SITOKIN DAN

KEMOKIN

SITOKIN DAN KEMOKINSITOKIN DAN KEMOKIN

1960 : Limfokin = protein yg diproduksi limfosit yg aktif pd respon imun selulerJuga diproduksi olh sel-sel imun yg lain istilah tepat : sitokinDiproduksi terutama olh sel Th dan makrofag

Sifat-sfat sitokin :

• Diproduksi sbg respon trhdp rangsangan

• sitokin yg sama diproduksi olh berbagai sel

• Satu sitokin bekerja trhdp berbagai jenis sel (Pleitropik), efek melalui berbagai mekanisme

• Fungsi yang sama olh berbagai sitokin (redundant)

• Pengaruhi sintesis dan efek sitokn lain

• Efek via ikatan dgn reseptor spesifik pd permukaan sel sasaran

SITOKIN

SITOKIN (CYTOKINES)- Protein (hormon protein), BM ca. 8-80 kDa- Mediator soluble fase efektor imun. natural & adaptif- Nama (sering dipertukarkan):

* monokin, terkait dg. produk dari fagosit mononuklear

* limfokin, merupakan produk dari limfosit

* interleukin (IL), bertalian dg. perannya antar sel leukosit

* lain2: interferon (IFN), growth factors (CSF), TNF, chemokine

CIRI UMUM SITOKIN:

@ Pleiotropik dan redundant@ Sekresi : singkat, ‘kejadian khusus’, transient@ Peran: mempengaruhi (memacu/menghambat) sintesis dan aksi (sinergis/antagonis) sitokin lain@ Memiliki reseptor spesifik (afinitas tinggi) pada sel target@ Pengaruh: lokal dan sistemik (fungsi autokrin, parakrin, endokrin)

FUNGSI UMUM SITOKIN

- Mediator imunitas natural & adaptif fagosit mononkl. & limfosit - Regulator aktivasi, pertumbuhan & diferensiasi limfosit- Aktivator sel-sel radang - Stimulator pertumbuhan & diferensiasi leukosit prematur

Penggolongan SITOKIN

Kelompok Interleukin (IL)IL-1 – IL-18

Kelompok Colony Stimulating Factor (CSF)GM-CSF, G-CSF, M-CSF, Steel factor

Kelompok Tumour Necrosis Factor (TNF)TNF-, TNF-

Kelompok Interferon (INF)IFN-, IFN-, IFN-

Kelompok Lain-lain (TGF, LIF)

Ad. Mediator Imunitas Natural & Adaptif

1. Interferon (IFN) tipe I: IFNIFN leukosit), IFNIFN fibroblast)- menghambat replikasi virus- menghambat proliferasi sel

2. Tumor necrosis factor (TNF)-- respons imun terhadap bakteri gram (-): LPS/endotoxin

- TNF konsentrasi rendah:- meningkatkan adhesi endothelium terhadap leukosit meningkatkan adhesi neutrofil & killing activity- memacu produksi IL-1, IL-6 & IL-8

- TNF konsentrasi tinggi masuk sirkulasi sistemik:- pirogen endogenus hypothalamus- pirogen eksogenus di dalam serum bersama IL-1- memacu fagosit meningkatkan sekresi IL-1, IL-6- bersama IL-1 & IL-6 memacu sintesis protein fase akut oleh hepatosit

- TNF konsentrasi sangat tinggi lethal- kolaps sirkulasi: disseminated intravascular coagulation (DIC)

3. Interleukin (IL)-1- polipeptida (17 kDa), dihasilkan oleh sel fagosit mononukl. (pascainduksi oleh LPS, TNF atau IL-1), neutrofil, keratinosit, sel endothelial- mediator respons inflamasi

- meningkatkan respons sel T terhadap Ag/ aktivator poliklonal (Con-A, PHA)

- IL-1 konsentr. rendah: - meningkatkan: proliferasi sel CD4+, pertumbuhan dan diferensiasi sel B- memacu fagosit dan endothelium dlm.

meningkatkan produksi IL-1 & IL-6- IL-1 konsentr. tinggi sirkulasi: efek endokrin

- bersama TNF menginduksi demam- memacu acute phase protein

4. Interleukin (IL)-6- polipeptida (26 kDa), produk dari fagosit, endothelium, fibroblast &

activated T cells- berperan dlm. imun. natural & adaptif- meningkatkan sintesis APP oleh hepatosit inflamasi sistemik: APR- sebagai growth factor sel B (BCGF)

5. Chemokines (chemotactic cytokines)- kelompok besar sitokin homolog; BM: 8-12kDa- peran utama: - mempengaruhi gerakan leukosit

- mengatur migrasi leukosit dalam respons inflamasi

- ada 2 subfamili (terkait dg. ggs. Cystein pada as. amino terminal): CC vs CXC- sel penghasil: leukosit, endothel, epithel, fibroblast- contoh: IL-8, MIP (macrophage inflammatory protein), MCP (monocyte chemoattractant protein), RANTES (regulated upon activation normal T cell expressed and secreted)

Ad. Regulator Aktivasi, Growth & Diferensiasi Limfosit

Interleukin (IL)-2: 14-17 kDa- produsen: sel T CD4+, sedikit sel T CD8+- peran: pertumb. sel T (TCGF)- memacu:

- sintesis IL-2, IFN- & LT- growth sel NK & aktivitas sitolytik lymphokine activated killer (LAK) cells - growth sel B & produksi Ab.- apoptosis sel T

Interleukin (IL)-4: 20 kDa- produsen : sel T CD4+ (Th2), activated sel mast- memacu growth, diferensiasi sel B, switch factor IgE, growth factor sel mast (dg. IL-3)- antagonis IFN-

- memacu perkembangan sel Th2 dari selTh0 CD4+ (naïve)

Interleukin (IL)-5- dihasilkan oleh : Th2 dan sel mast yang teraktivasi- peran utama:

- stimulasi growth dan diferensiasi eosinofil- aktivasi eosinofil masak

- bersama IL-4 berperan dalam menangani infeksi helminth (via eosinofil dan Ab IgE)

Ad. AKTIVATOR SEL-SEL RADANGInterferon (IFNIFN tipe II/IFN imun

- merupakan MAF (macrophage activating factor) utama- berperan penting dlm. imunitas alamiah dan spesifik, khususnya CMI (cell mediated immunity)- memacu diferensiasi Th0 (CD4+ naïve) Th1- menghambat proliferasi Th2- memacu produksi Ab (pd. mencit):IgG2a dan menghambat IgG1 atau IgE- memacu ekspresi MHC klas I & II- meningkatkan aktivitas lytik sel NK dan aktivator neutrofil

Ad. SITOKIN LAINIFN tipe I/IFN IFN-

- memperantarai imunitas natural thd. infeksi virus- sintesis: fagosit mononkl.IFN IFN leukosit fibroblast & sel lain IFN IFN

fibroblast

TGF(transforming growth factor)--TGF-1,TGF-2, TGF-3

- sintesis oleh: activated sel T, LPS-activated sel fagosit mononkl.- sel-sel lain (kultur, kondisi tertentu)- sel T TGF-; kdg.: IL-10 & IL-4 (sitokin supresif)- sel T tsb.: Th3- peran menghambat:

- prolif. & diferensiasi sel T- aktivasi makrofag- sitokin proinflamasi respons inflam.

- memacu (mencit): - produksi Ab IgA (IgA switching)

IL-10- inhibitor activated makrofag

- inhibisi respons imun natural- CMI

- sintesis oleh: activated makrofag (utama) negative feedback, sel T, sel nonlimfoid

(keratinosit)- fungsi lain menghambat:

- produksi IL-12 & TNF oleh makrofag- ekspresi MHC II & costimulator pd. makrofag terminasi CMI

IL-12- mediator respons imun natural fase dini- stimulator produksi IFN- oleh sel NK & sel T-sintesis oleh:- makrofag teraktivasi, DC- stimuli sintesis: LPS, bakteri intraselular (Listeria, mycobacterium), virus- memacu Th0 Th1 (prod. IFN-)- CTL CD8+- sel NK

KEMOKIN

Sitokin yg berperan dlm kemotaksis sel leukosit ke tempat infeksi atau kerusakan jaringan

permudah interaksi antar sel sekitar 50 sitokin terutama diproduksi olh monosit/makrofag

SITOKIN DALAM PENGOBATAN

Dgn teknik rekombinan gen, sitokin dpt diproduksi dlm jmlh besar

Digunakan sbg pengganti komponen sistem imun

Rekombinan anti-sitokin utk kontrol penyakit autoimun

SITOKIN DAN IMUNOTERAPI TRHDP TUMOR