EFEK SAMPING OBAT KEMOTERAPI

HARI WAHYU NUGROHO

Pendahuluan

Kanker adalah sel yang pertumbuhan tidak terkendali dan mempunyai sifat ganas

yang dapat menyebar dan merusak organ-organ di dalam tubuh. Sampai saat ini penyebab

kanker masih menjadi perdebatan, ada yang berpendapat diturunkan secara genetik

namun ada pula yang berpendapat karena toksin dari lingkungan.1,2,3,4

Secara umum pengobatan terdiri dari pengobatan bedah, radioterapi dan

kemoterapi. Kemoterapi bekerja dengan prinsip sitotoksik yaitu merusak proses mitosis

dari sel-sel kanker sehinga sel-sel kanker tidak dapat membelah.2,3,4 Hal ini terutama

efektif pada sel-sel kanker yang mempunyai kemampuan pembelahan sel yang cepat.

Namun sampai saat ini para ahli belum dapat menemukan kemoterapi yang spesifik bagi

sel kanker sehingga kemoterapi juga akan mengganggu proses mitosis sel-sel tubuh

normal lainnya, terutama sel-sel tubuh yang membelah dengan cepat seperti sumsum

tulang, folikel rambut, sel-sel epitel mukosa saluran pencernaan.1,2,3,4

Efek samping kemoterapi merupakan salah satu faktor yang harus diperhatikan

dalam rangka pengobatan kanker, hal ini dikarenakan efek samping kemoterapi dapat

berakibat sangat fatal bahkan dapat berakhir dengan kematian.3,4 Efek samping

kemoterapi berbeda satu dengan lainnya, dimana akan bergantung pada jenis kemoterapi,

cara pemberian dan toleransi masing-masing penderita kanker.1,3,4

Dalam sari pustaka ini akan dibahas mengenai efek samping yang sering muncul

dalam penggunaan kemoterapi dan efek samping dari masing-masing kemoterapi yang

banyak atau sering digunakan dalam tatalaksana kanker pada anak.

Gejala-gejala umum yang sering timbul akibat kemoterapi

Depresi sumsum tulang

Sumsum tulang merupakan cairan yang berada di bagian dalam tulang, yang

berfungsi memproduksi sel-sel darah merah, sel-sel darah putih dan trombosit. Sumsum

tulang sangat sensitif terhadap efek dari kemoterapi.3 Penurunan sel-sel darah tidak akan

terjadi pada awal kemoterapi, karena kemoterapi tidak menghancurkan darah yang berada

di aliran darah tepi tetapi darah yang baru saja diproduksi oleh sumsum tulang.3,4

Masing-masing sel darah mempunyai masa hidup yang berbeda-beda. Netrofil yang

merupakan bagian dari sel darah putih yang berfungsi sebagai pertahanan tubuh

mempunyai umur 6 jam, sedangkan trombosit mempunyai umur 10 hari, dan sel darah

merah mempunyai umur yang terpanjang yaitu 120 hari. Sehingga netrofil akan turun

lebih cepat dibandingkan sel darah merah yaitu satu sampai dua minggu sedangkan sel

darah merah sekitar 4 minggu.4

Menurut National Cancer Institute USA, keadaan yang perlu diperhatikan yaitu

Neutropenia dimana jumlah netrofil di bawah 1000 sel per meter kubik-jika dibawah 500

sel per meter kubik disebut severe neutropenia-. Hal ini disebabkan oleh karena tubuh

jadi mudah terkena infeksi. Gejala yang sering menyertai neutropenia antara lain panas,

nyeri tenggorok, batuk, pilek, sesak, nyeri saat buang air kecil, phlebitis. Demam

merupakan gejala yang paling sering muncul sebagai akibat dari infeksi pada keadaan

neutropenia yang biasa dikenal dengan demam neutropenia yang perlu perhatian dan

penanganan khusus. Dalam keadaan ini biasanya kemoterapi akan ditunda kemudian

diberikan antibiotik, anti jamur, anti virus dan obat perangsang pertumbuhan netrofil.4

Perdarahan sebagai akibat dari kekurangan trombosit pada pengobatan kemoterapi

merupakan hal yang penting untuk diperhatikan. Lennan menyebutkan bahwa kadar

trombosit kurang dari 20.000 akan berpatensi signifikan menimbulkan perdarahan

spontan apabila kemoterapi dilanjutkan. Untuk meningkatkan kadar trombosit diperlukan

tranfusi trombosit concentrate, selain tranfusi dapat juga diberikan oprelvelkin untuk

merangsang pembentukan trombosit.5,6

Anemia merupakan keadaan lain yang juga harus diperhatikan, kadar hemoglobin

dibawah 12 g/dl atau hematokrit kurang dari 37 % merupakan definisi dari anemia.

Dalam keadaan yang berat transfusi sel darah merah diperlukan untuk mengatasi

kegawatan, tindakan lain yaitu dengan memberikan erithropoetin untuk mempercepat

pembentukan darah merah.6

Pada beberapa pusat pendidikan dan protokol kemoterapi menerapkan syarat profil

hematologi yang aman untuk menerima kemoterapi. Kadar hemoglobin minimal 10 g/dl,

hitung leukosit diatas 2000 dan atau jumlah neutropil absolut diatas 1000 serta hitung

trombosit diatas 50.000 dipandang aman untuk pemberian kemoterapi. Persyaratan profil

hematologi ini berbeda di setiap pusat pendidikan atau protokol kemoterapi.

Mual dan muntah

Efek samping yang juga sering timbul pada pengggunaan kemoterapi adalah mual

dan muntah. Ada beberapa penjelasan mengenai munculnya muntah oleh karena efek

samping kemoterapi. Pertama oleh karena teriritasinya mukosa usus halus sehingga akan

merangsang saraf-saraf tertentu yang akan mengaktifasi vomiting center dan

chemoreseptor trigger zone di otak. Kedua area di otak ini juga dapat diaktifasi oleh

karena obstruksi saluran cerna, peradangan, perlambatan pengosongan lambung yang

kesemuanya dapat disebabkan oleh kemoterapi.3,4

Penangulangan mual dan muntah yang disebabkan oleh karena efek samping

kemoterapi antara lain dengan pemberian anti mual dan muntah seperti ondansentron

yang termasuk golongan penghambat serotonin.6 Selain pemberian preparat anti mual dan

anti muntah dapat juga diberikan ekstrak jahe, akupuntur, akupresure dan terapi

relaksasi.4,6

Kerontokan rambut

Kemoterapi akan menyebabkan kerusakan pada folikel rambut sehingga rambut akan

mudah patah dan rontok. Kerontokan rambut ini secara klinis tidak membahayakan, akan

tetapi dapat mengganggu aspek sosial dan psikologis dari penderita kanker. Kerontokan

rambut ini tidak bersifat permanen sehingga apabila kemoterapi dihentikan maka rambut

akan tumbuh kembali. Penggunaan kompres dingin di kepala untuk pencegahan

kerontokan rambut masih menjadi kontroversi.5,6

Kerusakan epitel mukosa saluran pencernaan

Epitel mukosa saluran pencernaan merupakan sel normal tubuh yang sering menerima

dampak kemoterapi oleh karena sel epitel mukosa saluran pencernaan membelah dengan

cepat. Manifestasi klinis dari rusaknya sel epitel mukosa saluran cerna dapat berupa

stomatitis, ulcer, diare dan kolitis.1,3

Stomatitis merupakan salah satu efek samping kemoterapi yang sering timbul akibat

kemoterapi. Hal ini disebabkan oleh karena rusaknya mukosa akibat dari pemberian

kemoterapi. Biasanya stomatitis muncul setelah dua sampai dengan empat minggu

setelah kemoterapi, dan akan sembuh sempurna setelah kemoterapi dihentikan.1,3,4

Kerusakan mukosa juga akan menimbulkan gejala diare. Hal yang perlu diperhatikan

adalah gejala dehidrasi dan ketidakseimbangan elektrolit yang terjadi akibat diare. Kolitis

dan ulcer merupakan perlukaan pada lambung dan usus akibat lesi pada sel epitel.2,3

Gangguan jantung, hati dan ginjal

Beberapa kemoterapi meyebabkan gangguan pada otot pada otot jantung. Hal ini

dapat menyebabkan terjadi kegagalan pompa jantung. Untuk menghindari efek fatal dari

gangguan jantung sebelum kemoterapi dimulai biasanya dilakukan pemeriksaan untuk

menilai fungsi jantung seperti EKG, CK, CKMB, dan Ekokardiografi.4,5

Pemecahan sebagian jenis obat kemoterapi terjadi di hati, dan sebagian lagi terjadi di

ginjal, namun disayangkan kemoterapi juga merusak hati dan ginjal. Namun seperti efek

samping yang lainnya, hal ini hanya bersifat sementara. Apabila obat kemoterapi

dihentikan maka fungsi jantung, hati dan ginjal akan kembali normal.5 Pemeriksaan

penunjang ureum dan kreatinin harus rutin dilakukan untuk memantau fungsi ginjal.

Peningkatan ureum diatas 50 mg/dl dan kreatinin diatas 1 mg/dl harus diwaspadai bila

akan memberikan kemoterapi. Untuk pemantauan fungsi hati dilakukan pemeriksaan

enzim SGOT dan SGPT, apabila terjadi peningkatan diatas 3-4 kali lipat dari kadar

normal perlu dilakukan penyesuaian dosis atau bahkan penghentian kemoterapi.4,5

Fatique

Fatique adalah perasaan lelah atau kurang energi. Definisi pasti mengenai fatique

sampai saat ini belum ada kesepakatan. Penyebab dan mekanisme pastinya sampai saat

ini belum diketahui. Namun demikian fatique hampir selalu timbul pada setiap penderita

yang menjalani kemoterapi. Fatique akibat efek samping kemoterapi berbeda dengan

kondisi fatique sehari-hari yang biasanya hilang setelah istirahat. Fatique akibat

kemoterapi biasanya muncul tiba-tiba dan tidak hilang atau berkurang dengan istirahat.1,4

Gejala fatique berbeda pada setiap individu dan sangat subyektif, tergantung juga

pada jenis obat dan dosis obat kemoterapi yang digunakan. Dapat berlangsung dalam

waktu seminggu atau bahkan sampai sebulan, tetapi biasanya berkurang sesuai sel kanker

yang respon terhadap kemoterapi yang dilakukan.5,6

Efek samping obat kemoterapi yang banyak digunakan berdasarkan golongan obat

kemoterapi

1. Anti-metabolit

Metotreksat

Metotreksat yang termasuk obat anti-metabolit merupakan salah satu obat

kemoterapi yang banyak digunakan. Selain digunakan untuk mengobati berbagai jenis

leukemia, metotreksat juga banyak digunakan dalam pengobatan kanker payudara,

kanker tulang, kanker kandung kemih.1,4

Struktur metotreksat menyerupai molekul asam folat dengan perbedaan yang

sangat tipis sehingga disebut analog asam folat yang akan menghambat enzim

dihidrofolat reductase yang bertugas mensintesis DNA. Sebagai anti-metabolit

metotreksat akan menghentikan proses replikasi DNA pada fase S, sehingga akan

menghentikan pembelahan sel-sel kanker.4

Untuk mengurangi efek samping biasanya diberikan asam folat untuk

mempercepat perbaikan sel tubuh normal, terutama pada pemberian dosis tinggi preparat

yang biasa digunakan adalah leucovorin.6 Beberapa efek samping metotreksat antara

lain:2,5,7

1. Depresi sumsum tulang.

Depresi sumsum tulang dengan berbagai akibatnya merupakan salah satu efek

samping yang sering terjadi pada pengobatan dengan metotreksat. Manifestasi klinis yang

timbul akibat adanya depresi sumsum tulang adalah cepat lelah atau bahkan sampai pada

keadaan sesak nafas dan gagal jantung akibat dari anemia oleh karena produksi sel-sel

darah merah yang menurun. Perdarahan juga merupakan salah satu manisfestasi klinis

dari depresi sumsum tulang akibat dari penurunan dari jumlah produksi trombosit. Selain

itu yang paling sering terjadi adalah lebih mudahnya tubuh terkena infeksi sebagai akibat

dari penurunan produksi sel darah putih, sehingga biasanya sebelum dimulai pengobatan

dengan metotreksat penderita terlebih dahulu mendapat beberapa vaksinasi untuk

melindungi tubuh dari bahaya infeksi yang mungkin terjadi selama menjalani pengobatan

dengan metotreksat.

2. Kerusakan mukosa.

Kerusakan mukosa akan berakibat berbagai macam manifestasi klinis sesuai dengan

yang terkena seperti misalnya stomatitis dan perdarahan saluran cerna. Bagi penderita

peptic ulcer dan kolitis ulserosa perlu mendapat perhatian khusus.

3. Gagal ginjal akut

Terutama pada penggunaan dosis tinggi/high dose dan penggunaan bersamaan obat

kemoterapi lain yang bersifat nefrotoksik. Untuk mencegah terjadinya gagal ginjal

dibutuhkan hidrasi cairan dan juga perlu dilakukan alkalinisasi urin untuk mengurangi

keasaman urin.

4. Fatigue atau kelelahan.

5. Gangguan hati

Peningkatan enzim hati (transaminase) dan penyakit hati kronis (fibrosis, sirosis).

Pemantauan fungsi hati harus dilakukan untuk mencegah kerusakan hati lebih lanjut.

6. Gangguan sistem saraf

Dapat terjadi kejang terutama pada pasien leukemia akut, pada dosis tinggi/high dose

dapat terjadi stroke–like encephalopathy. Pada penggunaan secara intratekal dapat terjadi

efek samping myelopati dan leukoensepalopati kronis.

7. Kerontokan rambut.

8. Penurunan nafsu makan

Merkaptopurin

Merkaptopurin sebagai anti-metabolit digunakan dalam fase maintenance dan induksi

remisi pengobatan leukemia akut. Seperti anti-metabolit yang lain merkaptopurin

menghambat replikasi DNA sehingga menghambat pertumbuhan dan pembelahan sel

kanker. Merkaptopurin tersedia dalam bentuk tablet 50 mg yang diminum 60 menit

sebelum makan. Perhatian khusus bagi penderita defisiensi enzim thiopurine

metiltransferase, maka dosis merkaptopurin harus disesuaikan.1,4

Efek samping merkaptopurin :3,7

1. Fatique

2. Penurunan nafsu makan

3. Depresi sumsum tulang

Seperti obat kemoterapi lainnya yang menghambat dan sintesis DNA, merkaptopurin

juga mempunyai efek samping depresi sumsum tulang, sehingga akan menimbulkan

anemia, trombositopenia, leukopenia dengan segala akibatnya seperti lelah, sesak,

perdarahan dan kerentanan terhadap infeksi.

4. Diare

5. Gangguan fungsi hati

Biasanya terjadi 2-3 bulan setelah memulai terapi dan akan hilang setelah terapi

dihentikan. Pemantauan berkala fungsi hati diperlukan untuk mencegah kerusakan hati.

6. Nyeri mulut dan tenggorok

Citarabin

Citarabin merupakan obat kemoterapi golongan anti-metabolit yang menghambat

sintesis DNA. Obat ini biasanya dipakai untuk pengobatan leukemia akut dan limfoma

non-Hodgkin.4

Seperti obat anti-metabolit yang lainnya citarabin mempunyai efek samping yang

sama dengan metotreksat dan merkaptopurin. Efek samping lain yang sering timbul

dalam penggunaan dalam dosis tinggi/high dose:5

1. Konjungtivitis

Hal ini disebabkan oleh karena pengeluaran citarabin melalui air mata, untuk

mencegah hal ini biasanya diberikan steroid.

2. Rasa bingung

2. Vinca alkaloids

Vinkristin

Vinkristin merupakan salah satu kemoterapi yang secara luas dan banyak digunakan

dalam pengobatan berbagai leukemia, kanker payudara, paru, limfoma non-Hodgkin.

Mekanisme kerja vinkristin adalah menghambat pembelahan sel kanker menjadi sel

kanker yang baru, dimana vinkristin akan menghambat fungsi mikrotubuli sel kanker.4

Efek samping yang sering muncul pada pengobatan vinkristin antara lain :7,8

1. Konstipasi.

Disebabkan oleh karena terjadinya ileus paralitik, hal ini dapat diatasi dengan

konsumsi diet tinggi serat atau apabila diperlukan pemberian laksantiva dapat

dipertimbangkan.

2. Neuropati

Neuropati perifer sering terjadi pada penggunaan vinkristin. Neuropati perifer ini

dapat berupa gejala ringan seperti kesemutan pada ujung-ujung jari sampai dengan

kelemahan sehingga tidak dapat melakukan pekerjaan seperti mengancingkan kancing

baju.

3. Fatique

4. Mual dan muntah

5. Gangguan berkemih

Hal ini disebabkan oleh karena terganggu saraf kandung kemih.

6. Kerontokan rambut

7. Pada penggunaan dosis tinggi dapat terjadi: kolik abdomen, nyeri tulang,

gangguan pendengaran, pusing, halusinasi.

3. Inhibitor enzim topoisomerase I dan II

Doxorubicin

Doxorubicin banyak digunakan dalam terapi leukemia, limfoma non-Hodgkin kanker

payudara, paru, kandung kemih, sarcoma. Mekanisme doxorubicin adalah dengan

menghambat enzim topoisomerase II yang sangat penting untuk replikasi DNA sel

kanker.4

Efek samping doxorubicin yang banyak ditemukan antara lain:3,7

1. Depresi sumsum tulang.

Sama halnya dengan metotreksat, pasien yang menjalani kemoterapi dengan

doxorubicin akan mengalami depresi sumsum tulang yang akan menyebabkan anemia,

leukopenia, dan trombositopeni dengan berbagai macam akibatnya.

2. Nyeri tenggorok dan mulut.

Hal ini disebabkan oleh karena kerusakan mukosa mulut dan tenggorokan, efek

samping ini akan hilang dengan sendirinya setelah sekitar 5 hari paska pengobatan

dengan doxorubicin.

3. Fatique

4. Gangguan pada otot jantung

Biasanya terjadi pada dosis toksik, yaitu sekitar 450-500mg/m2 secara kumulatif.

Namun tidak menutup kemungkinan terjadi pada dosis dibawah itu, sehingga pemantauan

EKG dan ekokardiografi diperlukan selama penggunaan doxorubicin. Penurunan fungsi

jantung yang ditandai dengan penurunan left ventricel ejection fraction(LVEF) sampai

dengan dibawah 10% maka penggunaan doxorubicine harus dihentikan, sedangkan

penurunan LVEF dibawah 30% maka dosis doxorubicine harus dikurangi.

5. Sindroma lisis tumor

6. Kebotakan.

7. Fotosensitif

8. Mudah terjadi phlebitis

9. Perubahan warna air seni

Etoposide

Etoposide termasuk golongan inhibitor enzim topoisomerase II yang bekerja dengan

menghambat fase G1 dan S pada proses replikasi DNA, sehingga sel tidak dapat

melakukan pembelahan. Etoposide banyak digunakan dalam pengobatan kanker paru,

usus, limfoma non-Hodgkin, dan kanker testis.1,4

Efek samping etoposide antara lain yaitu:5,7

1. Depresi sumsum tulang

2. Penurunan nafsu makan

3. Rasa besi saat di infus

4. Phlebitis pada tempat infus

5. Hipotensi

Epirubicin

Epirubicin merupakan kemoterapi yang bekerja dengan cara mengikat DNA sel

kanker, sehingga sel kanker tersebut tidak bisa berkembang biak. Epirubicin biasa

digunakan dalam kemoterapi kanker payudara, ovarium, usus, dan beberapa keganasan

pada anak. Efek samping yang ditimbulkan oleh epirubicin sama seperti doxorubicin

yang telah diuraikan diatas.1,5,7

Daunorubicin

Daunirubicin merupakan kemoterapi golongan anti-tumor antibiotik yang memblok

enzim topoisomerase 2 sehingga akan menghambat pembelahan DNA. Efek samping

Daunorubicin sama seperti doxorubicin.1,5,7

3. Anti-tumor Antibiotik

Actinomicin

Golongan kemoterapi lainnya yang termasuk dalam golongan ant-tumor antibiotik

adalah actinomycin. Obat ini biasanya digunakan pada terapi sarkoma, tumor wilm,

choriocarcinoma.1,4

Efek samping obat ini antara lain:5,7

1. Depresi sumsum tulang

2. Penurunan nafsu makan

3. Demam

4. Peradangan mulut

5. Diare

4. Alkylating Agent

Siklofosfamid

Siklofosfamid banyak digunakan dalam terapi leukemia, kanker paru, payudara.

Mekanisme kerja siklofosfamid yang termasuk golongan alkylating dengan cara merusak

dan menghentikan aktifitas DNA, sehingga akan menyebabkan kematian pada sel kanker.

Siklofosfamid biasanya diberikan dalam bentuk injeksi intravena dan oral yang diminum

sebelum makan.1,4

Efek samping yang ditimbulkan oleh karena pemberian siklofosfamid antara lain

adalah:5,7

1. Penurunan nafsu makan

2. Depresi sumsum tulang

3. Iritasi mukosa kandung kemih dan ginjal

Hal ini dapat dicegah dengan cara hidrasi sebelum pemberian dan dengan

penggunaan preparat mesna.

4. Kebotakan

Cisplatin

Golongan alkylating yang lain adalah cisplatin. Struktur utama obat ini yang

merupakan senyawa platinum akan merusak sel kanker. Efek samping dari cisplatin sama

dengan siklofosfamid yang telah diuraikan diatas.1,5,7

5.Steroid

Steroid sebagai terapi hormonal biasanya digunakan sebagai obat kemoterapi dalam

bentuk kortikosteroid. Preparat yang banyak digunakan dalam pengobatan kanker antara

lain : prednisolon, metilprednisolon, dexamethasone.1,4

Alasan digunakannya steroid dalam pengobatan kanker antara lain adalah untuk

mematikan sel kanker itu sendiri, mengurangi inflamasi, menekan respon imun,

mengurangi perasaan sickness akibat kemoterapi, meningkatkan nafsu makan.3,4

Berikut beberapa efek samping yang sering muncul pada terapi menggunakan

steroid:3,5,7

1. Iritasi lambung.

2. Peningkatan nafsu makan dan berat badan.

3. Retensi air.

4. Peningkatan resiko infeksi.

5. Peningkatan kadar gula darah.

6. Sindroma Cushing.

7. Osteoporosis.

L-asparaginase

Salah satu kemoterapi yang banyak digunakan dalam pengobatan leukemia adalah

L-asparaginase, obat ini dapat dibuat dari bakteria E.coli atau Erwina Chrysantemi. L-

asparaginase mengandung enzim asparaginase yang akan menyebabkan sel kanker tidak

bisa menggunakan protein asparagine dari tubuh, hal ini akan membuat sel kanker mati.6

Efek samping L-asparaginase antara lain:5,7

1. Fatique

2. Depresi sumsum tulang

3. Pankreatitis

Hal ini akan menimbulkan peningkatan kadar gula darah

4. Perdarahan

5. Thrombosis

6. Penurunan nafsu makan

Kesimpulan

1. Kemoterapi selain membunuh sel kanker juga akan merusak sel tubuh, terutama

sel-sel tubuh yang tumbuh dengan cepat, seperti sumsum tulang, folikel rambut

dan sel epitel mukosa.

2. Efek samping kemoterapi yang sering muncul: anemia, leukopenia,

trombositopenia, kerontokan rambut, stomatitis, ulcer, diare, mual, muntah,

fatique, gangguan fungsi hati, jantung dan ginjal.

3. Pemeriksaan yang penting dilakukan sebelum pemberian kemoterapi :

Hemoglobin, angka leukosit, hitung jenis leukosit, angka trombosit, kadar ureum,

kadar kreatinin, SGOT, SGPT, CK, dan CKMB.

4. Efek samping kemoterapi sangat bergantung pada masing-masing individu, jenis obat,

dosis, dan cara penggunaan, oleh sebab itu diperlukan pemantauan dan penanganan efek

samping kemoterapi secara ketat.

Daftar pustaka

1. Zeller JL, Lnym C, Glass RC. Cancer chemotherapy. JAMA 2008;299(22):2706

2. National Cancer Institute. Chemotherapy: side effects and way to manage.

www.cancer.gov diunduh pada tanggal 19 Juni 2008

3. Gralla RJ, Houlihan NG, Pick R. Understanding and managing chemotherapy side

effects. www.cancercare.org diunduh pada tanggal 19 Juni 2008

4. National Care Institute. Chemotherapy. www.cancer.gov diunduh pada tanggal 20

Juni 2008

5. American Cancer Society. What are the possible effects of chemotherapy.

www.cancer.org 2008. diunduh pada tanggal 19 Juni 2008

6. Heiken M. Cancer treatment side effects. www.caring.com 2008. diunduh 21 Juni

2008

7. Cancer Research UK. Individual cancer drugs. www.cancerhelp.org.uk 2002.

diunduh pada tanggal 18 Juni 2008

8. Bay A, Yilamz C, Yilmaz N, Oner AF. Vincristine induced polyneuropathy.

Indian Journal of Pediatrics. Vol 73 2006