VARIABILITAS

Faktor-Faktor :

1. Usia Subjek

Keadaan fisiologis dan biokimia subjek berkembang sejak usia dini

sampai dewasa, dan dari dewasa ke usia lanjut, perkembangan usia berbanding

lurus dengan perkembangan hayati manusia, semakin tua perkembangan hayati

semakin kompleks sehingga perlu diatur kembali FK dan FD setiap perubahan

usia. Pengaturan FK dan FD ini berupa regimen dosis atau banyaknya dosis yang

diberikan. Pada usia dini dan usia dewasa regimen dosis akan berbeda, hal ini

disebabkan oleh fisiologis organ-organ usia dini yang belum berkembang

sepenuhnya. Pendosisan pada anak2 tidak lagi ditentukan dari berat badan sj

tetapi perlu juga perkembangan fisiologi dan biokimianya. Hal ini disebabkan

oleh kedua faktor ini mempengaruhi ADME, kadar obat dlm darah dan efek obat.

Perhitungan dosis untuk anak2 yang menggunakan perhitungan konversi dosis

org dewasa dengan berat badan tidak lagi digunakan.

a. Usia dini (Neonatus, bayi dan anak)

ICH mengklasifikasikna usia dini kedalam :

- Promatis (bayi prematur jika lahir sebelum 41 minggu)

- Neonatus (anak yang brusia 0-27 hari)

- Bayi dan anak kecil ( anak yang berusia 28 hari- 23 bulan

- Remaja (12 tahun sampai 16-18 thaun)

Pada klasifikais tidak dikenal istilah balita hal ini disebabkan blaita tidak

jelas mengklasifikasikan usia dan perkembangan fisiologis yang terjadi.

Absorpsi

Absorpsi obat pada usia dini berlangsung secara difusi pasif pada saluran

cerna dan dipengaruhi oleh :

- Tingginya pH

Tingginya pH lambung menyebabkan kenaikan jumlah obat yang

diabsorpsi jika obat bersifat labil pada asam dan lemahnya absorpsi pada

obat asam lemah.

Pada neonatus pH lambung mencapai 6-8 ketika baru lahir dan

turun menjadi 2-3 dalam beberapa jam kemudian. Namun pada usia 24

jam, pH lambung naik lagi menjadi 6-7. Penyebabnya : karena sel2

pariental belum matang.

pH lambung akan tetap tinggi hingga mencapia usia 20-30 bulan.

Pada usia ini pH lambung akan sama dengan pH ornag dewasa yaitu 2-3.

- motilitas saluran lambung-usus.

Pada neonatus pula proses pengosongan lambung masih belum

teratur dan baru akan akan teratur ketika mencapai 6-8 bulan (klasifikasi

untuk bayi). Untuk motilitas saluran cerna, proses berpindahnya obat

kesaluran cerna (usus) berlangsung panjang (lambat) hal ini disebabkan

gerakan peristaltik lambung masih lemah sehingga memperpanjang

waktu sampainya obat ke sistemik. Namun pada Bayi, waktu transit

(waktu berpindahnya obat ke usus) berlangsung lebh cepat hal ini

disebabkan gerakan peristaltik lambung telah berkembang mendekati

motilitas orang dewasa.

Pada bayi prematur, waktu transit lebih lambat lagi, yaitu 6-8 jam.

Adanya perlambatan motilitas lambung-usus ini menyebabkan perbedaan

profil absorpsi obat-obat yang kelarutannya didalam air terbatas sehingga

kurva profil obat (kadar puncak (Cmax) obat dan waktu mencapai kadar

puncak) tidak mudah diprediksi.

Pada bayi prematur, selain motilitas dan pH lambung yang masih rendah,

titter asam-asam empedu dan enzim lipase masih rendah sehingga

mneyebabkan penurunan pelarutan dan ketersediaan hayati obat lipofilik

(vitamin ADEK dan dalma bentuk konjugasi).

Pada bayi 4 bulan mekanisme absorpsi difusi pasif dan transpor aktif

mulai kompleks (telah dewasa).

Catatan : obat-obat yang merupakan lepas lambat contoh : fenitoin dan teofilin

lebih cepat, hal ini berdampak kurangnya jumlah obat yang diabsorpsi.

Ballita yang berusia 3-5 tahun telah mempunyai sisitem absorpsi

menyamai sistem absorpsi pada orang dewasa.

Kecepatan absorpsi pada usia dini : bayi prematur < Neonatus < bayi <

anak-anak. Hal ini berbanding lurus dengan lama waktu absorpsi untuk

mencapai kadar puncak.

Rute pemberian obat :

- Rektal/ perkutan

Pemberian perkutan pada neonatus akan mempercepat absorpsi. Rektal dapat

diberikan pada bayi yang berusian 3-5 tahun dan cara ini sangat efisien untuk

menghindari adanya frst pass effect (karena enzim metabolisme pada hati belum

sempurna). Pemberian obat melalui rektum (sediaan supositoria) yang benar

yaitu diletakkan direktum bagian bawah (dekat anus). Hal ini akan

mengantarkan obat vena kava inferior langsung menuju sirkulasi sistemik dan

tidak melewati hati.

- Perkutan melalui kulit pada neonatus juga efektif. Obat dapat diberikan secara

topikal. Penyebab : stratum korneum masih tipis dan lebih berair. Namun perlu

diperhatikan dosisnya sebab bayi mudah mengalami keracunan sistemik.

- Intramuskular

Pada neonatus pilihan ini sangat tidak efisien pasalnya aliran darah pada otot

relatif lambat dna kontraksi otot belum efisien, serta kandungan air pada

neonatus relatif besar ber unit masa otot.

Catatan :

- aktivitas enzim CYP1A1 meningkat bersamaan bertambahnya usia,

namun aktivitas glutation S-transferase pada duodenum menurun

seiring bertambahnya usia.

- data tentang profil absorpsi dan ketersediaan hayati obat pada usia

dini masih jauh dari harapan sehingga menyebbabkan kesulitan dalam

memprediksi regimen dosis.

IKATAN OBAT-PROTEIN DAN DISTRIBUSI OBAT

- Seiring dengan perubahan komposisi tubuh selmaa masih perkembangan bayi,

volume distribusi obat juga berubah, tergantug pada : sifat fisiko kimiawi obat,

ph, ikatan protein dan faktor hemodiamik.

- Jaringan adipose nenonatus terdiri dari 57$ air dan 35% lipid, sedangkan pad

aorang dewasa sebaliknya, yaitu 26,3 % air dan 71,7 % lipid. Dari perbedaan

proporsi air dan lipid pada neonatus dan orang dwasa dapat diperkirakan besar

volume obat yang terdistribusi pada keduanya (obat bersifat hidrofilik atau

hidrofobik).

- Namun, meskipun kandungan lipid relatif rendah pada neonatus yang berusia 3

bulan, kandungan lipid pada susunan syaraf pusat cukup tinggi, sehingga obat

yang bersifat lipofilik (misalnya propanolol) dapat mempengaruhi sistem syaraf

pusat.

- See tabel 3.3

- Ikatan obat dengan protein serum relatif leih rendah pada neonatus

dibandingkan dengan ikatannya pada orang dewasa >>> fraksi bebas atau

protein non bonding lebih banyak terdistribusikan ke jaringan neonatus dan

bayi, berikatan dengan reseptor dan tereliminasi. fraksi obat bebas lebih besar

pada neonatus atau bayi >>obat terdistribusi lebih luas ke dalam jaringan>>

Volume distribusi besar. Klirens total rendah > waktu paro rendah.

- organ-organ eliminasi (hati dna ginjal) pada neonatis atau bayi belum sempurna,

maka waktu paro eliminasi obat lebh panjang dibandingkan orang dewasa.

- Vd neonatus lebih besar dibandingkan bayi >>> waktu paro eliminasi lebih lama.

Bila dosis pada neonatus tidak dikurangi >> kenaikan intensitas efek dan durasi

obat.

METABOLISME DAN ELIMINASI OBAT

- pada umumnya proses biotransformasi pada bayi prematur lebih rendah karena

pengambilan obat oleh sel-sel hati rendah, kapasitas enzim hepatik rendah,

aliran darah hepatik dan ekskresi bilier lambat.

- Pada bayi prematur, obat yang seharusnya sebelum termetabolisme harus

berikatan dengan protein akseptor, keberadaannya rendah atau tidak ada >>

mengganggu klirens (obat kelompok kapasitas terbatas)

- Pada bayi berusia 10 hari protein akseptor berkembang secara bertahap

- Metabolisme pada neonatus dna bayi dapat dinilai dari klirens terhadap obat.

contoh pada kafein. Pada bayi terjadi proses demetilasi pada unsur kafein (kafein

adalah substrat enzim CYP1A2) dan nilai klirens mencapia nilai orang dewasa,

dan bersifat nonlinear, dengan waktu paro eliminasi rata-rata 10 jam.

- Aktivitas enzom CYP2C9 dan 2C19 pada usia bayi 2-4 minggu masih rendah >>

mengalami perkembangan pada bayi 6 bulan.

- Pada anak-anak, aktivitas kedua enzim (CYP2C9 dan 2C19) meningkat melebihi

orang dewasa dan menyamai ornag dewasa pada masa pubertas.

- Enzim metabolisme yang berperan pada fase II (reaksi konjugasi) : (N-

asetiltransferase (NAT2), tiopurin merultransferase (TMPT),

glukuronosiltransferase (UGT), dan sulfotransferase (ST). Pada neonatus sampai

usia 2 bulan aktivitas NAT2 masih lemah, mencapai optimal ketika bayi berusia

1-3 tahun.

- Semakin besar usia neonatus, semakin pendek eliminasi obat, contoh :

fenobarbital dan fenitoin sebaliknya pada usia yang sangat dini waktu paro

eliminasinya sangat lama dibandingkan pada neonatus yang berusia 2-6 minggu.

Catatan : pendeknya waktu paro eliminasi obat menunjukan meningkatnya

aktivitas enzim metabolisme seiring perkembangan usia/

SEKRESI OBAT MELLAUI GINJAL

- fungsi ginjal masih lemah pada neonatus, lebih efektif pada bayi, dan umumnya

sudha mengalami pendewasaan pada usia anak-anak.

- Perlu diperhatikan dosis pemberian obat yang dieksresikna mellaui ginjal.

Pertimbangan kemampuan klirens renal obat (kapasitas filtrasi glomerulus dan

sekresinya masih rendah.

- Perlu dilakukan pengurangan dodsis pada neonatus.

b. USIA LANJUT

- Pertambahn usia >> kondisi faal menurun lihat >> TABEL 3.14

A

Pada usia lanjut, obat-obat yang labil dalam suasan asam lambung. Lebih bnayak yang

terabsorpsi. Untuk obat-obat prodrug yang terurai menjadi metabolit pada pH rendah

hanya memiliki ketersediaan hayati kurang pada usia lanjut. Pad ausia lanjut pula

terjadi perlambatan pengosongan lambung menyebabkan tertundannya obat masuk ke

dalma usuus halus, sehingga obat mnegalami penundaan absropsi.

D

Pda proses distribusi, pengurangan kadar albumin serum, akna meningkatka kadar obat

bebas, sehingga terjadi peningakatan volume obat yang terdstribusi misalnya untuk

obat-obatan yang bersifat lipofilik. Hal ini disebabkan karena semakin bertambahnya

usia, kandungan lipid semakin meningkan dan peningkatann ini lebih besar pda wanita

dibandingkan pria.

M

Semakin tua umur seseorang, aktivitas enzim fase 1 mulai terganggu. Aktivitas

metabolisme berkurang 30% setelah usia 70 tahun yang disebabkan oleh mneurunnya

kinerja enzim CYP1A2. Lambatnya kinerja hati >>> klirens lambat >> kenaikan kadar

obat didalma darah jika dosis obat tidak diturunkan. Pengukuran metabolisme di hati

dapat menggunakna obat2 atua senyawa yag mmepunyai rasio ekstraksi hepatik

rendah.

EKSRESI OBAT

Fungsi eksresi ginjal rata2 berkurang 6-10% kerika seseorang mulai menginjak usia 40

tahun >>> terjadi perlambatan aliran darah ginjal dan filtrasi glomerular sehingga obat

dan metabolitnya cenderung terakumulasi didalam darah. Mneyebabkan waktu paro

eliminasi lambat >>> nilai klirens berubah.

2. GENDER DAN KEHAMILAN

Perbedaan pria dan wanita yang menyebabkan perbedaan profil ADME

a. Berat badan

b. Luas permukaan tubuh

c. Fisiologik dan biokimia

- Tubuh wanita cenderung lebih kecil dan komposisi tubuh berbeda dengan pria

>> dosis obat tertentu kadarnya didalam darah (AUC) lebih tingggi pada wnaita,

karena klirens obat lambat pada wanita.

- Aspek farmaskodinaik : wanita kadang lbh sensitif trhadpa obat

A.

- Lama transit obat pada GI : pada pria lebih pendek 45 jam sedangkan wanita

lebih lama (92 jam). Hal ini juga berlaku pada makanan berserat.

- Kadar kholat pada pria lebih tinggi dibandingkan wanita, namun pada wanita

asam khenodeoksikholat lebih tinggi dibandingkan pria. (kholat dan

khenodeokshikolat adalah asam-asam empedu yangberfungsi sebagia pelarut

senyawa atau obat lipofilik)

- Aktivitas enzim alkohol dehidrogenase pada wanita lebih rendah dibandingkan

pria, sehingga wnaita lkbeih cepat mabuk dibandingkan pria.

- Ekspresi poliglikoprotein di sel-sek usus halus lebih bnayak pada pria sehingga

lebih banyak fraksi obat yang ditolak keluar dan masuk lagi kedalam lumen usus.

D.

- Komposis tubuh m’pengaruhi voluem distribusi

- Lemak tubuh wnaita lebih besar dibanding pria >> obat larut lemak

terdistribusi secraa luas. Obat kurang larut lemak>> volume distribusinya

kecil. Catatn : volume distribusi menentuakn penetapan loading dose dan

kadar obat puncak dalam warah, waktu paro dan durasi efek.

- Kecepatan perfusi darah hepatik pada wanita rendah>> klirens hepatik

rendah. Bila volume distribusi / dosis dikurangi maka kadar obat dalma

darah akan tinggi.

- AAG (protein yang mengikat obat dalam darah dipengaruhi oleh estrgen

endogen dan eksogen. Wanita mnegeluarkan estrogen berlebih ketika

menstruasi sehingga ikatan AAG-obat berkurang. Hal ini banyak terjadi pada

obat basa lemah. Pada wnaita lebih banyak terjadi hal ini dibandingkan pria/

E.

- Kecepatan filtrasi Glomeruli pada wanita lebih rendah (10-15%) dari pria.

- Klirens ginjal pada waita lbih lambat untuk obat2 yag sebagian besar dieksresi

mellaui ginjal.

KEHAMILAN

Pendosisan pada wanita hamil menjadi perlu mengingat sedang dalma masa

pregnant, dan sangat rentan terhadap pengaruh obat. namun terdapat kesulitan

yaitu terhalang masalah legal dan ethika untuk mengungkap FK dan FD.

- 3 bulan pertama kehamilan, metabolisme janin nyaris belum berfungsi, namun

semakin meningkat pada semester berikutnya.

- Distibusi obat akan secraa menyeluruh termasuk pada kompartemen plasenta

dan jain.

Lihat tabel 3.24

- Kinerja enzim2 yang bekerja pada metabolisme reaksi 1 dan 2 dihati mengelami

penurunan mulai trimester awal kehamilan dan kenaikan kinerja enzim

(CYP3A4) selama trimester terkahir. Perubahan aktivitas enzim ini akan kembali

mebaik 2 bulan setelah melahirkan

- Selama kehamilan terjadi kenaikan darah ginjaln sebesar 25-50% dan kecepatan

filtrasi klomerulus sebesar 50% >> menyebabkan kenaikan eksresi obat mellaui

ginjal >> penurunan kadar obat didalam darah.

- Lebih banyak fraksi obat bebas pada plasma wanita hamil disebabkan rendahnya

kadar albumin dan alfa-acid glikoprotein dalam plasma

3. FARMAKOGENETIK

- Merpakan disiplin ilmu yang mempelajari pengaruh genetik terhadpa ADME dan

respon obat

- Polimorfisme genetik dapat terjadi pada proses absorpsi, distribusi, enzim-

enzim metabolisme dan target obat (mis. Reseptor).

- Pengaruh genetik paling banyak pada aspek metbaolisme (enzim CYP) dmn

enzim-enzim ini menunjukkan variasi dan beberapa diantarannya mengalami

polimorfisme genetik (CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 dan UGT).

- Adanya polimorfisme menyebabakn variasi efek pada setiap pasien.

- Polimorfisme yang menyerang enzim2 metabolisme menyebabkan obat tidak

dapat diubah menjadi bentuk polarnya sehingga nilai klirens obat menurun dan

obat akan terakumulasi dalam tubuh.

- Polimorfisme menyerang metabolisme 1 dan 2 yang memerikan dampak pada

efek terapi.

- Polimorfisme yang mneyerang protein transpor salah satunya pgp duodenum

menyebabkan kurangnya ekspresi gen pgp dan terjadi perubahan efek obat baik

itu melemah atau menginduksi efek obat contoh : pada pasien genotipe 3435TT,

aktivitas pgp lebih rendah, menyebabkan kenaikan ketersediaan hayati digoksin

atau penurunan ketersediaan hayati feknofenadindan nelfinavir.

- Variasi genetik pulan mempengaruhi efikasi obat. polimorfisme yang mneyerang

reseptor menyebabkan obat tidka dapat berikatan dengan reseptornya untuk

menimbulkan efek

- Efikasi obat juga dipegaruhi oleh etnik. Dimana pada seuatu etnik kejadiaan

polimorfisme akan diturunkan sehingga efek yang terjadi pada satu etnik dengan

etnik lainnya dapat saja berbeda. Contoh pada polimorfisme enzim metabolisme

CYP2C9 banyak terjadi pada etnik korea dan belum tentu pada etnik melayu

(indonesia, malaysia dll) apabila diberikan obat berdasarkan dosis yang disesuai

dengan etnik korea akan memberikan efek yang sama.

4. OBESITAS

- Kegemukan dapat mengubah profil ADME obat lihat tabel 3.32

- Penetapna dosis pada pasien obesitas dapat berdasarkan berat badan total, berat

badan iseal, berat badan langsing yang memperkirakan berat badan yang telah

dikoreksi, indeks masa tubuh, atau luas permukaan tubuh.penetapan loading

dose, volume distribusi obat lipofilik dihitung menggunakan berat badan total,

penetapan dosis maintenance yg klirensnnya tidak terpengaruhi oleh obesitas

digunakan IBW, jik aklirensnnya mneingkat digunakan LBW

- Distribusi obat2 hidrofilik ke dalam jaringan adipose sangat kecil >> nilai vd nya

tidak berubah >> tidka diperlukan perubahan loading dose pada obesitas.

- Berat badan langsing yang memerkirakan berta badan tanpa lemak (LBW) dapat

menerangkan volume ginjal dan fungsi glomeruli dibandingkan berdasarkan

berat badan total (TBW) dan berat badan yang telah dikoreksi , indeks masa

tubuh atau luas permukaan tubuh (BSA)

- Distribusi obat yang larut lemak meningkat karen akenaikan berat badan total

>> mempengaruhi loading dose, interval pemberina obat, waktu paro eliminasi

dan waktu yang diperlukan untuk mencapai kadar tunak didalam darah.

- Pad aobesitas terjadi kenaikan curah jantung, alirandarah ginjal dna kecepatan

filtrasi glomeruli. Menurut konsep farmakikinetika terjadi kenaikan klirens,

penurunan volume distribusi dan waktu paro elimnasi lebih pendek pada

obesitas dibandingkan dengan subjek badan normal.

- Untuk obat2 dengan kisaran terapeutik sempit perlu dilakukan pemantauan

dosis untuk pasien obesitas. Dosisi yang diperoleh untuk obat2 hidrofilik akan

meghasilkan kadar obat didalam darah terllau tinggi dari seharusnya >>>> berat

bada subjek harus dikoreksi dengan faktor 0,4 untuk menghindri over dosis.

- Kadar albumin dalam darah meningkat pada pasien obesitas menyebabkan

fraksi beberapa jenis obat contoh propanolol bebas lebih rendah dari normal >>

mneurunkan volume distribusi.

- Pendosisan untuk pasien obesitas sebaiknya menggunakan berat badan ideal

dan bukan berat badan total.

- Pad apasien obesitas terjadi kenaikan aliran darah hepatik.

- Obesitas mempercepat filtrasi glomeruli dan sekresi obat mellaui tubuli ginjal,

namun mengurangi reabsorpsi tubuli ginjal >> kenaikan klirens ginjal

5. Penyakit GI

- Faktor yang mempengaruhi absorpsi yaitu :

a. Ph >> kenaikan pH menyebbakan pengurangan absorpsi obat yang lebih

senang diabsorpsi dalam suasana asam. Kenaikan ph dapat disebabkan oleh

usia, obat antasida atau obat-obat penekan reseptor H2

b. Sekresei lambung

c. Pankreas dan usus

d. Motilitas

e. Aktivitas berbagai enzim metabolisme didalam lumen dan epitel

gastrointestinal

f. Aliran darah splanshnik yang menuju vena.

- Kecepatan pengosongan lambung (GER)

LAMBAT >> memperlama pencapaian kaar obat didalam darah (T maks). >>

penundaan absorpsi merugikan efek terapi jika onset diharapan cepat.

CEPAT >> untung : untuk obat2 yang mekanisme absorpsinya terbatas cont :

vitmn b2 mekanisme transpor aktif dan terjadi diduodeum.

- Penyakit celiac dan crohn’s

a. Penyakit autoimun pada GI yang mempengaruhi absorpsi obat dan senyawa

eksogen lainnya karena kenaikan permeabilitas usus

b. Penyakit celiac : peradangan pada usuus halus bagian proksimal yang

disebbakan faktor genetik atau terlalu sering mengonsumsi gluten dari biji-

bijian dan gandum. Gangguan ini menyebabkan malabsorpsi nutrien,

diantaranya karbohidrat dan lemak, zat besi, asma folat dan vitamin D,

vitamin A, E dan K serta pertumbuhan bakteri berlebihan di usus.

c. Penyakit crohn’s : peradangan terjadi terutama pada usus bagian distal dan

usus besar bagian proksimal.

Lihat tabel 3.4.2