yang

telah ada.

Terapi gen untuk penyakit kardiovaskular tampaknya

bukan angan-angan lagi. Perbaikan disain vektor, kemampuan

mencocokan gen, teknis pengerjaan dan kekuatan sel stem

tidak perlu diragukan lagi peranannya terutama pada pasien

yang gagal diobati dengan obat konvensional. Dengan terapi

gen diharapkan konsumsi obat antihipertensi dapatberkurang, efek samping obat menjadi minimal dan jika

mungkin sembuh sempurna.

Daftar Pustaka

1. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, Cushman WC, Green LA,

Izzo JL, et al. The seventh report of Joint National Committee

on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of Hy-

pertension. The JNC 7 report. JAMA 2003;289:2560-72.

2. InaSH menyokong penuh penanggulangan hipertensi. Diunduh

dari http://www.depkes.go.id/index.php?option=news&task=

viewarticle&sid=2406&itemid=2 tanggal 1 Oktober 2007.

3. Sarkissian SD, Raizada MK. Therapeutic potential of systemic

gene transfer strategy for hypertension an cardiovascular dis-

ease. In: Hall JE, Lip GYH, ed. Comprehensive hypertension.

Philadelphia: Mosby Elsevier; 2007.p.429-45.

4. Shepherd AMM. New and investigational drugs for hypertension.

Dalam: Elliott WJ, Black HR, ed. Hypertension a companion to

Braunwalds heart disease. Canada: Saunders Elsevier; 2007.p.295-

302.

5. Krum H, Martin J. Novel drug treatments for hypertension.Dalam: Hall JE, Lip GYH, eds. Comprehensive hypertension.

Philadelphia: Mosby; 2007.p.1049-60.

6. Kirchengast M, Luz M. Endothelin receptor antagonists: clinical

realities and future direction. J Cardiovasc Pharmacol

2005;45:182-91.

7. Krum H, Viskoper RJ, Lacourciere Y, Budde M, Charlon V. The

effect of an endothelin-receptor antagonist, bosentan, on blood

pressure in patients with essential hypertension. Bosentan hy-

pertension investigators. New Eng J Med 1998;338:784-90.

8. Prasad SK, Dargie HJ, Smith GC, Barlow MM, Grothues F,

Groenning BA, et al. Comparison of the dual receptor endothelin

antagonist enrasentan with enalapril in asymptomatic left ven-

tricular systolic dysfunction: a cardiovascular magnetic resonance

study. Heart 2006;92:798-803.

9. Anand I, McMurray J, Cohn JN, Konstam MA, Notter T, Quitzau

K, et al. Long-term effects of darusentan on left-ventricular

remodelling and clinical outcomes in the Endothelin A Receptor

Antagonist Trial in Heart Failure (EARTH): randomised, double

blind, placebocontrolled trial. Lancet 2004;364(9431):347-54.

10 . Kuc RE, Ashby MJ, Seed A, Passier P, Essers H, McMurray J, et

al. The ECE/NEP inhibitor SLV306 (daglutril), inhibits systemic

endogenous conversion of infused big endothelin-1 in human

volunteers. Diunduh dari http://www.pA2online.org. tanggal 1

Oktober 2007.

11 . Nussberger J. Renin inhibitors. Dalam: Weber MA, Oparil S, ed.

Hypertension a companion to Brenner and Rectors The Kidney.

Philadelphia: Elsevier Saunders; 2005.p.754-64.

12 . Ling LF, Chai P. Eplerenone a review. Medical Progress 2007;34

(6):291-6.

13 . Ruilope LM. Vasopeptidase inhibitors. Dalam: Weber MA, Oparil

S, ed. Hypertension a companion to Brenner and Rectors TheKidney. Philadelphia: Elsevier Saunders; 2005.p.747-53.

14 . Vidt DG. Management of hypertension emergencies and urgen-

cies. Dalam: Weber MA, Oparil S, ed. Hypertension a companion

to Brenner and Rectors The Kidney. Philadelphia: Elsevier

Saunders; 2005.p.826-37.

15. Kaplan NM. Treatment of hypertension: drug therapy. Dalam:

Kaplans clinical hypertension. 8 th ed. Philadelphia: Lippincott

Williams & Wilkins; 2002.p.270.

16. Lee VW. Rimonaban: a new treatment for obesity and over-

weight. Medical Progress 2007;34(10):498-504.

17 . Dobrzynski E, Yoshida H, Chao J, Chao L. Adenovirus-mediated

kallikrein gene delivery attenuates hypertension and protecs

against renal injury in deoxycorticosterone-salt rats. Immuno-

pharmacology 1999;44:57-65.

18 . Jin L, Zhang JJ, Chao L, Chao J. Gene therapy in hypertension:

adenovirus-mediated kallikrein gene delivery in hypertensive rats.

Hum Gene Ther 1997;8:1753-61.

19 . Dobrzynski E, Wang C, Chao J, Chao L. Adrenomedullin gene

delivery attenuates hypertension, cardiac remodelling, and renal

injury in deoxycorticosterone acetat-salt hypertensive rats. Hy-

pertension 2000;36:995-1001.

20 . Lin KF, Chao J, Chao L. Human atrial natriuretic peptide gene

delivery reduces blood pressure in hypertensive rats. Hyperten-

sion 1995;26:847-53.

21. Lin Kf, Chao L, Chao J. Prolonged reduction of high blood

pressure with human nitric oxide synthase gene delivery. Hyper-

tension 1997;30:307-13.

S S

56

568-619-1-pb

Documents