Review Farmakokinetika

Metabolisme LipidRahmatul HusnaWiwik JuliandestikaIlsa PutraEla Julisni Molita SariJune 151LEON SHARGEL 2012Kelompok 1 :Lipid yang memasuki aliran darah tersebar ke dalam jaringan tubuh dengan cara:disimpan sebagai lemak cadangan atau sebagai lipid jaringanLemak cadangan terkumpul di dalam sel-sel jaringan lemak yang disebut jaringan adiposaLipid yang disimpan dan sel lemak berupa trigliseridaLipid kompleks seperti fosfolipid, sfingomyelin dan serebrosida merupkan bagian dari lipid jaringanLipid jaringan berfungsi dalam membentuk membran sel dan membran organel sel, seperti mitokondria, retikulum endoplasmik, inti sel dan lisosom

Metabolisme Lipid June 152LEON SHARGEL 2012Lipid yang kita peroleh sebagai sumber energi utamanya adalah dari lipid netral, yaitu trigliserid (ester antara gliserol dengan 3 asam lemak). Secara ringkas, hasil dari pencernaan lipid adalah asam lemak dan gliserol, selain itu ada juga yang masih berupa monogliserid. Karena larut dalam air, gliserol masuk sirkulasi portal (vena porta) menuju hati.

June 153LEON SHARGEL 2012Sebagian besar asam lemak dan monogliserida karena tidak larut dalam air, maka diangkut oleh miselus (dalam bentuk besar disebut emulsi) dan dilepaskan ke dalam sel epitel usus (enterosit). Di dalam sel ini asam lemak dan monogliserida segera dibentuk menjadi trigliserida (lipid) dan berkumpul berbentuk gelembung yang disebut kilomikron. Selanjutnya kilomikron ditransportasikan melalui pembuluh limfe dan bermuara pada vena kava, sehingga bersatu dengan sirkulasi darah. Kilomikron ini kemudian ditransportasikan menuju hati dan jaringan adiposa.

June 154LEON SHARGEL 2012Di dalam sel-sel hati dan jaringan adiposa, kilomikron segera dipecah menjadi asam-asam lemak dan gliserol. Selanjutnya asam-asam lemak dan gliserol tersebut, dibentuk kembali menjadi simpanan trigliserida.Proses pembentukan trigliserida ini dinamakan esterifikasi. Sewaktu-waktu jika kita membutuhkan energi dari lipid, trigliserida dipecah menjadi asam lemak dan gliserol, untuk ditransportasikan menuju sel-sel untuk dioksidasi menjadi energi. Proses pemecahan lemak jaringan ini dinamakan lipolisis. Asam lemak tersebut ditransportasikan oleh albumin ke jaringan yang memerlukan dan disebut sebagai asam lemak bebas (free fatty acid/FFA).

June 155LEON SHARGEL 2012Secara ringkas, hasil akhir dari pemecahan lipid dari makanan adalah asam lemak dan gliserol. Jika sumber energi dari karbohidrat telah mencukupi, maka asam lemak mengalami esterifikasi yaitu membentuk ester dengan gliserol menjadi trigliserida sebagai cadangan energi jangka panjang. Jika sewaktu-waktu tak tersedia sumber energi dari karbohidrat barulah asam lemak dioksidasi, baik asam lemak dari diet maupun jika harus memecah cadangan trigliserida jaringan. Proses pemecahan trigliserida ini dinamakan lipolisis.

June 156LEON SHARGEL 2012Proses oksidasi asam lemak dinamakan oksidasi beta dan menghasilkan asetil KoA. Selanjutnya sebagaimana asetil KoA dari hasil metabolisme karbohidrat dan protein, asetil KoA dari jalur inipun akan masuk ke dalam siklus asam sitrat sehingga dihasilkan energi. Di sisi lain, jika kebutuhan energi sudah mencukupi, asetil KoA dapat mengalami lipogenesis menjadi asam lemak dan selanjutnya dapat disimpan sebagai trigliserida.

June 157LEON SHARGEL 2012Beberapa lipid non gliserida disintesis dari asetil KoA. Asetil KoA mengalami kolesterogenesis menjadi kolesterol.Selanjutnya kolesterol mengalami steroidogenesis membentuk steroid. Asetil KoA sebagai hasil oksidasi asam lemak juga berpotensi menghasilkan badan-badan keton (aseto asetat, hidroksi butirat dan aseton). Proses ini dinamakan ketogenesis. Badan-badan keton dapat menyebabkan gangguan keseimbangan asam-basa yang dinamakan asidosis metabolik. Keadaan ini dapat menyebabkan kematian.

June 158LEON SHARGEL 2012June 159LEON SHARGEL 2012KolesterolAseto asetathidroksi butiratAsetonSteroidSteroidogenesisKolesterogenesisKetogenesisDietLipidKarbohidratProteinAsam lemakTrigliseridaAsetil-KoAEsterifikasi LipolisisLipogenesis Oksidasi betaSiklus asam sitratATPCO2

H2O

+ ATPGliserolMetabolisme GliserolGliserol sebagai hasil hidrolisis lipid (trigliserida) dapat menjadi sumber energi.Gliserol ini selanjutnya masuk ke dalam jalur metabolisme karbohidrat yaitu glikolisis. Pada tahap awal, gliserol mendapatkan 1 gugus fosfat dari ATP membentuk gliserol 3-fosfat. Selanjutnya senyawa ini masuk ke dalam rantai respirasi membentuk dihidroksi aseton fosfat, suatu produk antara dalam jalur glikolisis.June 1510LEON SHARGEL 2012Hidrolisis trigliserida menghasilkan gliserol dan asam lemakGliserol diubah dalam sel menjadi dihidroksiaseton fosfat, yang merupakan senyawa intermediat dalam siklus glikolisisGliserol hasil hidrolisis lemak dapat menghasilkan energi via glikolisis

June 15LEON SHARGEL 201211Gliserol diserap lansung masuk pembuluh vena mesenterikum.Di dalam sel usus halus 2 mono asilgliserolakan disintesis menjadi triasilgliserol. Satu monoasilgliserol = triasilgliserol.Triasilgliserolyang terbentuk dalam sel usus diserap masuk kedalam pembuluh limpe dalam bentuk lipoproteinkhilomikron.

June 15LEON SHARGEL 201212Untuk memperoleh energi, asam lemak dapat dioksidasi dalam proses yang dinamakan oksidasi beta. Sebelum dikatabolisir dalam oksidasi beta, asam lemak harus diaktifkan terlebih dahulu menjadi asil-KoA. Dengan adanya ATP dan Koenzim A, asam lemak diaktifkan dengan dikatalisir oleh enzim asil-KoA sintetase (Tiokinase).

Oksidasi Asam LemakJune 1513LEON SHARGEL 2012June 1514LEON SHARGEL 2012

aktivasiasam lemak menjadi asil KoA

Asam lemak bebas pada umumnya berupa asam-asam lemak rantai panjang. Asam lemak rantai panjang ini akan dapat masuk ke dalam mitokondria dengan bantuan senyawa karnitin, dengan rumus (CH3)3N+-CH2-CH(OH)-CH2-COO-.

Langkah-langkah masuknya asil KoA ke dalam mitokondria dijelaskan sebagai berikut:Asam lemak bebas (FFA) diaktifkan menjadi asil-KoA dengan dikatalisir oleh enzim tiokinase.Setelah menjadi bentuk aktif, asil-KoA dikonversikan oleh enzim karnitin palmitoil transferase I yang terdapat pada membran eksterna mitokondria menjadi asil karnitin. Setelah menjadi asil karnitin, barulah senyawa tersebut bisa menembus membran interna mitokondria.Pada membran interna mitokondria terdapat enzim karnitin asil karnitin translokase yang bertindak sebagai pengangkut asil karnitin ke dalam dan karnitin keluar. Asil karnitin yang masuk ke dalam mitokondria selanjutnya bereaksi dengan KoA dengan dikatalisir oleh enzim karnitin palmitoiltransferase II yang ada di membran interna mitokondria menjadi Asil Koa dan karnitin dibebaskan.Asil KoA yang sudah berada dalam mitokondria ini selanjutnya masuk dalam proses oksidasi beta.

June 1515LEON SHARGEL 2012Dalam oksidasi beta, asam lemak masuk ke dalam rangkaian siklus dengan 5 tahapan proses dan pada setiap proses, diangkat 2 atom C dengan hasil akhir berupa asetil KoA.Selanjutnya asetil KoA masuk ke dalam siklus asam sitrat. Dalam proses oksidasi ini, karbon asam lemak dioksidasi menjadi keton.

June 15LEON SHARGEL 201216June 15LEON SHARGEL 201217

Oksidasi karbon menjadi keton

Di dalam mitokondria, asil-COA ditindaklanjuti dalam empat reaksi:1. Asil-CoA dehydrogenase (mitokondria memiliki tiga enzim tersebut, khusus untuk jangka pendek, panjang, dan kelompok asil menengah) menghapus dua hidrogen antara karbon 2 dan membentuk enoyl trans-KoA dan FADH2. 2. Air ditambahkan di ikatan ganda oleh-CoA hydratase enoyl, membentuk 3-L-hydroxyacyl-KoA. 3. 3-L-hydroxyacylCoA dehidrogenase menghilangkan hidrogen, membentuk-3 ketoacyl CoA , dan menghasilkan NADH. 4.. Terminal kelompok asetil-CoA dibelah dalam reaksi thiolysis dengan CoA dikatalisis oleh Beta-ketothiolase (thiolase), membentuk asil KoA baru dua karbon lebih pendek dari yang sebelumnya.

June 15LEON SHARGEL 201218Oksidasi Asam Lemak Tak JenuhKebanyakan asam lemak tak jenuh dalam konfigurasi cis, dan paling sering ini dimulai dengan jenuh antara karbon 9 dan 10. Tambahan ikatan rangkap terkonjugasi dan tidak pernah terjadi pada tiga interval karbon (konjugasi melibatkan ikatan rangkap pada dua interval karbon). Ikatan rangkap dalam asam lemak harus diubah selama proses oksidasi. June 15LEON SHARGEL 201219Setelah tiga siklus oksidasi Beta, ikatan rangkap pada posisi karbon 3-4 mengganggu proses oksidasi digunakan untuk asam lemak jenuh karena proses yang biasanya menciptakan ikatan ganda antara karbon 2 dan 3. Sebagai masalah, di sekitar -CoA isomerase enoyl mengkatalisis gerakan dari ikatan rangkap ke posisi 2-3. Setelah itu-asetil CoA dihapus, oksidasi pertama (pengangkatan hidrogen) menciptakan ikatan ganda delta4 - ikatan rangkap terkonjugasi. Enoyl-CoA hydratase tidak akan bertindak atas substrat ini.Sepasang enzim memecahkan 2,4 dienoyl-CoA reductase menggunakan equivalants pengurangan NADPH untuk mengkonversi ikatan ganda konjugasi ke gamma-ikatan Beta tunggal (karbon 3-4). ikatan Beta membalik ke posisi 2-3 oleh-CoA isomerase Enoyl untuk membentuk trans-2-enoyl-KoA, yang kemudian dimetabolisme sebagai sebelumnya. June 15LEON SHARGEL 201220Makanan bukan satu-satunya sumber lemak kita.

Semua organisme dapat men-sintesis asam lemak sebagai cadangan energi jangka panjang dan sebagai penyusun struktur membran.

Pada manusia, kelebihan asetil KoA dikonversi menjadi ester asam lemak.

Sintesis asam lemak sesuai dengan degradasinya (oksidasi beta).

June 1521LEON SHARGEL 2012Sintesa Asam LemakSintesis asam lemak terjadi di dalam sitoplasma. ACP (acyl carrier protein) digunakan selama sintesis sebagai titik pengikatan. Semua sintesis terjadi di dalam kompleks multi enzim-fatty acid synthase. NADPH digunakan untuk sintesis.

June 15LEON SHARGEL 201222Tubuh dapat membentuk asam lemak melalui beberapa cara :1.Sintesis de novo yaitu pembentukan asam lemak baru dari senyawa bukan lipid.banyak terdapat dalam jaringan tubuh, termasuk jaringan hati, ginjal, otak, paru,kelenjar payudara dan adiposa.2.Sepanjangan rantai yaitu penambahan satuan-satuan dwi karbon untuk mengubah asam lemak yang telah ada menjadi asam lemak yang lebih panjang.3.Desanturasi yaitu pengadaan ikatan rapat pada gugus radikal hidro karbon ( gugus alkil) asam lemak.

June 15LEON SHARGEL 201223Tahap-tahap dari sintesis asam lemak :

1. Pengangkutan asetil-KoA ke dalam sitoplasmaAsetil-KoAyang terdapat dalm mitochondria berasal dari tiga sumber yaitu: dekarboksilasi asam piruvat, degradasi asam amino dan -oksidasi asam lemak.Senyawa beratom C dua buah diatas tidak dapat keluar menembus dinding mitochondria untuk menuju ke Sitosol tempat berlangsungnya sintesis asam lemak .asetil-KoA itu dapat keluar mitochondria dengan Jalan mengubah senyawa tersebut menjadi asam sitrar atau diangkut oleh karnitin. Baik asil-karnitin maupun asam sitrat dapat menembus dinding mitochondria dan kemudian terurai lagi menjadi bagian-bagianJune 15LEON SHARGEL 201224Pengubahan asetil-KoA menjadi malonil-KoASatuan yang memperpanjang rantai pada biosentesis asam lemak adalah malonil-KoA.Pembentukan senyawa ini dikatalisis oleh enzim asetil-KoA karboksilase yang membutuhkan biotin, CO2 dan ATP.

3. Transfer gugus asil ke kompeks enzimSenyawa yang bertindak sebagai pemula rantai asam lemak adalah asetil-KoA. Senyawa aktif yang beratom C sebanyak dua buah ini di kait oleh ACP yang selanjutnya di tempelkan ke enzim -ketoasil-ACP ssintas.June 15LEON SHARGEL 2012254. Gugus malonil terikat pada ACPMalonil-KoA, yang dibentuk melalui reaksi karboksilasi asetil-KoA, selanjutnya di kait oleh ACP.Malonil-S-KoA +HS-ACP malonil-S-ACP+KoA-SH dengan bantuan ACP-malonil transferase

5. Reaksi kondensasiSetelah kedua gugus yang akan bereaksi yaitu asetil dan malonil berada pada kompleks enzim maka terjadilah reaksi kondensasi

6. Reaksi reduksi pertamaAsetoasetil yang masih terikat erat pada kait 4-fosfopantetein direduksi menjadi -hidroksibutiril S-ACP oleh enzim -ketoasil reduktase.7.DehidrasiSenyawa yang terbentuk pada reaksi reduksi di atas didehidrasi pada tahap ini. Senyawa yang terbentuk tidak jenuh pada atom C dan , ikatan gandanya adalah trans dan dinamakan asil-S-ACP tak jenuh.June 15LEON SHARGEL 2012268. Reaksi reduksi keduaenzim enoil-ACP reduktase (NADPH) mereduksi krotonil-S-ACP menjadi butiril-S-ACP. Senyawa yang masih tetap terkait pada kompleks melalui kait 4 fosfopantenin kemudian dipindahkan ke enzim sintase. Oleh karena itu maka ACP menjadi bebas dan dapat mengkait malonil-KoA berikutnya. Senyawa ini kemudian direaksikan dengan butiril-S-sintase dan berlangsunglah siklus sintesis yang kedua melalui urutan dan mekanisme reaksi yang sama, terjadilah siklus-siklus biosintesis , sehingga tercapai panjang asam lemak tertentu.June 15LEON SHARGEL 201227Biosintesis Asam Lemak JenuhBiosintesis asam lemak jenuh dimulai dari acetyl-CoA sebagai starter.Acetyl-CoA ini dapat berasal dari oksidasi asam lemak maupun dari piruvate hasil glikolisis atau degradasi asam amino melalui reaksi pyruvate dehydrogenase.Acetyl-CoA tersebut kemudian ditransport dari mitokondria ke sitoplasma melalui sistem citrate shuttle untuk disintesis menjadi asam lemak.Reduktan NADPH + H+ disuplai dari jalur hexose monophosphate (fosfoglukonat).

June 15LEON SHARGEL 201228pyruvate hasil katabolisme asam amino atau dari glikolisis glukosa diubah menjadi aecetyl-CoA oleh sistem pyruvate dehydogenase.Gugus acetyl tersebut keluar matriks mitokondria sebagai citrate, masuk ke sitosol untuk sintesis asam lemak.Oxaloacetate direduksi menjadi malate kembali ke matriks mitokondrion dan diubah kembali menjadi malate.Malat di sitosol dioksidasi oleh enzim malat menghasilkan NADPH dan pyruvate.NADPH digunakan untuk reaksi reduksi dalam biosintesis asam lemak sedangkan pyrivate kembali ke matriks mitokondrion.June 15LEON SHARGEL 201229Biosintesis Asam Lemak Tak Jenuh (Asam monoenoat)Biosintesis asam lemak tak jenuh yang mempunya ikatan rangkap tunggal (asam monoenoat) dalam jaringan hewan dan tumbuhan berbeda. Dalam jaringan hewan asam palmitat dan asam stearat digunakan sebagau precursor untuk biosintesis asam lemak tak jenuh terutama, asam palmitoleat .

June 15LEON SHARGEL 201230TERIMA KASIH ^^31LEON SHARGEL 2012June 15