Beragam perkembangan dan degeneratif kelainan gen tunggalseperti penyakit ginjal polikistik, nephronophthisis, retinitis pigmentosa,sindrom Bardet-Biedl, sindrom Joubert, dan Meckelsindrom dapat dikategorikan sebagai ciliopathies - konsep terbaru yang menggambarkan penyakitditandai dengan disfungsi dari organel seluler mirip rambut yang disebut silia.Sebagian besar protein yang diubah dalam gen tunggal gangguan fungsi padatingkat kompleks silia-Sentrosom, yang mewakili sistem universal alamuntuk deteksi selular dan pengelolaan sinyal eksternal. Silia yang microtubulebasedstruktur yang ditemukan pada hampir semua sel vertebrata. Mereka berasal dari basaltubuh, Sentrosom dimodifikasi, yang merupakan organel yang membentuk kutub gelendongselama mitosis. Peran penting yang kompleks silia-Sentrosom bermain difungsi normal dari jaringan yang paling muncul untuk menjelaskan keterlibatan beberapaorgan sistem dalam ciliopathies. Dalam review ini, kita mempertimbangkan peran siliapada penyakit.Struktur dan FungsiKompleks silia-SentrosomSilia Primer terdiri dari mikrotubulus axoneme berbasis silia, dirakit dari basaltubuh, yang merupakan salah satu dari dua sentriol dari sentrosom (Gambar 1). Primersilia dikelilingi oleh membran lipid bilayer yang mempertahankan lipid dan proteinberbeda dari yang dari membran plasma konten. Silia diklasifikasikan sebagai 9 +2 atau9 0, tergantung pada apakah axoneme mencakup sepasang sentral tambahan mikrotubulus.5 Batas antara kompartemen sel ciliary dan lainnya adalah batas-batasnyaoleh zona transisi (Gambar 1). Bermotor protein protein transportasi kargo bersamayang ciliary axoneme, sebuah proses yang dikenal sebagai transportasi intraflagellar.Silia sangat dilestarikan sepanjang evolusi. Dengan demikian, studi pada alga hijauChlamydomonas reinhardtii telah mengidentifikasi intraflagellartransport evolusi dilestarikanprotein dan telah meningkatkan pemahaman kita tentang silia Hampir biology.6semua jaringan vertebrata atau jenis sel dapat menghasilkan silia primer, juga disebut sensoriksilia, yang mengirimkan sinyal ke interior sel (Gambar 1). Silia arti luasberbagai sinyal ekstraseluler dan transduce mereka ke dalam keputusan mengenai proliferasi,polaritas, saraf pertumbuhan, diferensiasi, atau pemeliharaan jaringan. Sebuah luasjangkauan sinyal dapat diterima oleh reseptor silia tertentu, termasuk photosensation,mechanosensation, osmosensation, thermosensation, sensasi hormon, danpenciuman sensasi. Tipe lain dari silia, silia motil disebut, secara struktural miripuntuk silia primer. Cacat genetik silia menyebabkan tardive ciliary motil primer,yang mencirikan suatu kelompok penyakit, seperti sindrom Kartagener itu, yangluar lingkup dari kajian ini.New England Journal of MedicineDownload dari nejm.org pada tanggal 13 Oktober 2011. Untuk penggunaan pribadi saja. Tidak lain menggunakan tanpa izin.Copyright 2011 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.T h e baru Engl dan journa l o f kedokterann Engl j med 364; 16 nejm.1534 org April 21, 2011Gambar 1. Struktur Transportasi silia dan Intraflagellar.Silia adalah struktur mirip rambut pada permukaan sel yang terdiri dari mikrotubulusberdasarkan axoneme ditutupi oleh membran plasma khusus,yang dirakit dari tubuh basal, atau sentriol ibu. Transisi seratbertindak sebagai filter untuk melewati molekul masuk atau keluar dari silia. Nephrocystin-1 terlokalisasi di zona transisi sel epitel (tidak ditampilkan) .1Axonemal dan komponen membran yang diangkut dalam makromolekul rakitpartikel (kompleks A dan B) dengan sarana transportasi intraflagellar(IFT) sepanjang microtubules2 doublet axonemal ke ujung kompleks denganheterotrimeric kinesin-2. Mutasi dari Kif3a menyebabkan kista ginjal dan aplasiadari vermis cerebellar pada mice.3 transportasi retrograd terjadi dengan caraprotein sitoplasma motorik dynein. (Diadaptasi dari Bisgrove dan Yost.4)Single-Gene ciliopathySyndromesGen yang menyebabkan ciliopathies sangat dilestarikan.Banyak gen yang berbeda yang terlibat dalam pemeliharaansilia, dan protein mereka dikodekan berinteraksidinamis dalam kompleks protein multimerikyang disajikan pada, silia basaltubuh, Sentrosom, dan mitosis spindle dalam cellcycle-tergantung cara. Karena silia yang luas,mutasi pada gen ini mempengaruhi beragamjaringan dan sistem organ di mana fungsi-fungsidari kompleks silia-Sentrosom sangat penting.Gambar 2 merangkum evolusi yang kuatkonservasi ciliopathy gen terkait danbahwa konvergensi menemukan fungsional pada siliadan centrosomes mungkin mendasari multiorganketerlibatan dalam ciliopathies.Kompleks silia-Sentrosom di CysticPenyakit GinjalKemungkinan bahwa disfungsi silia nonmotilemungkin memainkan peran dalam penyakit manusia pertama dianggapsetelah ortolog protein manusiapolycystin-1, gen yang bermutasi dipenyakit ginjal polikistik autosomal dominan(ADPKD) tipe 1, ditunjukkan untuk dinyatakan dalambersilia neuron dari Caenorhabditis nematodaSelanjutnya elegans.6 produk protein, dari bermutasigen dalam penyakit ginjal kistik yang ditemukanpelokalan dalam silia utama, terbaik dicontohkan olehprotein intraflagellar-transportasi IFT88/polaris.8Hal ini menunjukkan bahwa polycystin-2, gen keduabermutasi pada ADPKD, terletak di silia ginjal, sebagaibanyak lainnya proteins.9-12 Selain itu, posisikloning NPHP2/inversin dan NPHP313 - genterlibat dalam penyakit ginjal kistik degeneratifnephronophthisis - dan demonstrasi yangprotein yang dikodekan dari gen pelokalan untukprimer cilia12, 13 selanjutnya didukung patogenikperan protein ciliary di ginjal kistikdisease.11-14 Mirip pengamatan yang dilakukan di Bardet-Biedl, 15 gangguan yang ditandaioleh kombinasi variabel dari penyakit ginjal, kebutaan,keterbelakangan mental, polydactyly, obesitas, dandiabetes, menawarkan bukti tambahan untuk mendukungPeran utama protein ciliary di cystogenesis danmenunjukkan bahwa disfungsi silia dapat menyebabkanpleiotropic klinis efek; pengamatan ini, digilirannya, menyebabkan hipotesis bahwa suatu kelompok penyakitdapat diklasifikasikan sebagai ciliopathies.12-16 Gambar 2merangkum dasar patogen bagi konsepdari ciliopathies, di mana bermutasi gen dan merekaproduk menyebabkan penyakit ginjal kistik pada manusia,tikus, dan ikan zebra dan dinyatakan di primersilia atau centrosomes dari epitel ginjalcells.11-13Kita sekarang mempertimbangkan singlegene paling menonjolciliopathies, fitur klinis mereka, dan merekapatogen hubungan dengan fungsiNew England Journal of MedicineDownload dari nejm.org pada tanggal 13 Oktober 2011. Untuk penggunaan pribadi saja. Tidak lain menggunakan tanpa izin.Copyright 2011 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.mekanisme penyakitn Engl j med 364; 16 nejm.org April 21, 2011 1535silia-Sentrosom kompleks (Gambar 2). Setelah itu,kami menggambarkan mekanisme signaling hilirini kompleks dan mekanismeketerlibatan multiorgan.Gangguan DominanPenyakit Ginjal polikistik autosomal dominanDi Amerika Serikat dan Eropa, ADPKD adalahpaling umum berpotensi mematikan autosomal dominanpenyakit, melanda sekitar 1 dalam 1000 orang.17 Kedua bermutasi gen dalam ADPKD, PKD1(Dalam sebagian besar kasus) dan PKD2, mengkodekan polycystin-1 dan polycystin-2, masing-masing, dan keduanyaprotein yang penting dalam sel tubulus ginjaldiferensiasi dan maintenance.17, 18 Akhir-tahappenyakit ginjal (ESRD) umumnya berkembang sebanyak 55 hingga75 tahun usia. Pada usia lebih dini, manifestasidari ADPKD termasuk hipertensi, perutnyeri, teraba massa abdomen, hematuria,infeksi saluran kemih, aneurisma serebral, dandivertikulosis usus. ADPKD tipe 1 dan 2 menunjukkanautosomal dominan segregasi dalamkeluarga. Namun, cacat selular yang mengarahuntuk pembentukan kista mungkin hasil langkaspontan mutasi somatik yang keduaalel dalam beberapa sel dalam ginjal dan lainnyaorgan (hipotesis kedua-hit) .19 Jadi,patogen efek dari hilangnya fungsi PKD1 atauPKD2 secara genetik resesif (yaitu, hilangnya keduaalel tampaknya diperlukan). Studi bersyaratKO mouse model untuk Pkd120 telahmenegaskan peran sentral polycystin-1 pada ginjaltubular morfogenesis, serta dalam jaringanpemeliharaan dan repair.18Von Hippel-Lindau PenyakitGangguan dominan autosomal, von Hippel-Lindau penyakit ini disebabkan oleh heterozigot germlineinaktivasi dari tumor supresor VHLgen, yang berada pada kromosom 3p25.21 Hal iniditandai oleh perkembangan beberapa hemangioblastomasdalam sistem saraf pusatdan retina, yang jelas-sel karsinoma ginjal,dan pheochromocytoma. Hubungan antaravon Hippel-Lindau penyakit dan fungsi ciliary yangdibahas dalam Lampiran Tambahan, tersediadengan teks lengkap artikel ini di NEJM.org.Gangguan resesifPenyakit Ginjal polikistik autosomal resesifAutosomal resesif penyakit ginjal polikistik(ARPKD) ditandai dengan fibrosis ginjal bilateralpembesaran yang mungkin menjadi nyata di dalam rahim.ESRD dapat berkembang pada periode neonatal, pada masa bayi,di masa kecil, di masa dewasa, atau tidak sama sekali,tergantung pada tingkat keparahan dari resesif duamutasi gen penyebab pada ginjal polikistikdan hati penyakit tipe 1, PKHD1.22 intrahepatiksaluran empedu menyebabkan displasia hati kronisfibrosis pada gangguan ini jarang terjadi. Gen PKHD1diidentifikasi dengan kloning posisional dan olehdemonstrasi bahwa mutasi pada ortologtikus gen (PCK) menyebabkan penyakit ginjal polikistik padatikus model.23, 24 PKHD1 mengkodekan membraneassociatedreseptor-seperti protein fibrocystin (jugadikenal sebagai polyductin), yang memainkan peran dalam terminaldiferensiasi mengumpulkan-saluran dansistem bilier. PKHD1 ditemukan di primersilia sel epitel ginjal, di mana ia colocalizesdengan polycystin-2.25NephronophthisisNephronophthisis adalah genetik yang paling seringpenyebab ESRD selama tiga dekade pertamakehidupan (median usia, 13 tahun) .7,26 Berbeda dengan polikistikpenyakit ginjal, nephronophthisis ditandaioleh kista yang dibatasi untuk yang palingbagian ke persimpangan corticomedullary, dan ginjalukuran normal atau berkurang. Mutasi di 11 berbedagen resesif (NPHP1 untuk NPHP11) telahdiidentifikasi sebagai penyebab nephronophthisis.7, 27 Mutasidi NPHP1 menyebabkan remaja nephronophthisisJenis 1.28,29 NPHP1 mengkodekan protein nephrocystin-1 (NPHP1), 1 dan NPHP1 berinteraksi denganproduk gen lain yang berhubungan dengan nephronophthisis,seperti NPHP2 (juga dikenal sebagai inversin),14 NPHP3, 13 dan NPHP4 ,30-32 serta dengansinyal lainnya proteins33, 34 (Gambar 3). Sedangkan mutasigen inversin (INVS) menyebabkan infantilnephronophthisis (NPHP2), baik dengan atau tanpasitus inversus atau cacat septum ventrikel jantung,missense mutasi pada NPHP3 terkaitdengan penyakit remaja onset.13 Demonstrasidari interaksi dengan -NPHP2 tubulin,komponen utama dari axoneme ciliary, danlokalisasi NPHP2 dan NPHP3 ekspresi dalamsilia utama diperpanjang penemuan ekspresi ciliaryuntuk kelompok nephronophthisis dari kistikpenyakit ginjal (Gambar 3) .11,12,14,27,35 Mutasi padaNPHP4 diidentifikasi pada pasien yang telah nephronophthisisdengan atau tanpa degenerasi retina.30,31 Menariknya, NPHP4 adalah kekal dalamC. elegans dan dinyatakan dalam kelompok bersilianeuron di kepala dan ekor nematoda ini,36,37 dimana bermutasi gen dalam Bardet-Biedl syndrome15 dan dalam ADPKD38 juga mantanNew England Journal of MedicineDownload dari nejm.org pada tanggal 13 Oktober 2011. Untuk penggunaan pribadi saja. Tidak lain menggunakan tanpa izin.Copyright 2011 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.T h e baru Engl dan journa l o f kedokterann Engl j med 364; 16 nejm.1536 org April 21, 2011New England Journal of MedicineDownload dari nejm.org pada tanggal 13 Oktober 2011. Untuk penggunaan pribadi saja. Tidak lain menggunakan tanpa izin.Copyright 2011 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.mekanisme penyakitn Engl j med 364; 16 nejm.org April 21, 2011 1537ditekan (Gambar 2). KO dari nphp-1 dan nphp-4fungsi dalam C. elegans menyebabkan kawin, laki-laki defects36 37yang mirip dengan yang dijelaskan dalam asosiasidengan PKD1 dan pkd2 hilangnya function38 (Gambar 2).Kesulitan-kesulitan ini kawin dikaitkan dengan cacatneuron bersilia osmosensor di nematoda.39Retina-ginjal SyndromeNephronophthisis sering disertai oleh extrarenalgejala. Nephronophthisis dalam asosiasidengan degenerasi retina dikenal sebagai Senior-Loken sindrom. Meskipun degenerasi retinatidak hadir dalam segala bentuk nephronophthisis, ituadalah selalu hadir ketika ada mutasidi NPHP5.40 Nephrocystin-5 berinteraksi denganGTPase regulator di retinitis pigmentosa (RPGR),yang, jika bermutasi, menyebabkan terkait-X retinitis pigmentosa.41 Nephrocystin-5 dan RPGR keduanyalokal dalam silia menghubungkan dari fotoreseptordan dalam epitel silia utama ginjalcells.40 Fakta bahwa kedua jenis silia yangsetara struktural mungkin menjelaskan mengapa keduamata dan ginjal yang terpengaruh pada orangdengan sindrom Senior-Loken (Gambar 2).Joubert Sindrom iniGangguan lain yang sering dikaitkan dengan nephronophthisisadalah sindrom Joubert, yang dicirikanoleh keterbelakangan mental dan ataksia karenahipoplasia dari vermis cerebellar pada asosiasidengan coloboma retina, dan bernapas dengan tidak teraturpola selama period.42 neonatal, 43 yang JoubertSindrom ini ditandai dengan anehmalformasi otak tengah persimpangan-otak belakang,yang muncul radiologis sebagai molartooth "tanda "dan terdiri dari hipoplasia atau aplasiadari vermis serebelum, tebal dan malorientedpeduncles serebelum superior, dan abnormal dalaminterpeduncular fosa. Resesif mutasi padaNPHP3, 44 NPHP6/CEP290, 45,46 NPHP8/RPGRIP1L ,47-49AHI1, 50,51 MKS3, 52 ARL13B, 53 INPP5E, 54 danTMEM21655 dan NPHP1 deletions56 dapat menyebabkan itu Joubertsindrom. NPHP6/CEP290 berfungsi sebagai baikcontoh dua karakteristik khusus dari ciliopathies.Pertama, protein ciliopathy pelokalan kesilia-Sentrosom kompleks dalam sel-siklus-tergantungcara, seperti ditunjukkan oleh temuan bahwaNPHP6 (atau CEP290) adalah bagian dari centrosomalproteome57 tetapi juga diekspresikan pada mitosis yangspindle45 (Gambar 3). Kedua, jenis keduamutasi resesif dapat menentukan keparahanfenotip penyakit, dalam bahwa kehadirandua "kuat" (protein-truncating) mutasi padaNPHP6/CEP290 menyebabkan, berat awal-awal perkembangangangguan, dengan berbagai organketerlibatan (seperti dalam sindrom Meckel), 52 sedangkankehadiran setidaknya satu "lemah" (missense)mutasi menyebabkan ringan, akhir-onset, degeneratifgangguan dengan keterlibatan organ terbatas (seperti dalamNPHP) .41,58,59Sindrom MeckelSindrom Meckel adalah penyakit resesif autosomalyang mengarah ke kematian perinatal sebagai akibat daridisplasia dan malformasi beberapa organ.Hal ini ditandai dengan oksipital meningoencephalocele,microphthalmia, paru-paru hipoplasia, polikistikginjal atau ginjal atau displasia hypodysplasia,saluran empedu dilatasi, polydactyly postaxial, dansitus inversus. Sebagaimana dinyatakan di atas, sekarang tampak bahwamutasi resesif yang berbeda di masing-masing dari banyakciliopathy gen yang berbeda dapat menyebabkan lebarspektrum keterlibatan organ, tergantung padakeparahan alel bermutasi terlibat. Iniefek dari beberapa allelism telah dijelaskanuntuk gen yang menyebabkan sindrom Meckel -MKS1 ,60-62 MKS3, 52 NPHP3, 44 NPHP6/CEP290, 63NPHP8/RPGRIP1L, 47,49 TMEM216, 55 dan CC2D2A64, 65- Dan telah menyebabkan kesadaran bahwa yang berbedakombinasi mutasi resesif dapat menyebabkanluas berbagai gangguan atau sindrom.Gambar 2 (menghadap halaman). Evolusioner KonservasiGen ciliopathy dan Keterlibatan Organ.Kompleks silia-Sentrosom (CCC) telah dilestarikanseluruh evolusi dan seluruh sistem organ.Aliran informasi genetik ditunjukkan darikiri ke kanan, dari gen untuk protein dan ekspresi merekadi CCC dan kemudian ke fenotipe penyakit. Parasumbu vertikal mewakili waktu evolusi. Adakonservasi evolusi yang kuat "gen ciliopathy."Banyak ciliopathy protein berinteraksi secara langsung. Para pathogenesesdari ciliopathies berkumpul di silia dan centrosomes.Banyak orthologues gen dalam vertebratapenyakit ginjal kistik (misalnya, lov-1 atau NPH-4) dinyatakandalam neuron bersilia kepala dan ekor nematodaCaenorhabditis elegans, dimana mereka menyebabkan fenotipedari cacat kawin jantan jika knocked down. Banyak proteindiubah pada sindrom Bardet-Biedl yang dilestarikansebagai komponen tubuh basal silia motil dariChlamydomonas reinhardtii, di mana mutasi menyebabkanke fenotip cacat transportasi intraflagellar ataupropulsi. Silia sensorik dan centrosomes merupakan kunci untukciliopathies karena mereka melayani fungsi yang berbeda dalamyang berbeda jaringan, menyebabkan berbagai keterlibatan organ.(Diadaptasi dari Hildebrandt dan Zhou.7)New England Journal of MedicineDownload dari nejm.org pada tanggal 13 Oktober 2011. Untuk penggunaan pribadi saja. Tidak lain menggunakan tanpa izin.Copyright 2011 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.T h e baru Engl dan journa l o f kedokterann Engl j med 364; 16 nejm.1538 org April 21, 2011Gambar 3. Ciliopathy Protein dan Hubungan mereka ke Kompleks silia-Sentrosom (CCC).Gen tunggal ciliopathies ditampilkan, dengan warna yang cocok dengan produk gen masing-masing terletak di mesin CCC. Subselular komponendari CCC dapat dilihat dalam sel epitel bersilia dan termasuk polycystin-1 (TRPP1), polycystin-2 (TRPP2), fibrocystin-polyductin(PKHD1), intraflagellar-transportasi (IFT) kargo, komponen kinesin motor yang anterograde (KIF3A), dan dynein sitoplasma (DYNC).Reseptor pada silia memahami sinyal eksternal sel dan proses mereka melalui, Wnt sonik landak, dan adhesi fokus sinyal jalur.Jalur ini berperan dalam polaritas sel planar, yang sebagian dimediasi melalui orientasi centrosomes dan mitosis yangkutub gelendong. Tergantung pada keparahan dari mutasi dalam gen yang sama (misalnya, dalam jenis nephronophthisis 6 [NPHP6]), mereka mungkinbertindak baik selama morfogenesis menyebabkan, berat awal-awal, fenotipe penyakit perkembangan (misalnya, sindrom Meckel) atau selamapemeliharaan dan perbaikan jaringan menyebabkan, ringan akhir-onset, fenotipe penyakit degeneratif (misalnya, sindrom Senior-Loken). Angka-angkadalam lingkaran biru menunjukkan situs subselular nephrocystins berbeda (NPHP1, 2, 4, 5, dan 7).Bardet-Biedl, Orofaciodigital, dan Syndrome JeuneSindrom Bardet-Biedl adalah gangguan multisistemditandai dengan degenerasi retina, kistikpenyakit ginjal atau malformasi saluran kemih,gangguan kognitif, diabetes melitus, obesitas,infertilitas, dan polydactyly postaxial. Mutasidalam 16 gen (BBS1 untuk BBS12, MKS1, NPHP6/CEP290,SDCCAG8, dan SEPT7 [septin 7]) dapat menyebabkan Bardet-yangBiedl fenotipe. Hubunganantara fungsi ciliary dan Bardet-Biedl,New England Journal of MedicineDownload dari nejm.org pada tanggal 13 Oktober 2011. Untuk penggunaan pribadi saja. Tidak lain menggunakan tanpa izin.Copyright 2011 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.mekanisme penyakitn Engl j med 364; 16 nejm.org April 21, 2011 1539sindrom orofaciodigital, dan Jeune dijelaskandalam Lampiran Tambahan.Signaling Cacat sebagai a Causedari ciliopathiesSilia mengirimkan sinyal ke bagian dalam sel.Banyak reseptor diekspresikan pada membran ciliarydan diperlukan untuk sel untuk melihatrangsangan fisik (misalnya, regangan mekanik), cahaya,pengikatan hormon, kemokin dan pertumbuhanfaktor (misalnya, somatostatin, stroma-sel yang diturunkanFaktor 1 [SDF-1], dan platelet-derived growth factor),atau modulasi dari jalur signaling melaluimorfogen (misalnya, sonik landak [SHH] atau Wnt).Meskipun sekarang jelas bahwa mutasi dari banyakgen menyebabkan ciliopathies, apalagi yang diketahuitentang spesifik jalur sinyal ciliary danpatogen prinsip-prinsip yang pada akhirnya mengakibatkanfenotipe penyakit di tingkat jaringan dan organ.Beberapa mekanisme signaling bertindak dalam konserdengan silia primer, termasuk Wnt sinyal-sel planar polaritas jalur, sinyal pada fokusadhesi dan di adherens persimpangan, landaksinyal, sinyal takik, dan JAK-STAT(Dan Janus kinase-terkait-sinyal transduseraktivator transkripsi) jalur (Gambar 3). Semuadari mereka memainkan peran langsung atau tidak langsung dalam mekanismepolaritas sel planar yang penting bagiyang ciliopathies dijelaskan di atas.Nonkanonik Wnt Signaling dan your PlanarPolaritasPolaritas sel planar mengacu pada sinyal dilestarikanjalur untuk polarisasi terkoordinasisel dalam pesawat dari lapisan sel epitel. Inijuga diperlukan selama morfogenesis organ untukterpolarisasi selular penyusunan ulang, yang dikenal sebagai konvergenekstensi. Selama sinyal seperti itu, intiprotein sel planar polaritas diurutkan asimetrissepanjang sumbu polarisasi. Pemilahan iniberpikir untuk mengarahkan morfogenetik hilir terkoordinasiperubahan di seluruh jaringan. Joneset al. menemukan bahwa ift88/polaris protein,gen yang bermutasi pada penyakit ginjal kistikpada tikus, diperlukan untuk membangun epitelplanar sel posisi polarity.66 Tepatciliary basal tubuh dan pembentukan terpolarisasistruktur seluler terganggu pada tikus denganmutan ciliary proteins.67-69 ini poin menemukanterhadap kebutuhan yang berbeda untuk gen ciliary di basalposisi tubuh dan polarisasi morfologiselama pengaturan polaritas sel planar(Gambar 4).Hedgehog SignalingHubungan antara landak (KK) sinyaldan silia muncul dari mutagenesis tikuslayar yang mutasi gen diidentifikasi dalam IFT sebagaipenyebab untuk landak, mutan phenotypes.70 71 HHadalah protein disekresikan yang mengatur pengembanganmelalui reseptor transmembran mengikat nyaditambal homolog 1 (PTCH1) pada membran silia.72 Selain itu, mutasi pada NPHP7/GLIS2, pengkodeanfaktor transkripsi protein Gli-sama2 (GLIS2), telah diidentifikasi sebagai penyebabdari nephronophthisis.73 Glis2-mutan tikus telahginjal yang parah atrofi dan fibrosis yang menyerupai manusianephronophthisis.73 Karena GLIS2 terkaitdengan faktor transkripsi Gli, maka akanmenarik untuk menyelidiki koneksi mungkinantara GLIS2 dan jalur HH.Siklus sel-KontrolPenelitian terbaru menunjukkan bahwa sinyal silia memilikiperanan penting dalam mengontrol pembelahan sel. Sebagaidijelaskan di atas, ciliary axoneme berasaldari tubuh basal, sentriol ibu dariSentrosom, yang mengarahkan perakitan bipolargelendong selama mitosis. Pembongkaran dariutama silia dan sentriol pembebasan tawanan yangsangat penting untuk pembelahan sel. Sinyaljalur yang mengontrol resorpsi silia melibatkanmitosis aurora kinase A dan HEF1, scaffolding sebuahprotein, yang berinteraksi dan mengaktifkan HDAC6, tubulin yangdeacetylase, sehingga pembongkaran dariprimer cilium.74 Selain itu, mutasi pada NPHP9 /NEK8 (pernah di kinase mitosis 8) menyebabkan nephronophthisisJenis 975-77 melalui cacat pada ciliarydan centrosomal localization.78 Sejak NEK8 memainkanperan utama dalam sel-siklus regulasi, data inimenyediakan link lain antara protein yangcacat dalam ciliopathies dan kontrol darisiklus sel. Dalam konteks ini, adalah menarik bahwapolycystin-1 dan polycystin-2 sinyal ini terkaituntuk regulasi pertumbuhan sel. Polycystin-1 ekspresimengaktifkan jalur JAK-STAT, sehinggaup-mengatur p21 (WAF1) dan mendorong cellcycleditangkap di G0/G1.19 Keterlibatan sel-siklusregulasi pada penyakit ginjal kistik dikonfirmasidalam sebuah penelitian di mana dua model tikus polikistikpenyakit ginjal (JCK dan CPK) secara efektifdiobati dengan inhibitor kinase tergantung siklin-roscovitine.79New England Journal of MedicineDownload dari nejm.org pada tanggal 13 Oktober 2011. Untuk penggunaan pribadi saja. Tidak lain menggunakan tanpa izin.Copyright 2011 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.T h e baru Engl dan journa l o f kedokterann Engl j med 364; 16 nejm.1540 org April 21, 2011Mekanisme Genot ype-Phenot ype KorelasiEmpat Genetik Mekanisme untuk MenentukanFenotip ciliopathyNephronophthisis-seperti ciliopathies yang resesifgangguan (yaitu, dua mutasi resesif dalamgen tunggal yang cukup untuk menyebabkan penyakit). Namun,untuk pasien dengan nephronophthisis seperti ciliopathies,luas dan keparahan dari keterlibatan organditentukan oleh empat genetik independenmekanisme. Yang pertama adalah heterogenitas genetiklokus: mutasi pada gen tertentu menentukankeparahan penyakit. Sebagai contoh, penghapusan homozigotdari NPHP1 terutama menyebabkan nephronophthisis,sedangkan dua truncating mutasi NPHP6 /CEP290 menyebabkan Meckel parah seperti sindromphenotype.59 Mekanisme kedua adalah beberapaallelism: dua mutasi truncating dari NPHP3, 44NPHP6, 59 NPHP8, 47 atau NPHP11/MKS380 menyebabkan Meckelsindrom, tapi kehadiran setidaknya satumutasi missense dapat mendukung fenotip ringansindrom Joubert itu. Mekanisme ketigakeprihatinan pengubah gen: pada pasien dengan homozigotNPHP1 penghapusan, kehadiran tambahanheterozigot mutasi pada NPHP6 atau NPHP8menyebabkan mata tambahan atau keterlibatan serebelum.Mekanisme keempat kekhawatiran "oligogenicity benar":telah diusulkan bahwa tindakandua atau lebih gen resesif dengan heterozigotmutasi (yang tidak cukup untuk menghasilkanfenotipe) dapat menghasilkan fenotipe hanya ketikamutasi bertindak bersama-sama. Mekanisme terakhirtelah diusulkan dalam beberapa contoh dari Bardet-Biedl syndrome.81Displastik dan degeneratif ciliopathiesDisebabkan oleh Gene SamaSebuah penemuan mengejutkan adalah bahwa mutasi darigen resesif yang sama dapat menyebabkan nephronophthisis-berbedaseperti ciliopathy phenotypes.44, 47,59,80 Jikacacat gen menjadi muncul selama perkembangan organ,displasia akan menghasilkan, sedangkan jika NPHPcacat menjadi nyata pada orang dewasa, degenerasi jaringanakan mengembangkan pada organ yang normal,arsitektur pada saat lahir. Efek yang sama pertama kali dijelaskanuntuk PKD1, di mana terjadinya kistadi ginjal tergantung pada perkembangan status.20Studi ciliopathy dalam anggota keluarga kinesin3A (Kif3A) model tikus KO jugamenunjukkan hal ini akan true.82 Selain itu, telahmenyarankan bahwa kista ginjal sporadis yang mengembangkanselama proses perbaikan jaringan-cedera ginjal akutmungkin berhubungan dengan polaritas sel menyimpang planardan berturut-turut malorientation dari mitosisspindle, 82 meskipun konsep ini telah ditantang.83 Sebuah ketergantungan menyolok serupa fenotipikkeparahan pada status perkembangan dilihatpada sistem organ lain yang terlibat dalam ciliopathies. Dalamnephronophthisis-seperti ciliopathies, kebanyakan organmuncul untuk mengungkapkan salah satu dari dua kelompok kontrasfenotipe penyakit mungkin, tergantung padaGambar 4. Cacat dalam Pathway Wnt / PCP nonkanonik Menyebabkan Kista ginjal.Benar orientasi gelendong mitosis dan centrosomes sehubungan dengansumbu longitudinal tubulus sangat penting untuk polaritas sel yang tepat planar(Yaitu, orientasi lapisan sel epitel dalam ruang tiga dimensi).Nonkanonik Wnt / PCP sinyal yang terlibat dalam regulasi sel planarpolaritas selama morfogenesis tubulus ginjal, ketika dalam 2-minggu-tua tikustubulus masih memanjang. Dalam model ini, jika gelendong mitosis adalah maloriented,seperti pada sudut miring (atau, untuk mengutip contoh ekstrim, tegak lurusuntuk) orientasi longitudinal pertumbuhan tubulus, struktur yang dihasilkanakan menjadi tubulus melebar atau kista.New England Journal of MedicineDownload dari nejm.org pada tanggal 13 Oktober 2011. Untuk penggunaan pribadi saja. Tidak lain menggunakan tanpa izin.Copyright 2011 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.mekanisme penyakitn Engl j med 364; 16 nejm.org April 21, 2011 1541keparahan dari mutasi gen pada NPHP3, 44 NPHP6, 59NPHP8, 47 atau NPHP11.80 Dalam satu kelompok, dua truncatingmutasi yang menyebabkan bertindak selama pengembangansebuah, berat awal-awal fenotipe, perkembanganyang mempengaruhi morfogenesis dan mengarah ke organ displasiaatau malformasi. Dalam missense, dua lainnyamutasi yang bertindak selama pemeliharaan jaringandan perbaikan di jaringan dewasa menyebabkan, ringan akhir-onset,jaringan dewasa fenotipe yang mempengaruhi pemeliharaan jaringandan perbaikan dan menyebabkan degenerasi organ,seperti yang terlihat dalam nephronophthisis. Yang parahfenotipe preferentially ditemukan pada penyakit sepertisebagai sindrom Meckel dan ARPKD, sedangkanfenotipe ringan terlihat terutama di Senior-Loken syndrome dan nephronophthisis. Para Joubert inifenotip sindrom ini ditandai dengankeparahan moderat.Selain itu, PKD1 dan Pkd2 hasil mutasiterutama di fenotipe fibrosis, sedangkan sebagian besarnephronophthisis gen yang menghasilkan terutamafibrosis fenotipe. Hal ini menunjukkan bahwa setidaknyabeberapa protein ciliopathy telah nonoverlappingfungsi. Selanjutnya, gen inti ciliaryTg737 (polaris) memiliki fungsi dalam tipe sel yangtidak memiliki silia dikenal - yaitu, limfosit. Sebagaiprotein silia melokalisasi ke lokasi subselularselain kompleks silia-Sentrosom, merekamungkin memiliki fungsi tambahan pada saat-lokasi. Salah satu tantangan utama ke depan akandapat menentukan fungsi seluler yang terkaitdengan lokalisasi ciliary dibandingkan nonciliarydari berbagai protein.ringkasanCiliopathies dapat dibingkai sebagai genetik heterogensekelompok gangguan yang disebabkan olehmutasi pada gen dengan produk yang pelokalan kekompleks silia-Sentrosom. Fenotipekarena protein diubah bervariasi dari ginjal kistikpenyakit dan kebutaan fenotipe neurologis,obesitas, dan diabetes. Sebuah fitur umumdari ciliopathies monogenik seperti ginjal polikistikpenyakit, nephronophthisis, sindrom Joubert itu,Meckel sindrom, dan sindrom Bardet-Biedladalah bahwa penyakit gen produk yang relevandisajikan pada silia primer atau centrosomes. Bulu mataadalah organel sensorik yang kompleks yang terlibat dalamkontrol dari berbagai jalur sinyal selular,dan meskipun kompleksitas dari sinyal tersebutjalur telah di bagian digambarkan, banyak pentingpertanyaan tetap.Dr Benzing laporan menerima biaya kuliah dari Novartis,Amgen, dan Shire, dan Dr Katsanis, biaya kuliah dari BeijingGenomics Institute. Ada konflik kepentingan potensial lainnyarelevan dengan artikel ini dilaporkan.Pengungkapan bentuk yang disediakan oleh penulis yang tersedia denganteks lengkap dari artikel ini di NEJM.org.Referensi1. Fliegauf M, Horvath J, von SchnakenburgC, dkk. Nephrocystin khususmelokalisasi ke zona transisi ginjaldan pernapasan silia dan fotoreseptormenghubungkan silia. J Am Soc Nephrol 2006;17:2424-33.2. Kozminski KG, Johnson KA, ForscherP, Rosenbaum JL. Sebuah motilitas pada eukariotiktidak terkait dengan flagellar flagelpemukulan. Proc Natl Acad Sci U S A 1993;90:5519-23.3. Lin F, Hiesberger T, Cordes K, et al.Ginjal-spesifik inaktivasi KIF3Asubunit kinesin-II menghambat ciliogenesis ginjaldan menghasilkan ginjal polikistikpenyakit. Proc Natl Acad Sci U S A 2003;100:5286-91.4. Bisgrove BW, Yost HJ. Peransilia pada gangguan perkembangan dan penyakit.Pembangunan 2006; 133:4131-43.5. JL Rosenbaum, Witman GB. Intraflagellartransportasi. Nat Wahyu Mol Biol your2002; 3:813-25.6. Barr MM, Sternberg PW. Sebuah polikistikginjal-penyakit gen homolog diperlukanuntuk perilaku kawin laki-laki dalam C. elegans.Alam 1999; 401:386-9.7. Hildebrandt F, Zhou W. Nephronophthisis -terkait ciliopathies. J AmSoc Nephrol 2007; 18:1855-71.8. Pazour GJ, Baker SA, Deane JA, dkk.Protein intraflagellar transportasi,IFT88, sangat penting untuk vertebrata fotoreseptorperakitan dan pemeliharaan. J yourBiol 2002; 157:103-13.9. Pazour GJ, San Agustin JT, Follit JA,JL Rosenbaum, Witman GB. Polycystin-2melokalisasi untuk silia ginjal dan ciliarylevel meningkat pada tikus orpk dengan polikistikpenyakit ginjal. Curr Biol 2002; 12:R380 R378-.10. Yoder BK, Hou X, Guay-Woodford LM.Protein penyakit ginjal polikistik,polycystin-1, polycystin-2, Polaris, dancystin, adalah co-lokal di silia ginjal. J AmSoc Nephrol 2002; 13:2508-16.11. Igarashi P, S. Somlo Genetika danpatogenesis penyakit ginjal polikistik.J Am Soc Nephrol 2002; 13:2384-98.12. Watnick T, Germino G. Dari silia untukkista. Nat Genet 2003; 34:355-6.13. Olbrich H, Fliegauf M, Hoefele J, et al.Mutasi pada gen novel, NPHP3, menyebabkannephronophthisis remaja, tapeto-retinadegenerasi dan fibrosis hati. NatGenet 2003; 34:455-9.14. Otto EA, Schermer B, Obara T, et al.Mutasi di INVS pengkodean inversinmenyebabkan jenis nephronophthisis 2, menghubungkanginjal kistik penyakit dengan fungsi utamasilia dan kiri-kanan penentuan sumbu.Nat Genet 2003; 34:413-20.15. Ansley SJ, Badano JL, Blacque OE, et al.Disfungsi basal tubuh adalah penyebab kemungkinanAlam