Asam deoksiribonukleat bakteri dan Asam Deoksiribonukleat Ekstraseluler

Host- Derived mediator inflamasi

Inflamasi dan kekebalan proses yang berkembang dalam jaringan periodontal dalam menanggapi kehadiran jangka panjang dari biofilm subgingiva adalah pelindung oleh niat tapi hasilnya cukup dalam kerusakan jaringan. Ini kadang-kadang disebut sebagai kerusakan pengamat, yang menunjukkan bahwa respon host terutama responsiblefor kerusakan jaringan yang terjadi, menyebabkan tanda-tanda dan gejala klinis dari penyakit periodontal. Ini adalah paradoks bahwa respon host menyebabkan sebagian besar kerusakan jaringan, meskipun hal ini tidak berarti penyakit toperiodontal unik. Sebagai contoh, kerusakan jaringan yang terjadi pada sendi pada rheumatoid arthritis hasil dari respon inflamasi berkepanjangan dan berlebihan dan ditandai dengan peningkatan produksi banyak sitokin diketahui penting dalam patogenesis periodontal. Dalam kasus rheumatoid arthritis, faktor memulai adalah respons autoimun terhadap komponen struktural sendi, sedangkan pada periodontitis, faktor memulai adalah biofilm subgingiva. Dalam kedua kasus, bagaimanapun, peristiwa inflamasi destruktif yang sangat mirip, meskipun patogenesis bervariasi sebagai akibat dari anatomi yang berbeda.

Setelah dipahami bahwa sebagian besar kerusakan jaringan pada periodontitis berasal dari produksi yang berlebihan dan disregulasi dari berbagai mediator inflamasi dan enzim yang merusak dalam menanggapi kehadiran bakteri plak subgingiva, penting untuk meninjau jenis kunci mediator yang mengorganisir tanggapan tuan rumah. Ini dapat dibagi menjadi sitokin, yang prostanoids, dan matriks metaloproteinase (MMP).

Sitokin. Sitokin memainkan peranan penting dalam peradangan dan mediator inflamasi kunci dalam disease.159Periodontal mereka adalah protein larut dan bertindak sebagai utusan untuk mengirimkan sinyal dari satu sel yang lain. Sitokin mengikat reseptor spesifik pada sel target dan memulai kaskade sinyal intraseluler mengakibatkan perubahan fenotipik dalam sel melalui gen diubah regulation.17,174Sitokin efektif dalam konsentrasi yang sangat rendah, diproduksi secara sementara dalam jaringan, dan terutama bertindak secara lokal dalam jaringan di mana mereka diproduksi. Sitokin dapat menginduksi ekspresi mereka sendiri baik dalam mode autokrin atau parakrin dan memiliki efek

pleiotropic (yaitu, beberapa kegiatan biologis) pada sejumlah besar jenis sel (sinyal autokrin berarti bahwa agen autokrin, dalam hal ini sitokin, mengikat reseptor pada sel yang disekresikan agen, sedangkan sinyal parakrin mempengaruhi lainnya sel terdekat). Cukup, sitokin berikatan dengan reseptor permukaan sel, memicu urutan peristiwa intraseluler yang mengarah pada akhirnya produksi protein oleh sel target, yang mengubah bahwa perilaku sel, dan dapat mengakibatkan misalnya, meningkatkan sekresi sitokin lebih dalam siklus umpan balik positif yang mengarah ke peradangan.

Sitokin diproduksi oleh sejumlah besar jenis sel, termasuk infiltrasi sel-sel inflamasi seperti neutrofil, makrofag, dan limfosit, dan juga dengan penduduk sel dalam periodonsium, termasuk fibroblas dan sel epitel. 170 Sitokin sinyal, siaran, dan memperkuat respon imun dan fundamental penting dalam mengatur respon imun - inflamasi dan dalam memerangi infeksi. Namun, mereka juga memiliki efek biologis yang mendalam yang menyebabkan kerusakan jaringan di kronis produksi peradangan, dan berkepanjangan dan berlebihan sitokin dan mediator inflamasi lainnya di periodonsium mengarah ke kerusakan jaringan yang mencirikan tanda-tanda klinis penyakit. Misalnya, sitokin menengahi jaringan ikat dan tulang alveolar kehancuran melalui induksi fibroblast dan osteoklas untuk menghasilkan enzim proteolitik (yaitu MMPs) yang memecah struktur komponen jaringan-jaringan ikat.12

Ada tumpang tindih yang signifikan dan redundansi antara fungsi sitokin individu, dan sitokin tidak bertindak dalam isolasi, melainkan dalam jaringan yang fleksibel dan kompleks yang melibatkan kedua efek proinflamasi dan antiinflamasi dan yang membawa bersama-sama aspek imunitas bawaan dan diperoleh baik.8 Sitokin memainkan peran kunci pada semua tahap dari respon kekebalan pada periodontal penyakit. Di antara yang paling banyak dipelajari (dan mungkin yang paling penting) sitokin dalam patogenesis periodontal adalah proinflamasi sitokin IL - 1β dan TNF - α. Kedua sitokin ini memainkan peran penting dalam inisiasi, regulasi, dan pelestarian bawaan respon kekebalan pada periodonsium, sehingga perubahan pembuluh darah dan migrasi sel efektor seperti neutrofil ke dalam periodonsium sebagai bagian dari respon imun normal terhadap keberadaan bakteri subgingiva.57

Prostaglandin. Prostaglandin (PG) adalah kelompok senyawa lipid yang berasal dari asam arakidonat, suatu lemak tak jenuh ganda asam ditemukan dalam membran plasma

sel yang paling. asam arakidonat dimetabolisme oleh siklooksigenase-1 dan -2 (COX-1 dan COX-2) untuk menghasilkan serangkaian senyawa terkait disebut prostanoids, yang meliputi PG, tromboksan, dan prostacyclins. PG adalah mediator penting peradangan, terutama prostaglandin E2 ( PGE2 ), yang menghasilkan vasodilatasi dan menginduksi produksi sitokin oleh berbagai jenis sel . COX-2 diregulasi oleh IL - 1β, TNF - α, dan LPS bakteri, sehingga peningkatan produksi PGE2 pada jaringan meradang. PGE2 diproduksi oleh berbagai jenissel dan paling signifikan dalam periodonsium oleh makrofag dan fibroblast. PGE2

menghasilkan induksi MMP dan osteoklastik resorpsi tulang dan memiliki peran utama dalam memberikan kontribusi bagi jaringan kerusakan yang mencirikan periodontitis.

Matriks Metaloproteinase. MMPs adalah keluarga proteolitik enzim yang mendegradasi molekul matriks ekstraseluler seperti kolagen, gelatin, dan elastin. Mereka diproduksi oleh berbagai sel jenis, termasuk neutrofil, makrofag, fibroblas, epitel sel, osteoblas, dan osteoklas. Nama-nama dan fungsi kunci MMPs ditunjukkan pada Tabel 21-1. Nomenklatur MMPs memiliki didasarkan pada persepsi bahwa setiap enzim memiliki spesifik sendiri substrat, misalnya, MMP - 8 dan MMP - 1 keduanya kolagenase (yaitu, mereka memecah kolagen). Namun, kini dihargai bahwa MMPs biasanya menurunkan beberapa substrat, dengan substrat yang signifikan tumpang tindih antara MMPs individu.70 Berbasis substrat klasifikasi masih digunakan, bagaimanapun, dan MMPs dapat dibagi menjadi kolagenase, gelatinases / jenis kolagenase IV, stromelysins, matrilysins, membran -jenis metaloproteinase, dan lain-lain.

MMPs disekresi dalam bentuk laten (tidak aktif) dan diaktifkan oleh pembelahan proteolitik dari bagian enzim laten. Ini dicapai oleh protease, seperti cathepsin G, diproduksi oleh neutrofil. MMPs dihambat oleh inhibitor proteinase, yang memiliki sifat antiinflamasi. Inhibitor Kunci MMPs ditemukan di serum termasuk glikoprotein α1-antitripsin dan α2-macroglobulin, protein plasma besar diproduksi oleh hati yang mampu menonaktifkan berbagai proteinase. Inhibitor MMPs yang ditemukan dalam jaringan termasuk inhibitor jaringan dari metaloproteinase (TIMPs), yang diproduksi oleh banyak jenis sel, yang paling penting dalam penyakit periodontal adalah TIMP-1. MMPs juga dihambat oleh kelas antibiotik tetrasiklin, yang telah menyebabkan pengembangan formulasi sub-antimikroba doxycycline sebagai pengobatan berlisensi sistemik obat tambahan untuk periodontitis yang memanfaatkan sifat anti-MMP molekul ini (lihat Bab 48).

TABEL 21-1 Klasifikasi Matriks Metaloproteinase

Kelompok Enzim NamaKolagenase

Gelatinase

Stromelysins

Matrilysins

Membran-jenisMMPs

Lainnya

MMP-1

MMP-8

MMP-13

MMP-2

MMP-3

MMP-10

MMP-11

MMP-7

MMP-26

MMP-14

MMP-15

MMP-16

MMP-17

MMP-24

MMP-25

MMP-12

MMP-19

MMP-20

Kolagenase 1, fibroblastkolagenase

kolagenase 2, neutrofilkolagenase

Collagenase 3

gelatinase A

stromelysin 1

stromelysin 2

stromelysin 3

Matrilysin 1, pompa-1

Matrilysin 2

MT1-MMP

MT2-MMP

MT3-MMP

MT4-MMP

MT5-MMP

MT6-MMP

Makrofag elastase

-

Enamelysin

Peran Mediator inflamasi khusus pada Penyakit Periodontal

Interleukin-1 Sitokin keluarga. IL-1 keluarga sitokin terdiri dari sedikitnya 11 anggota, termasuk IL-1α, IL-1β, IL-1 antagonis reseptor (IL-1Ra), IL-18, dan IL-33.

IL-1β memainkan peran penting dalam peradangan dan imunitas, erat terkait dengan

respon imun bawaan, dan menginduksi sintesis dan sekresi mediator lainnya yang berkontribusi terhadap inflamasi perubahan dan kerusakan jaringan. Sebagai contoh, IL 1β merangsang sintesis PGE2, platelet-activating factor (PAF), dan nitro oksida 13(NO), mengakibatkan perubahan vaskular yang berhubungan dengan peradangan, meningkatkan aliran darah ke tempat infeksi atau jaringan cedera. IL-1β terutama diproduksi oleh monosit, makrofag, dan neutrofil dan juga oleh jenis sel lain seperti fibroblast, keratinosit, sel epitel, sel-B, dan osteosit.40 Peningkatan IL-1β ekspresi ICAM-1 pada sel endotel dan merangsang sekresi kemokin CXCL8 (yang merupakan IL-8), sehingga merangsang dan memfasilitasi infiltrasi neutrofil ke dalam jaringan yang terkena. IL-1β juga bersinergi dengan proinflamasi lainnya sitokin dan PGE2 untuk menginduksi resorpsi tulang. IL-1β memiliki peran dalam imunitas adaptif, mengatur perkembangan antigenpresenting sel, seperti sel-sel dendritik, merangsang sekresi IL-6 oleh makrofag (yang pada gilirannya mengaktifkan sel-B), dan memiliki beenshown untuk meningkatkan stimulasi antigen-dimediasi T-sel.13 Konsentrasi GCF IL-1β meningkat di lokasi yang terkena gingivitis73 dan periodontitis98, dan tingkat jaringan IL-1β berkorelasi dengan penyakit periodontal klinis severity165. Studi eksperimental hewan telah menunjukkan bahwa IL-1β memperparah peradangan dan resorption. Tulang alveolar jelas dari banyaknya studi yang telah meneliti sitokin ini bahwa IL-1β memainkan peranan penting dalam patogenesis penyakit periodontal.90

IL-1α terutama protein intraseluler yang biasanya tidak disekresikan dan karena itu tidak biasanya ditemukan di ekstraseluler lingkungan atau dalam circulation.43 Seperti IL-1β biologis aktif IL-1α secara konstitutif dan peradangan menengahi kemungkinan hanya ketika dilepaskan dari sel nekrotik, bertindak sebagai "alarmin" untuk sinyal sistem kekebalan tubuh selama sel dan kerusakan jaringan.16Peran yang tepat dari IL-1α dalam patogenesis periodontal tidak baik didefinisikan, meskipun penelitian telah melaporkan tingkat IL-1α meningkat pada GCF dan jaringan gingiva pada pasien dengan periodontitis.139 IL - 1α adalah tulang ampuh faktor resorbing terlibat dalam kehilangan tulang yang terkait dengan inflammation.172 Ada kemungkinan bahwa diukur IL-1α pada jaringan gingiva merupakan intraseluler IL-1α yang memiliki dibebaskan dari sel yang rusak atau nekrotik. Ini adalah kemungkinan bahwa IL-1α berperan dalam patogenesis periodontal, mungkin sebagai sinyal sitokin (kerusakan jaringan sinyal) dan

memberikan kontribusi untuk tulang aktivitas resorptive.

IL-1Ra memiliki homologi struktural untuk IL-1β , dan mengikat Reseptor IL-1 ( IL-1R1). Namun, pengikatan IL-1Ra tidak Hasil dalam transduksi sinyal, karena IL-1Ra antagonis aksi IL-1β.42 IL-1Ra penting dalam mengatur inflamasi tanggapan dan dapat dianggap sebagai sitokin antiinflamasi . Tingkat IL-1Ra telah dilaporkan meningkat dalam GCF dan jaringan dari pasien dengan penyakit periodontal, menunjukkan peran di immunoregulation di periodontitis.142

IL - 18 berinteraksi dengan IL-1β dan saham banyak proinflamasi efek IL-1β . Hal ini terutama dihasilkan oleh dirangsang monosit dan macrophages.63 Ada peningkatan bukti untuk menunjukkan bahwa IL-18 memainkan peran penting dalam peradangan dan imunitas. IL-18 hasil dalam respon proinflamasi, termasuk aktivasi neutrophils.101 Hal ini chemoattractant untuk T-sel,88 dan berinteraksi dengan IL-12 dan IL-15 untuk menginduksi interferon gamma (IFN-γ), sehingga mendorong T-helper (Th1) sel, yang mengaktifkan cellmediated immunity.197 Menariknya , dalam ketiadaan IL-12, IL–18 menginduksi IL-4 dan respon Th2 , yang mengatur humoral (antibodi-mediated) immunity.198 Ada sangat terbatas bukti langsung untuk peran IL-18 dalam patogenesis periodontal. Oral epitel sel mensekresi IL-18 dalam menanggapi rangsangan dengan LPS, 143 dan korelasi antara GCF IL – 18 tingkat dan kedalaman sulkus telahreported.82 IL-18 tingkat telah dilaporkan lebih tinggi daripada IL-1β pada pasien dengan periodontitis, menunjukkan bahwa IL-18, bersama dengan IL-1β dominan dalam periodontitis lesions.129 Sejak IL-18 memiliki kemampuan untuk menginduksi diferensiasi baik Th1 atau Th2, itu kemungkinan untuk memainkan peran penting dalam penyakit periodontal patogenesis.130

Keluarga Lainnya Sitokin Interleukin-1

Tumor Necrosis Factor Alpha. TNF-α merupakan inflamasi kunci mediator pada penyakit periodontal dan saham banyak selular tindakan IL-1β.64 Hal ini memainkan peranan penting dalam respon imun, meningkatkan aktivitas neutrofil, dan memediasi sel dan omset jaringan dengan menginduksi sekresi MMP. TNF-α merangsang pengembangan osteoklas dan batas perbaikan jaringan dengan induksi apoptosis pada fibroblas. TNF-α disekresikan oleh makrofag diaktifkan, serta jenis sel lain, terutama dalam menanggapi LPS bakteri. Proinflamasi efek TNF-α meliputi stimulasi

endotel sel untuk mengekspresikan selectins yang memfasilitasi perekrutan leukosit, aktivasi makrofag produksi IL-1β, dan induksi PGE2 oleh makrofag dan gingiva fibroblasts.133 TNF-α, meskipun memiliki aktivitas yang mirip dengan IL-1β, memiliki efek kurang kuat pada osteoklas, dan berada dalam tingkat yang lebih rendah dalam jaringan gingiva meradang daripada IL-1β.166 Tingkat GCF TNF-α meningkat sebagai inflamasi gingiva mengembangkan, dan tingkat yang lebih tinggi ditemukan di periodontitis.64,73 Pentingnya TNF-α (IL-1β dan) dalam patogenesis periodontal dipertanyakan dan disorot, khususnya oleh penelitian yang menunjukkan bahwa penerapan antagonis IL-1β dan TNF-α mengakibatkan 80% pengurangan dalam perekrutan sel-sel inflamasi dalam jarak ke tulang alveolar dan penurunan 60% pada pengeroposan tulang.6

Interleukin - 6 dan Sitokin Terkait. Sitokin dalam kelompok ini , yang meliputi IL-6, IL-11, faktor leukemia–hambat (LIF) , dan oncostatin M, berbagi jalur sinyal umum melalui Sinyal transduser glikoprotein (gp) 130.74 IL-6 adalah yang paling luas dipelajari dari kelompok ini dan memiliki pleiotropic proinflamasi properties.86 IL-6 sekresi dirangsang oleh sitokin seperti IL-1β dan TNF-α dan diproduksi oleh berbagai sel kekebalan, termasuk T - sel, sel-B, makrofag, dan sel dendritik, serta sebagai sel penduduk seperti keratinosit, sel endotel, dan fibroblast.186 IL-6 juga disekresikan oleh osteoblas dan merangsang tulang resorpsi dan pengembangan osteoclasts.81,93 IL-6 meningkat padasel, jaringan, dan GCF pasien dengan periodontal disease.56,103 IL-6 mungkin memiliki pengaruh pada diferensiasi monosit menjadi osteoklas dan peran dalam resorpsi tulang periodontal disease.128 IL-6 juga memiliki peran penting dalam regulasi proliferasi dan diferensiasi B - sel dan sel-T (khususnya bagian Th17).86 IL-6 karena itu memiliki peran penting dalam patogenesis periodontal, meskipun kurang dari IL-1β atau TNF-α.

Prostaglandin E2. Sel-sel terutama bertanggung jawab untuk PGE2 produksi periodonsium adalah makrofag dan fibroblast. PGE2 tingkat meningkat dalam jaringan dan dalam GCF di lokasi menjalani kehilangan perlekatan periodontal . PGE2 menginduksi sekresi MMPs dan resorpsi tulang osteoklastik dan memberikan kontribusi signifikan dengan kehilangan tulang alveolar terlihat pada periodontitis. PGE2 rilis dari monosit dari pasien dengan periodontitis berat atau agresif lebih besar daripada yang dari monosit dari pasien yang kesehatan periodontal.55,125 Sebuah badan

besar bukti telah menunjukkan pentingnya PGE2

di patogenesis periodontal, dan mengingat bahwa prostaglandin dihambat oleh nonsteroid obat antiinflamasi (NSAID), peneliti telah meneliti penggunaan NSAID sebagai potensi modulator host- respon dalam manajemen periodontal disease.191,192 Namun, pemerintahan sehari-hari untuk waktu yang lama diperlukan untuk manfaat periodontal menjadi jelas, dan NSAID dikaitkan dengan signifikan yang tidak diinginkan efek samping, termasuk masalah gastrointestinal, perdarahan (dari agregasi trombosit gangguan akibat penghambatan tromboksan formasi ), dan ginjal dan gangguan hati. NSAID Oleh karena itu tidak diindikasikan sebagai pengobatan tambahan untuk manajemen periodontitis .

Matriks Metaloproteinase. MMPs adalah keluarga zincdependent enzim yang mampu mendegradasi ekstraseluler molekul matriks, termasuk collagens.18,144 MMPs memainkan peran kunci kerusakan jaringan periodontal dan disekresikan oleh mayoritas jenis sel dalam periodonsium , termasuk fibroblas, keratinosit, sel endotel, osteoklas, neutrofil, dan makrofag. Dalam jaringan sehat, MMPs terutama dihasilkan oleh fibroblast , yang memproduksi MMP-1 (juga dikenal sebagai kolagenase-1), dan ini memiliki peran dalam pemeliharaan jaringan ikat periodontal . turunan gen coding untuk MMPs diregulasi oleh sitokin seperti IL-1β dan TNF - α.108 Aktivitas MMP diatur oleh spesifik inhibitor jaringan endogen metalloproteinase (TIMPs) dan glikoprotein serum seperti α - macroglobulins, yang membentuk kompleks dengan MMPs aktif dan laten precursors.141 TIMPs mereka diproduksi oleh fibroblast, makrofag, keratinosit, dan endotel sel dan merupakan inhibitor spesifik yang mengikat MMPs dalam 1:1stoikiometri.70 MMPs juga diproduksi oleh beberapa periodontal patogen, seperti A. actinomycetemcomitans dan P. gingivalis, tetapi kontribusi relatif dari MMPs bacterially yang diturunkan ke patogenesis periodontal kecil. Sebagian besar MMP aktivitas di jaringan periodontal berasal dari infiltrasi inflamasi sel.

Dalam jaringan periodontal yang sehat, homeostasis kolagen adalah terkontrol proses yang dimediasi ekstraseluler oleh MMP–1 (diekspresikan oleh sel penduduk, terutama fibroblas) dan intraseluler oleh berbagai enzim lisosomal asam-dependen. Dalam meradang jaringan periodontal , jumlah berlebihan MMPs disekresi oleh sel penduduk dan sejumlah besar infiltrasi inflamasi sel, terutama neutrofil, karena mereka bermigrasi melalui jaringan. Akibatnya, keseimbangan antara MMPs dan inhibitor mereka terganggu, mengakibatkan kerusakan pada jaringan ikat matriks,18,175 dan

mengarah ke pengembangan kolagen habis daerah di dalam jaringan ikat, seperti yang dijelaskan sebelumnya. Neutrofil adalah sel infiltrasi kunci dalam periodontitis yang terakumulasi dalam jumlah besar angka dalam jaringan periodontal meradang (lihat Gambar 21-2). Neutrofil telah berevolusi untuk merespon dengan cepat dan agresifrangsangan eksternal, seperti LPS bakteri, dan mereka merilis besar jumlah enzim yang merusak sangat cepat. MMPs dominan dalam periodontitis, MMP-8 dan MMP-9, disekresikan oleh neutrophils62 dan sangat efektif menurunkan kolagen tipe 1, tipe kolagen yang paling melimpah di ligament.110 periodontalMMP-8 dan MMP-9 tingkat meningkat dengan meningkatnya keparahan penyakit periodontal dan penurunan setelah treatment.61,62,85

Berkepanjangan dan pelepasan berlebihan jumlah besar MMPs dalam periodonsium menyebabkan kerusakan signifikan komponen struktural dari jaringan ikat, berkontribusi terhadap tanda-tanda klinis penyakit.

MMPs memainkan peranan penting dalam homeostasis jaringan ikat dan juga patogenesis penyakit dan memiliki berbagai biologis efek yang relevan dalam periodontitis (Tabel 21-3). MMPs penting dalam kerusakan tulang alveolar dan disajikan oleh osteoklas,yang juga mengungkapkan cathepsin K. cathepsin K adalah lisosomal sistein protease yang terutama dinyatakan dalam osteoklas dan memainkan peran kunci dalam resorpsi tulang dan remodeling. Enzim ini dapat catabolize kolagen, gelatin, dan elastin sehingga dapat memberikan kontribusi dengan akibat kerusakan tulang dan tulang rawan.

TABEL 21-3 Aktivitas biologis dari Dipilih MMPs yang relevan untuk Penyakit periodontal.

MMP Jenis Enzim Aktivitas biologis

Kolagen

Gelatinases

Semua

MMP – 1

MMP – 13

Semua

MMP – 2

kolagen interstitial mendegradasi( tipe I , II , dan III)Intisari ECM dan non - ECMmolekulmigrasi keratinositre - epitelisasiagregasi trombositaktivasi osteoklas

kolagen didenaturasi mendegradasidan gelatinDiferensiasi mesenchymalsel dengan

Stromelysins

Matrilysins

Membranetype

Semua

MMP - 3

MMP – 7

Semua

MT1 -MMP

inflamasifenotipeMigrasi sel epitelPeningkatan bioavailabilitasMMP – 9molekul ECM DigestMengaktifkan pro - MMPsAgregasi sel tergangguPeningkatan invasi selMatrilysinsterganggu agregasi selPeningkatan invasi selECM DigestAktifkan pro - MMP - 2 (kecualiMT4 - MMP )Migrasi sel epitel Mendegradasi kolagen tipe I , IIdan III

Chemokines

Antiinflammatory Cytokines

MENGHUBUNGKAN PATOGENESIS DARI UNTUK KLINIK TANDA-TANDA PENYAKITBentuk lanjutan dari penyakit periodontal ditandai dengan gejala menyedihkan mobilitas gigi dan migrasi gigi. Hasil ini dari kehilangan perlekatan antara gigi dan pendukungnya jaringan menyusul kerusakan pada serat memasukkan dari ligamen periodontal dan resorpsi tulang alveolar. Memiliki ulasan histopatologi dan proses inflamasi yang berkembang di jaringan periodontal sebagai akibat dari akumulasi berkepanjangan plak gigi, sekarang perlu untuk menghubungkan perubahan ini kerusakan struktural yang terjadi pada periodonsium, yang menyebabkantanda-tanda yang jelas dari penyakit.

Penting untuk dicatat bahwa jaringan bahkan klinis sehat menunjukkan tanda-tanda peradangan ketika bagian histologis adalah diperiksa. Jadi transmigrasi neutrofil yang jelas dalam gingiva jaringan, bergerak menuju sulkus untuk tujuan menghilangkan bakteri. Jika peradangan menjadi lebih luas, misalnya, karena peningkatan tantangan bakteri, vasodilatasidan peningkatan permeabilitas pembuluh darah menyebabkan edema jaringan (serta eritema), menyebabkan pembengkakan gingiva, sedikitpendalaman sulkus, dan selanjutnya mengorbankan menghilangkan plak. Peningkatan infiltrasi sel-sel inflamasi, terutama

neutrofil , hasil dalam pengembangan kawasan kolagen-habis bawah epitel dan sebagai hasilnya, epitel berproliferasi untuk mempertahankan integritas jaringan.

Epitel memberikan penghalang fisik untuk menghalangi masuknya para bakteri dan produk mereka dan gangguan epitel penghalang dapat menyebabkan invasi lebih lanjut bakteri dan peradangan . Peptida antimikroba, defensin disebut , diekspresikan oleh epitel sel, dan sel epitel gingiva mengekspresikan dua manusia β- defensin (HBD-1 dan HBD-2 ). Selain itu, cathelicidin kelas antimikroba peptida, LL - 37, yang ditemukan dalam lisosom neutrofil, juga dinyatakan dalam kulit dan gingiva. Peptida antimikroba penting dalam menentukan hasil dari inang-patogen interaksi pada epitel barrier. epitel adalah karena lebih dari sekedar penghalang pasif, juga memiliki peran aktif dalam bawaan imunitas. Sel epitel di epitel junctional dan sulcular berada dalam kontak konstan dengan produk bakteri dan merespon untuk mensekresi kemokin oleh (seperti IL-8, CXCL8) untuk menarik neutrofil, yang bermigrasi ke gradien kemotaktik terhadap saku. Sel epitel karena itu aktif dalam menanggapi infeksi dan sinyal respon host lanjut. Infeksi dan sinyal respon host lanjut.

Jika tantangan bakteri berlanjut, infiltrasi selular dan cairan terus mengembangkan dan neutrofil dan lainnya inflamasi sel segera menempati volume yang signifikan dari gingiva meradang jaringan. Neutrofil adalah komponen kunci dari kekebalan bawaan sistem dan memainkan peranan penting dalam menjaga periodontal kesehatan meskipun tantangan konstan disajikan oleh plak biofilm. Neutrofil adalah leukosit pelindung yang phagocytose dan membunuh bakteri, dan kekurangan dalam hasil fungsi neutrofil di peningkatan kerentanan terhadap infeksi pada umumnya, serta periodontaldisease. Neutrofil juga melepaskan sejumlah besar merusak enzim, seperti MMPs, karena mereka bermigrasi melalui jaringan (khususnya MMP - 8 dan MMP - 9 ), sehingga pemecahan komponen struktural dari periodonsium dan pengembangan kolagen habis daerah. Neutrofil melepaskan lisosomal ampuh merekaenzim, sitokin, dan spesies oksigen reaktif ( ROS ) ekstrasel, menyebabkan lebih lanjut jaringan damage. neutrofil hiperaktif pada periodontitis juga telah disarankan, yang menyebabkan kelebihan produksimerusak ROS dan mediators.53 Pasien lain dengan periodontitis telah dilaporkan memiliki neutrofil yang menunjukkan peningkatan aktivitas enzimatik dan menghasilkan peningkatan kadar ROS.

Namun, belum jelas apakah peningkatan responsivitas dari neutrofil adalah

karena sifat bawaan dari neutrofil dalam individu atau hasil dari priming oleh sitokin atau bakteri tertentu, atau kombinasi dari faktor-faktor ini. Hal ini tentu jelas, bagaimanapun, bahwa rilis ekstraselular lisosomal enzim kontribusi kerusakan jaringan lanjutan dan kolagen deplesi dalam jaringan periodontal. Degenerasi fibroblast membatasi kesempatan untuk perbaikan, dan epitel terusberkembang biak apikal , memperdalam saku lanjut, yang cepat dijajah oleh bakteri subgingiva. Langkah pertama dalam pengembangan hasil saku dari kombinasi faktor, termasuk detasemen sel pada aspek koronal dari junctional epitel seperti yang di aspek apikal bermigrasi ke apikal daerah kolagen -habis dan intraepithelial belahan dada dalam epitel junctional. Jaringan epitel tidak memiliki mereka suplai darah sendiri dan harus bergantung pada difusi nutrisi dari mendasari jaringan ikat. Jadi, seperti epitel berproliferasi dan mengental, nekrosis sel epitel yang lebih jauh dari jaringan ikat dapat menyebabkan celah intraepithelial dan perpecahan, juga berkontribusi terhadap tahap pertama pembentukan saku.

Alveolar Tulang ResorpsiSebagai depan inflamasi maju mendekati tulang alveolar, resorpsi tulang osteoklastik dimulai . Ini adalah pelindung mekanisme untuk mencegah invasi bakteri tulang , tetapi akhirnya menyebabkan mobilitas gigi dan bahkan kehilangan gigi. Resorpsi tulang alveolar terjadi bersamaan dengan kerusakan periodontal ligamentum (PDL) di jaringan periodontal meradang. Ada dua faktor-faktor kritis yang menentukan apakah kehilangan tulang terjadi : pertama, konsentrasi mediator inflamasi pada jaringan gingiva harus cukup untuk mengaktifkan jalur yang mengarah ke resorpsi tulang, dan kedua, mediator inflamasi harus menembus ke dalam jarak kritis dari tulang alveolar. Studi histologis telah mengkonfirmasi bahwa tulang resorbs sehingga selalu ada lebar jaringan ikat noninfiltrated sekitar 0,5-1,0 mm melapisi tulang. Ini juga telah menunjukkanbahwa resorpsi tulang berhenti ketika ada setidaknya jarak 2,5 mm antara situs bakteri dalam saku dan tulang. osteoklas dirangsang oleh sitokin proinflamasi dan lainnya mediator peradangan untuk mengisap tulang, dan alveolus yang tulang "retret" dari depan inflamasi maju. osteoklas adalah sel-sel multinukleat terbentuk dari sel-sel progenitor osteoklas / makrofag , dan resorpsi tulang osteoklastik diaktifkan oleh berbagai mediator seperti IL - 1β, TNF - α , IL - 6 , dan PGE2 . Mediator lain yang juga menstimulasi resorpsi tulang termasuk LIF, oncostatin M, bradikinin, trombin, dan berbagai kemokin.

Receptor Activator of Nuclear Factor -kBLigan / Osteoprotegerin

Sebuah sistem kunci untuk mengendalikan pergantian tulang adalah reseptor aktivator nuklir faktor -kB ( RANK ) / RANK ligand ( RANKL ) / osteoprotegerin ( OPG ) sistem ( lihat Gambar 25-3 ). RANK adalah permukaan sel reseptor diekspresikan oleh sel progenitor osteoklas serta dewasa osteoklas. RANKL adalah ligan yang berikatan dengan RANK dandiekspresikan oleh sel-sel sumsum tulang stroma, osteoblas, dan fibroblast. Pengikatan RANKL dengan RANK hasil dalam diferensiasi osteoklas dan aktivasi sehingga resorpsi tulang. Ligan lain yang mengikat dengan RANK adalah OPG, diproduksi oleh sumsum tulang sel stroma, osteoblas, dan fibroblas PDL. Jadi RANKL dan OPG merupakan sitokinmengikat bahwa untuk RANK, sehingga respon seluler. Namun, meskipun RANKL mempromosikan aktivasi dan diferensiasi osteoklas, OPG memiliki efek sebaliknya, menghambat diferensiasi osteoklas. Keseimbangan antara OPG dan aktivitas RANKL dapat. Oleh karena itu mendorong resorpsi tulang dan pembentukan tulang .

IL - 1β dan TNF - α mengatur ekspresi RANKL dan OPG, dan T - sel mengekspresikan RANKL, yang mengikat langsung ke RANK pada permukaan progenitor osteoklas dan osteoklas, sehingga dalam aktivasi sel dan diferensiasi untuk membentuk osteoklas dewasa. di periodontitis, peningkatan kadar sitokin proinflamasi, seperti IL - 1β dan TNF - α , dan meningkatnya jumlah infiltrasi sel-T mengakibatkan aktivasi osteoklas melalui RANK, sehingga alveolar keropos tulang. Telah dilaporkan bahwa tingkat RANKL lebih tinggi dan tingkat OPG lebih rendah di situs dengan kerusakan periodontal aktif dibandingkan dengan situs dengan gingiva sehat, dan GCF RANKL : rasio OPG yang lebih tinggi dalam periodontitis daripada kesehatan. itu jelas bahwa perubahan dalam tingkat relatif dari regulator kunci osteoklas memainkan peran kunci dalam kehilangan tulang yang mencirikan penyakit periodontal.

RESOLUSI PERADANGAN

Peradangan merupakan mekanisme pertahanan yang penting untuk memerangi ancaman infeksi bakteri, namun mekanisme inflamasi juga kunci dalam pengembangan dan perkembangan penyakit yang paling kronis berkaitan dengan penuaan , termasuk diseaseperiodontal. Hal ini juga menjadi jelas bahwa resolusi peradangan

(yaitu , mematikan peradangan ) adalah proses aktif, diatur oleh mekanisme khususyang memulihkan homeostasis. Selanjutnya, mengontrol atau menambah mekanisme ini dapat menyebabkan pengembangan novel strategi pengobatan untuk mengelola penyakit kronis seperti periodontitis . Oleh karena itu, meskipun respon imun - inflamasi untuk infeksi dan luka yang diperlukan untuk kelangsungan hidup tuan rumah, proses inflamasi juga dapat menyebabkan kerusakan jaringan dan kronispenyakit ketika mereka bertahan tidak tepat, atau disregulasi atau maladaptif .

Pendekatan yang paling farmakologis untuk mengendalikan peradangan yang telah diteliti sampai saat ini telah difokuskan pada menghambat radang . Daripada mencoba untuk menghambat peradangan adalah mungkin bahwa menggunakan agonis untuk merangsang mekanisme kunci yang menyelesaikanperadangan mungkin menawarkan perspektif baru untuk mengendalikan kronis penyakit . Baru-baru ini, mekanisme yang mengatur peradangan memiliki mulai menjadi identified.Resolution peradangan adalah aktif proses yang menghasilkan kembali ke homeostasis, dan dimediasi oleh molekul tertentu termasuk kelas endogen, proresolving mediator lipid, para lipoxins, resolvins, dan molekul protectins. secara aktif disintesis selama fase resolusi akut peradangan, mereka antiinflamasi, dan mereka menghambat neutrofil infiltrasi. Mereka juga chemoattractants tetapi tidak menyebabkan peradangan. Misalnya, lipoxins merangsang infiltrasi monosit tapi tanpa merangsang pelepasan sitokin inflamasi.

lipoxinsPara lipoxins termasuk lipoxin A4 ( LXA4 ) dan lipoxin B4 ( LXB4 ). Munculnya molekul-molekul sinyal resolusi peradangan. Lipoxins adalah lipoxygenase eikosanoid ( LO ) yang diturunkan dan dihasilkan dari asam arakidonat. Mereka sangat kuat, memiliki aktivitas biologis pada konsentrasi yang sangat rendah, dan menghambat perekrutan neutrofil , kemotaksis, dan adhesi. Lipoxins juga sinyal makrofag untuk phagocytose sisa-sisa sel apoptosis pada lokasi inflamasi, tanpa menghasilkan respon inflamasi. Sitokin pro - inflamasi seperti IL - 1β dilepaskan selama peradangan akut dapat menginduksi ekspresi lipoxins, yang mempromosikan resolusi dari respon inflamasi.

Resolvins dan Protectins

Resolvins (produk interaksi fase resolusi) yang berasal dari omega-3 lemak asam eicosapentaenoic acid (EPA) dan docosahexaenoic acid (DHA) dan diklasifikasikan sebagai seri E resolvins (RVE)

dan seri D resolvins (RVD), masing-masing. Resolvins menghambat infiltrasi neutrofil dan transmigrasi, mereka menghambat produksi mediator pro inflamasi, dan mereka memiliki kuat antiinflamasi dan immunoregulatory efek. Resolvins adalah sangat ampuh dan telah terbukti mengurangi transmigrasi neutrofil sekitar 50 % pada konsentrasi serendah 10 nM. Protectins juga berasal dari DHA. Mereka diproduksi oleh sel glial dan mengurangi sitokin expression. Mereka juga menghambat infiltrasi neutrofil dan telah dilaporkan untuk mengurangi cedera retina dan stroke.

Neutrofil memainkan peran kunci dalam memulai peradangan akut pada respon terhadap cedera atau infeksi, tetapi tidak terkendali, atau berlebihan, atau respon inflamasi menetap dapat menyebabkan penyakit kronis. Pelepasan mediator proinflamasi seperti sitokin dan prostanoids memperburuk kerusakan jaringan. Pelepasan endogen proresolving molekul yang " mematikan " peradangan dan bertindak sebagaisinyal aktivitas neutrofil pengereman menunjukkan bahwa kontrol peradangan adalah proses aktif, bukan pasif berkurang sinyal proinflamasi. Molekul-molekul ini bisa berpotensi menawarkan manfaat dalam pengelolaan penyakit kronis seperti periodontitis. Konsep ini telah diuji pada hewan model periodontitis. Dalam model kelinci P. gingivalis / ligatur diinduksi eksperimental periodontitis, peradangan periodontal adalah jelas setelah 6 minggu, ditandai dengan kolagen kerusakan dan resorpsi tulang alveolar. Selama percobaan berlangsung lebih dari 6 minggu, topikal resolvin E1 ( RvE1 ), 4 mg / gigi, diaplikasikan 3 kali per minggu untuk lebih 6 minggu, sedangkan kelompok kontrol terus untuk menerima aplikasi topikal P. gingivalis. Pada kelompok kontrol, peradangan berlanjut, yang menyebabkan peningkatan kehilangan tulang alveolar, dengan peningkatan besar dalam jumlah osteoklas, infiltrasi neutrofil, dan kerusakan kolagen yang signifikan. Namun, dalam hewan yang menerima RvE1 topikal, perkembangan periodontitis dicegah, resolusi peradangan terjadi , dan kehilangan tulang yang terjadi pada 6 minggu pertama penelitian terbalik, dengan bukti keuntungan tulang di RvE1 diobati animals. percobaan ini menunjukkan potensi daerah baru penelitian yang bisa memiliki janji untuk mengembangkan strategi baru yang menarik untuk mengelola penyakit periodontal.

Sedangkan bakteri plak memiliki peran etiologi utama dalam memulai dan mengabadikan penyakit periodontal, yang disregulasi atau berlebihan respon inflamasi yang berkembang sebagai hasilnya adalah utama faktor-faktor penentu perkembangan penyakit dan

kemungkinan menjelaskan sebagian besar variasi antar-individu yang kita lihat dalam presentasi klinis penyakit. Resolusi memadai peradangan kemungkinan menjadi komponen penting dari patogenesis periodontitis. Endogen proresolving mediator lipid yang menyelesaikanperadangan dapat menawarkan potensi untuk pengembangan kuat dan efektif pengobatan ajuvan baru untuk pengelolaan periodontitis. Hal ini akan mewakili sekali lagi pergeseran paradigma dalam pengobatan penyakit ini kompleks, dengan pergeseran fokus ke arah menyelesaikan peradangan daripada aspek menghambat inflamasi tanggapan.

RESPON IMUN PADA PERIODONTALPATOGENESISDARI

Sistem kekebalan tubuh sangat penting untuk pemeliharaan periodontal kesehatan dan merupakan pusat respon host terhadap patogen periodontal. Namun, jika respon imun disregulasi, tidak pantas, gigih, dan / atau berlebihan, maka merusak kronis inflamasi tanggapan, seperti yang diamati pada penyakit periodontal, dapat terjadi. Respon imun terhadap mikroorganisme patogen melibatkanintegrasi pada tingkat molekuler, seluler, dan organ elemen sering dikategorikan sebagai bagian dari sistem kekebalan tubuh bawaan atau sistem kekebalan adaptif . Selanjutnya, respon host dalam periodontal Penyakit (dan penyakit manusia utama lainnya) sampai saat ini direpresentasikan sebagai perkembangan linier terkemuka dari pengakuan tuan mikroba patogen terhadap respon imun bawaan didominasi oleh aksi neutrofil fagositik , yang berpuncak pada pembentukan respon imun adaptif yang dipimpin oleh antigen spesifik efektor fungsi seperti sitotoksik T - sel dan antibodi . Sekarang, itu adalah luas menghargai bahwa respon imun adalah contoh biologis kompleks jaringan di mana pengakuan patogen, kekebalan bawaan, dan kekebalan adaptif yang terintegrasi dan saling dependent. Jaringan ini kompleks fleksibel dan dinamis dengan aspek positif dan regulasi negatif , serta kontrol umpan balik sinyal diperkuat dan disiarkan mengarah ke fungsi efektor beragam. Selanjutnya sistem kekebalan tubuh yang terintegrasi dengan sistem lain, termasuk sistem saraf , hematopoiesis , dan hemostasis, seperti serta unsur perbaikan jaringan dan regenerasi.

Studi observasional jaringan periodontal menginformasikan klinis penelitian dan penyelidikan model hewan dan sel terisolasi dan sistem jaringan telah memungkinkan kita untuk mengidentifikasi unsur-unsur respon imun yang relevan dengan penyakit periodontal dan berhubungan ini prinsip-prinsip umum immunology. Hal ini penting untuk menghargai bahwa respon imun , yang mendukung penyakit

periodontal , memiliki aspek unik yang harus dipertimbangkan sebelum kita dapat benar-benar merasionalisasi informasi rinci kita miliki pada individu kekebalan fungsi sel dan tanggapan mereka terhadap patogen periodontal tertentu. Jadi kita perlu memahami bagaimana biofilm plak polimikrobial ( sebagai lawan spesies individu patogen periodontal ) berinteraksi dengan pertahanan kekebalan inang. Kita juga perlu menghargai spesifik sifat imunologi yang berhubungan dengan anatomi yang unik dari periodonsium dan jaringan mukosa mulut yang terintegrasi dengan itu.Kita juga perlu memahami bagaimana respon imun berkontribusi aspek dinamis dari penyakit periodontal, klinis bervariasikursus dan presentasi daripadanya, dan bagaimana unsur-unsur kekebalan inang berkontribusi terhadap kerusakan jaringan, resolusi, perbaikan, dan regenerasi.

Imunitas bawaanPertahanan terhadap infeksi terdiri dari berbagai mekanik , kimia, dan mikrobiologis hambatan yang mencegah patogen menyerang sel-sel dan jaringan tubuh. Saliva, GCF, dan epitel keratinosit dari mukosa mulut semua melindungi jaringan di bawahnya dari rongga mulut dan khususnya periodonsium. Komensal mikroflora ( misalnya, dalam plak gigi ) juga mungkin penting dalam memberikan perlindungan terhadap infeksi oleh mikroorganisme patogen melalui kompetisi yang efektif untuk sumber daya dan ekologis relung dan juga dengan merangsang respon imun protektif. itu microanatomy kompleks periodonsium, termasuk keragaman jaringan epitel khusus , menyajikan banyak tantangan menarik bagi studi tentang imunopatogenesis periodontal penyakit.

Jika pertahanan primer dilanggar, maka seluler dan unsur molekul respon imun bawaan diaktifkan. Imunitas bawaan mengacu pada unsur-unsur dari respon imun yang ditentukan oleh faktor-faktor warisan (dan karena itu "bawaan"), memiliki kekhususan yang terbatas, dan " tetap, " dalam sebanyak mereka tidak mengubah atau memperbaiki selama respon imun atau sebagai akibat daripaparan sebelumnya terhadap patogen. Pengakuan mikroorganisme patogen dan perekrutan sel-sel efektor (misalnya, neutrofil) dan molekul ( misalnya , sistem pelengkap) adalah pusat untuk efektif kekebalan bawaan. Kami sekarang memiliki banyak informasi tentang spesifik pengakuan patogen periodontal dan kejadian yang menyebabkan aktivasi neutrofil dalam periodonsium, yang diatur oleh beragam sitokin, kemokin, dan permukaan sel reseptor. Secara patologis, stimulasi imunitas bawaan menyebabkan keadaan peradangan, dan

area penting periodontal penelitian ini adalah untuk memahami hubungan antara bawaan kekebalan tubuh dan penyakit periodontal sebagai peradangan kronis gangguan.

Jika respon imun bawaan gagal untuk menghilangkan infeksi (misalnya, dalam host rentan ) , maka sel-sel efektor kekebalan adaptif respon ( limfosit ) diaktifkan . Penting untuk dicatat bahwa sedangkan historis sistem imun adaptif telah fokus dari banyak penelitian di imunologi dan ilmu biomedis, lebih Baru-baru ini sistem kekebalan tubuh bawaan telah menikmati sesuatu dari renaissance , dipicu oleh ledakan dalam pengetahuan pengakuan patogen sistem seperti TLRs . Secara khusus, bagaimana bawaan sinyal respon imun kekebalan adaptif adalah subyek penelitian intensif , paling tidak dalam disiplin of Periodontology . demikian itu semakin dihargai bahwa fungsi respon imun sebagai jaringan berinteraksi unsur molekuler dan seluler di yang imunitas bawaan dan adaptif (spesifik antigen) imunitas bekerja sama menuju tujuan yang sama. Aspek imunitas bawaan yang relevan dengan penyakit periodontal sekarang dianggap.

Air liur . Air liur disekresikan dari tiga kelenjar ludah utama ( parotis , submandibula , dan sublingual ) , serta dari banyak kelenjar ludah kecil, memiliki peran penting dalam menjaga kesehatan mulut dan gigi . Tindakan kekuatan geser terkait dengan aliran air liur sangat penting dalam mencegah menempelnya bakteri ke gigi dan permukaan mukosa mulut. air liur manusia juga mengandung banyak komponen molekul yang berkontribusi terhadap pertahanan host terhadap kolonisasi bakteri dan penyakit periodontal ( Tabel 21-4 ) . Komponen ini termasuk molekul yang nonspesifik menghambat pembentukan biofilm plak oleh kepatuhan menghambat pada permukaan mulut dan mempromosikan aglutinasi (misalnya , mucins ), orang-orang yang menghambat faktor virulensi tertentu (misalnya, histatin yang menetralisir LPS), dan mereka yang menghambat pertumbuhan sel bakteri ( misalnya , laktoferin ) dan dapat menginduksi sel death. Saliva juga mengandung spesifik immunoglobulin A ( IgA ) antibodi terhadap patogen periodontal yang menargetkan antigen spesifik dan menghambat kepatuhan bakteri . Pasien dengan penyakit periodontal mengalami peningkatan kadar tertentu IgA , serta IgG dan IgM , antibodi terhadap patogen periodontal . Namun , permukaan gigi dilapisi dengan pelikel saliva dapat memberikan peluang lampiran untuk bakteri plak, sehingga P. gingivalis dapat melekat pada pelikel saliva melalui fimbriae.

TABEL 21-4 Pendukung dari Saliva yang Berkontribusi untuk Imunitas bawaan

Saliva Konstituante host Pertahanan Fungsi

Antibodi (misalnya, IgA)

Histatin

Cystatins

Laktoferin

Lisozim

Mucins

Peroksidase

Menghambat kepatuhan bakteri, mempromosikanpengelompokan

Menetralisir LPS, menghambat merusakenzim

Menghambat pertumbuhan bakteri

Menghambat pertumbuhan bakteri

dinding sel bakteri

Menghambat kepatuhan bakteri, mempromosikanpengelompokan

hidrogen peroksida bakteri

IgA, Imunoglobulin A; LPS, lipopolisakarida

Jaringan epitel. Jaringan epitel memainkan peran kunci dalam pertahanan tuan rumah karena mereka adalah situs utama dari interaksi awal antara bakteri plak dan tuan rumah dan juga merupakan tempat invasi mikroba patogen. The keratin epitel sulcular dan jaringan epitel gingiva tidak hanya menyediakan perlindungan untuk mendasari jaringan periodontal tetapi juga bertindak sebagai penghalang terhadap bakteri dan products. mereka, Sebaliknya, microanatomic unik struktur epitel junctional memiliki signifikan antar spasi, tidak keratin, dan pameran seluler lebih tinggi tingkat turnover. Sifat ini membuat epitel junctional permeabel, memungkinkan untuk gerakan batin dari mikroba dan mereka produk dan gerakan lahiriah dari GCF dan sel dan molekul imunitas bawaan. Selain itu, ruang antara sel-sel epitel junctional melebar dengan peradangan, sehingga peningkatan aliran GCF.

Beberapa spesies bakteri periodontal menyerang tuan rumah epitel jaringan, pada tingkat molekuler proses adhesi dan invasi digabungkan . Studi dari invasi sel epitel gingiva oleh P. gingivalis telah menjabat sebagai paradigma untuk studi ini proses, infeksi sel inang oleh P. gingivalis melibatkan tindakan protease dan permukaan sel fimbriae. Invasi oleh P. gingivalis adalah dimulai melalui sinyal melalui interaksi komponen bakteri dengan integrin permukaan , PAR- 1 dan PAR - 2 dan TLR. ini di gilirannya mengaktifkan jalur sinyal intraseluler (misalnya, mitogenactivatedprotein kinase [ MAPK ] dan hasil dalam

reorganisasi filamen aktin dan mikrotubulus dan modulasi Ca2 masuknya. Diperkirakan bahwa penghambatan apoptosis sel inang mungkin memfasilitasi kelangsungan hidup bakteri intraseluler dan bahwa bakteri dalam kompartemen adalah perlindungan yang diberikan dari unsur host respon imun . Invasi sel inang sehingga bisa relevan dalam penyebaran dan ketekunan bakteri periodontal tertentu. juga, dalam analisis vivo dan studi dari tiga dimensi ( 3D ) – engineered. Model mukosa mulut manusia menunjukkan bahwa P. Gingivalis dapat bermigrasi melalui membran basal lapisan epitel dan menyerang ikat tissue. analisis histologis mengungkapkan bahwa, dalam periodontitis, sel epitel menjadi lebih bulat dan cenderung melepaskan dari mendasari ikat tissue. Protease istirahat bawah sambungan sel - sel dalam jaringan epitel dengan mencerna transmembran protein dan molekul adhesi ( misalnya, E -cadheri). Perubahan Microanatomic terkait dengan timbulnya periodontitis, seperti pelebaran ruang antara sel-sel junctional epitel dan pengembangan epitel saku, lebih memudahkan invasi bakteri. Infeksi melalui basement membran dan ke dalam jaringan ikat yang mendasari difasilitasi oleh protease bakteri yang diturunkan dan protease tuan rumah berasal dari infiltrasi neutrofil.

Beberapa spesies bakteri periodontal menyerang tuan rumah epitel jaringan, pada tingkat molekuler proses adhesi dan invasi digabungkan . Studi dari invasi sel epitel gingiva oleh P. gingivalis telah menjabat sebagai paradigma untuk studi ini proses, infeksi sel inang oleh P. gingivalis melibatkan tindakan protease dan permukaan sel fimbriae. Invasi oleh P. gingivalis adalah dimulai melalui sinyal melalui interaksi komponen bakteri dengan integrin permukaan , PAR- 1 dan PAR - 2 dan TLR. ini di gilirannya mengaktifkan jalur sinyal intraseluler (misalnya, mitogenactivatedprotein kinase [ MAPK ]) dan hasil dalam reorganisasi filamen aktin dan mikrotubulus dan modulasi Ca2 masuknya. Diperkirakan bahwa penghambatan apoptosis sel inang mungkin memfasilitasi kelangsungan hidup bakteri intraseluler dan bahwa bakteri dalam kompartemen adalah perlindungan yang diberikan dari unsur host respon imun . Invasi sel inang sehingga bisa relevan dalam penyebaran dan ketekunan bakteri periodontal tertentu. juga , dalam analisis vivo dan studi dari tiga dimensi ( 3D ) – engineered Model mukosa mulut manusia menunjukkan bahwa P. Gingivalis dapat bermigrasi melalui membran basal lapisan epitel dan menyerang ikat tissue.3 analisis histologis mengungkapkan bahwa, dalam periodontitis, sel epitel menjadi lebih bulat dan cenderung melepaskan dari mendasari ikat tissue.152 Protease istirahat bawah

sambungan sel - sel dalam jaringan epitel dengan mencerna transmembran protein dan molekul adhesi ( misalnya , E -cadherin ). Perubahan Microanatomic terkait dengan timbulnya periodontitis, seperti pelebaran ruang antara sel-sel junctional epitel dan pengembangan epitel saku, lebih memudahkan invasi bakteri. Infeksi melalui basement membran dan ke dalam jaringan ikat yang mendasari difasilitasi oleh protease bakteri yang diturunkan dan protease tuan rumah berasal dari infiltrasi neutrofil .

Pada tingkat seluler dan molekuler, sebagian besar in vitro studi tanggapan sel epitel untuk bakteri periodontal telah dilakukan di sel epitel gingiva primer atau berbagai sel diabadikan garis yang berasal dari jaringan epitel oral, dan penelitian ini telah memberikan wawasan respon host-sel bakteri periodontal. sel epitel juga konstitutif mengekspresikan antimikroba peptida (misalnya, hBDs dan LL-37) dan sintesis dan sekresi molekul-molekul ini ditingkatkan sebagai respon terhadap bakteri periodontal.

Neutrofil juga merupakan sumber peptida antimikroba (α-defensin). Peptida antimikroba kecil, peptida polikationik yang mengganggu membran sel bakteri dan dengan demikian langsung membunuh bakteri dengan spesifisitas luas.

Sel epitel dirangsang dengan komponen bakteri dan sitokin langsung menghasilkan MMPs, yang berkontribusi terhadap hilangnya ikat jaringan. Sel epitel juga mengeluarkan berbagai sitokin dalam respon terhadap bakteri periodontal (seperti P. gingivalis, A. actinomycetemcomitans, F. nucleatum , dan P. intermedia), yang sinyal kekebalan tubuh tanggapan . Ini termasuk sitokin proinflamasi IL-1β, TNF - α , dan IL - 6 , serta kemokin IL - 8 ( CXCL8 ) dan monosit chemoattractant protein - 1 ( MCP - 1 ) , yang berfungsi untuk sinyal neutrofil dan migrasi monosit dari pembuluh darah ke dalam jaringan periodontal.

Dalam beberapa ( tetapi tidak semua ) sistem eksperimental, P. gingivalis memiliki telah terbukti dapat menghambat IL – 8, disarankan bahwa in vivo efek ini mungkin memiliki penekanan kekebalan lokal sementara periodonsium dan memfasilitasi akumulasi dan invasi patogen bakteri periodontal dan inisiasi periodontitis. P. Gingivalis adalah contoh dari salah satu patogen periodontal dengan berbagaifaktor virulensi yang mempengaruhi pertahanan kekebalan tuan rumah, seperti yang ditunjukkanpada Tabel 21-5 .

Cairan sulkus gingiva. GCF berasal dari postcapillary venula dari gingiva pleksus. Memiliki tindakan disiram di celah gingiva tetapi juga kemungkinan fungsi untuk membawa darah komponen (misalnya, neutrofil, antibodi, dan komponen pelengkap) dari pertahanan host menjadi sulkus. Aliran GCF peningkatan peradangan, dan neutrofil adalah sangat penting unsur GCF dalam kesehatan dan penyakit.

Pengakuan Patogen dan Aktivasi Seluler Tanggapan bawaan. Jika bakteri plak dan produk mereka menembus jaringan periodontal, maka khusus "sel sentinel" dari sistem kekebalan tubuh dapat mengenali kehadiran mereka dan pelindung sinyal respon imun. Jadi makrofag dan sel dendritik mengekspresikan berbagai reseptor pengenalan pola (PRRS) yang berinteraksi dengan struktur molekul tertentu pada mikroorganisme disebut microbeassociated pola molekul (MAMPs) untuk sinyal respon imun. Dengan demikian respon imun bawaan diaktifkan yang menyediakan langsung perlindungan, dan adaptif kekebalan juga diaktifkan dengan tujuan membangun pertahanan spesifik antigen berkelanjutan. Berlebihan dan respon kekebalan yang tidak menyebabkan peradangan kronis dan penghancuran jaringan bersamaan berhubungan dengan periodontal penyakit. Sebuah daftar istilah yang relevan dengan immunobiology periodontal disajikan pada Tabel 21-6.

TABEL 21-5 Virulensi Faktor P. gingivalis yang Berinteraksi dengan Sistem Kekebalan Tubuh

Faktor Virulensi Efek pada Sistem Kekebalan Tubuh

Protease (gingipains)

Kemampuan Sel invasi

LPS

Fimbriae

Permukaan sel polisakarida

Rantai Pendek asam lemak

Degradasi molekul sinyal

(CD14) dan sitokin (IL-1β,IL-6) Penghambatan sekresi IL-8 Antagonisme efek stimulasi LPS dari spesies lain, tidak ada upregulation E-selectin

Penghambatan IL-12 sekresi makrofagPerlawanan untuk melengkapi

Induksi apoptosis pada

sel inang

Yang terbaik dipelajari dari sistem sinyal yang terlibat dalam pengakuan bakteri plak adalah interaksi LPS bakteri dengan TLRs: P. gingivalis, A. actinomycetemcomitans, F. nucleatum semua memiliki molekul LPS yang berinteraksi dengan TLR 4 untuk mengaktifkan myeloid sel-sel kekebalan. Namun, spesies individu bakteri plak memiliki berbagai MAMPs, yang dapat berinteraksi dengan PRRS. Studi P. gingivalis telah menjabat sebagai paradigma untuk penyelidikan hostbacteria interaksi dalam penyakit periodontal pada tingkat molekuler. Jadi P. gingivalis LPS sinyal melalui TLR (terutama TLR-2), dan fimbriae, protease, dan DNA dari P. gingivalis semua diakui oleh sel inang melalui interaksi dengan PRRS tertentu.

Sejumlah sel nonimmune dalam periodonsium (sel epitel, fibroblas) juga mengungkapkan PRRS dan dapat mengenali dan menanggapi MAMPs dari bakteri plak. Meskipun jalur sinyal yang diaktifkan oleh PRRS mungkin beragam, secara umum mereka berkumpul untuk mendapatkan host-sel yang serupa tanggapan dalam bentuk upregulation sekresi sitokin dan kasus sel antigen-penyajian, seperti sel-sel dendritik, sel diferensiasi yang mengarah ke peningkatan sinyal yang adaptif respon imun. Sel dendritik juga memiliki reseptor lektin tipe C (Misalnya, reseptor manosa, langerin, dan DC-SIGN) yang mengakui glycans pada patogen tetapi peran interaksi ini di periodontal penyakit ini tidak diketahui. Signalling tanggapan sitokin melalui PRRS mempengaruhi bawaan kekebalan (misalnya, aktivitas neutrofil), kekebalan adaptif (T-sel fenotipe efektor), dan pengembangan peradangan destruktif (Misalnya, aktivasi fibroblast dan osteoklas). Sejumlah sitokin sangat penting dalam penanda imun bawaan, dan sekarang ada bukti yang baik bahwa memiliki peran dalam kekebalan tanggapan dalam periodonsium. Pola dasar proinflamasi sitokin IL-1β adalah yang diberikannya aksinya secara langsung dengan mengaktifkan sel-sel lain yang mengekspresikan reseptor IL-1R1 (misalnya, sel-sel endotel) atau dengan merangsang sintesis dan sekresi lainnya, sekunder mediator seperti PGE2 dan NO. Pengaruh IL-1β diperkuat melalui aksi sinergis dengan sitokin lain seperti TNF-α. Upregulation ICAM-1 dan E-selectin pada sel endotel adalah pusat migrasi neutrofil ke dalam periodonsium, dan ini dirangsang oleh IL-1β dan TNF-α. IL-1β juga merangsang sekresi

kemokin IL-8, yang merangsang neutrofil kemotaksis (Lihat bagian berikutnya). IL-1β dan TNF-α juga mengaktifkan MMP sekresi dari fibroblast dan osteoklas, ini dapat memfasilitasi pergerakan neutrofil dalam jaringan ikat dan dengan demikian pelindung respon bawaan tetapi juga pada akhirnya berkontribusi terhadap jaringan kerusakan yang terkait dengan penyakit periodontal, bersama dengan MMPs dari neutrofil.

Fungsi neutrofil. Meskipun makrofag memiliki fagositosis kemampuan, neutrofil adalah "profesional" fagosit penting untuk pembersihan bakteri yang dapat menyerang jaringan inang. Neutrofil adalah fitur dari jaringan gingiva sehat, dan ada migrasi yang signifikan dari sel-sel dalam ketiadaan gejala klinis peradangan melalui ruang antar sel dari junctional epithelium. Ini adalah bagian dari "kelas rendah pertahanan" melawan plak bakteri dan diperlukan untuk mencegah peradangan dan periodontal jaringan damage. Pentingnya neutrofil dalam menjaga kesehatan periodontal ditunjukkan secara klinis oleh pengamatan periodontitis pada pasien dengan neutrofil defects71 dan asosiasi periodontitis dengan imunosupresi eksperimental dalam model hewan.

Fokus kecil leukosit lainnya ( limfosit , sel plasma , atau makrofag ) juga ditemukan pada gingiva sehat. Sebagian kecil ( 1 % sampai 2 % ) dari ruang intraseluler yang sehat junctional epitel ditempati oleh neutrofil (dan leukosit lain pada berbagai tahapan diferensiasi ) , tetapi hal ini dapat meningkat menjadi 30 % dengan bahkan peradangan sederhana . Dalam keadaan inflamasi ada perubahan pada pembuluh darah lokal di gingiva : tinggi endotel venula berkembang dari venula postcapillary dari gingiva pleksus , yang memfasilitasi emigrasi leukosit dan meningkatkan aliran GCF ke dalam saku .

Neutrofil bermigrasi dari gingiva pleksus ke ekstravaskular yang jaringan ikat dan kemudian ke epitel junctional melalui membran basal . Kehadiran lapisan neutrofil dalam epitel junctional membentuk penghalang pertahanan tuan rumah antara plak subgingiva dan jaringan gingiva . Pada tingkat molekuler, interaksi molekul adhesi ( misalnya , ICAM - 1 dan LFA - 3 ) pada sel endotel dan epitel dengan β2 integrin pada neutrofil memfasilitasi migrasi neutrofil. Memang ada beberapa bukti dari imunohistokimia untuk adanya gradien IL - 8 (a " chemotactic gradien " ) , sebagai serta gradien ICAM - 1 , yang konon mengarahkan neutrofil dari pembuluh darah ke dalam jaringan dan ke junctional epithelium. Leukosit Peningkatan dalam periodonsium berkontribusi dengan

gangguan dari epitel junctional dengan degradasi membran basement melalui rilis protease dan tindakan spesies oksigen reaktif . Peningkatan ekspresi IL - 8 dan adhesi molekul peradangan mungkin merupakan hasil dari sinyal langsung oleh produk bakteri atau oleh sinyal dari sitokin ( misalnya IL - 1β dan TNF - α ) diregulasi oleh bakteri plak . Protein fase akut , seperti sebagai α2 - macroglobulin , yang meningkat pada jaringan periodontal sebagai hasilnya peningkatan kebocoran pembuluh darah dalam keadaan inflamasi , sehingga melengkapi dan aktivasi plasmin, yang juga memberikan kontribusi untuk menjadi tuan rumah pertahanan.

Neutrofil yang menyusup periodonsium mengungkapkan Fc reseptor dan reseptor komplemen sepadan dengan mereka fungsi fagositosis bakteri opsonized dan antigen bakteri. Secara signifikan, fungsi neutrofil tidak jelas dipengaruhi oleh lingkungan anaerobik dalam periodontal saku. Dalam sulkus sendiri, 95 % dari sel neutrofil, dan karena neutrofil yang hadir baik dalam kesehatan dan penyakit,transmigrasi dianggap suatu proses yang khusus untuk aliran GCF . Sisanya 5 % dari sel leukosit lainnya subtipe mungkin pasif dibawa ke sulkus oleh aliran GCF. Proporsi relatif dari leukosit yang berbeda sangat bervariasi, mungkin mencerminkan fakta bahwa kehadiran mereka adalah hasil dari sebuah proses pasif dan / atau refleksi dari fluktuasi alami jenis sel yang berbeda selama respon imun. Juga,distribusi leukosit pada jaringan periodontal bahkan tidak ; sel mononuklear mendominasi dalam jaringan ikat dan neutrofil dalam sulkus. Ini mungkin hasil dari mekanisme selektif dimediasi oleh respon kemokin spesifik dan molekul adhesi interaksi .

Imunitas adaptif

Kekebalan adaptif telah berkembang untuk memberikan fokus dan intens pertahanan terhadap infeksi yang membanjiri respon imun bawaan dalam jaringan. Kekebalan adaptif sangat penting karena ekologis, perubahan sosial, dan demografi, yang mengubah kerentanan untuk mikroorganisme infektif yang ada dan muncul, mendahului evolusi alami dari sistem biologis. Selain itu, pengembangan vaksinasi yang efektif, bersama dengan identifikasi antibiotik, mungkin salah satu kemenangan terbesar dari ilmu kedokteran.Keberhasilan ini didasarkan pada pengetahuan tentang unsur-unsur dan prinsip-prinsip kekebalan adaptif. Meskipun penggunaan vaksin efektif terhadap patogen periodontal tetap menjadi topik penelitian daripada aplikasi terapi, diterima secara luas bahwa pemahaman respon kekebalan terhadap patogen periodontal

pada terlebar rasa akhirnya akan menghasilkan strategi terapi baru.

Kekebalan adaptif kontras dengan kekebalan bawaan dalam dinamis seluler dan molekuler yang mendasari respon : adaptif imunitas lebih lambat dan bergantung pada interaksi yang kompleks antara antigen - presenting sel dan T - dan B - limfosit. Sebuah elemen kunciadalah kekhususan antigen dari respon yang memfasilitasi spesifik penargetan beragam elemen efektor, termasuk sitotoksik T - sel dan antibodi. Sisi lain adalah kemampuan adaptifrespon imun untuk meningkatkan selama paparan antigen dan kejadian infeksi berikutnya. Pemahaman kita saat ini menunjukkan bahwa unsur-unsur seluler dan molekuler kekebalan adaptif lebih beragam dibandingkan dengan kekebalan bawaan, dan meskipun peran untuk banyak faktor-faktor dalam penyakit periodontal telah diidentifikasi, pengetahuan kita masih jauh dari sempurna. Sistem pengenalan Bawaan antarmuka dengan patogen periodontal pada tahap awal patogenesis, sedangkan respon kekebalan adaptif mendominasi didirikan penyakit, namun diterima secara luas bahwa pasang surut klinis dan aliran penyakit periodontal adalah refleksi dari fluktuasi kekebalan adaptif.

Pentingnya respon imun adaptif dalam periodontal patogenesis didukung oleh studi histologis lesi didirikan di periodontal disease. Populasi leukosit dalam periodonsium di gingivitis (yaitu , tahap awal tanggapan terhadap biofilm plak ) dan pada lesi periodontal yang stabil (yaitu, orang-orang di yang kerusakan jaringan ini rupanya tidak berkembang) didominasi oleh T - sel, dan sel-sel ini berkumpul terutama di sekitar darah kapal. Studi permukaan sel penanda menunjukkan sel-sel diaktifkan tapi tidak proliferating. Juga , ada dominasi si penolong. Bagian T - sel (yaitu , mengekspresikan CD4 T - sel) selama sitotoksik Bagian T - sel (yaitu, mengekspresikan CD8 T - sel). Ini T-sel yang dianggap secara proaktif menjaga homeostasis jaringan di wajah dari tantangan mikroba plak biofilm.59 Sebaliknya, dalam periodontitis aktif, sel-B dan sel plasma mendominasi dan terkait dengan pembentukan saku dan perkembangan penyakit