sitokin pada otitis media efusi
TRANSCRIPT
PERAN SITOKIN PADA OTITIS MEDIA EFUSI
Oleh:
Angie Rennatha,dr
Departemen/SMF Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok
Bedah Kepala dan Leher
Fakultas Kedokteran UNAIR / RSUD Dr. Soetomo
Surabaya
PENDAHULUAN
Otitis media efusi (OME) merupakan masalah serius yang sering muncul pada anak di
negara berkembang, dengan angka kejadian 5%-10%. OME sering diderita pada anak
usia 2 tahun pertama dan sekitar 80% anak masa sekolah pernah terkena OME.1
Pada populasi anak, OME dapat timbul sebagai suatu kelainan short-term
menyertai suatu infeksi saluran pernapasan atas (ISPA), ataupun sebagai proses kronis
yang disertai gangguan dengar berat, keterlambatan perkembangan bicara dan bahasa,
gangguan keseimbangan, hingga perubahan struktur membrana timpani dan tulang
pendengaran.1
Kondisi yang dianggap sebagai penyebab utama munculnya OME adalah setiap
keadaan yang mempengaruhi muara atau ujung proksimal tuba Eustachius di
nasofaring. Tuba Eustachius dianggap sebagai katup penghubung telinga tengah dan
nasofaring.1
Proses inflamasi dimulai dengan adanya infiltrasi selular pada mukosa telinga
tengah, kemudian diikuti dengan pelepasan mediator inflamasi. Akhir-akhir ini para
peneliti meneliti bahwa beberapa mediator inflamasi telah diidentifikasi pada OME.1,2
Sitokin memegang peranan penting sebagai pencetus, mediator, dan regulator
pada proses inflamasi telinga tengah serta proses patologi molekular jaringan pada
telinga tengah yang berkaitan dengan perubahan histopatologi telinga tengah dan
patogenesis OME.3
Pada tinjauan pustaka ini akan dibahas peran sitokin pada etiopatogenesis OME.
1
2
1. DEFINISI
Otitis media efusi adalah proses inflamasi pada telinga tengah ditandai adanya
kumpulan sekret dengan membran timpani yang intak.4 Sekret dapat berupa serous atau
mukoid yang menetap selama 3 bulan atau lebih. Proses tersebut dapat berlangsung
akut, subakut, atau kronis. Istilah lain yang sering dipakai adalah kronik otitis media
sekretorik, kronik otitis media serosa, dan glue ear.5
2. ETIOPATOGENESIS OME
Etiopatogenesis OME bersifat multifaktorial, dugaan yang sering dikemukakan
pada mekanisme terjadinya OME adalah gangguan fungsi tuba Eustachius, alergi, otitis
media yang belum sembuh sempurna, infeksi virus.2
2.1 Gangguan fungsi tuba Eustachius
Gangguan fungsi tuba Eustachius dapat disebabkan karena adanya hiperplasi
adenoid, rhinitis kronis, tonsillitis kronis, tumor nasofaring, dan defek palatum.6 Hal
tersebut dapat mengakibatkan terganggunya mekanisme aerasi ke telinga tengah
terganggu, sehingga rongga telinga tengah akan mengalami tekanan negatif. Tekanan
negatif pada telinga tengah menyebabkan peningkatan permeabilitas kapiler dan
kemudian terjadi transudasi, serta infiltrasi sel inflamasi dan sekresi kelenjar yang pada
akhirnya akan terdapat penumpukan sekret di telinga tengah.2
2.2 Alergi
Alergi bukan hanya dapat menyebabkan obstruksi tuba Eustachius karena udem
tetapi juga dapat meningkatkan aktivitas sekresi pada mukosa telinga tengah sebagai
organ target. Selain itu adanya aspirasi bakteri nasofaring yang terdapat pada sekret
alergi yang masuk ke dalam telinga tengah dapat menjadi penyebab terjadinya OME.6
2.3 Otitis media yang belum sembuh sempurna
Terapi antibiotik yang tidak adekuat pada otitis media supuratif akut dapat
menonaktifkan infeksi tetapi tidak dapat sembuh sempurna. Pada kasus tersebut dapat
muncul infeksi tingkat rendah yang dapat memicu mukosa untuk memproduksi sekret
lebih banyak, serta terjadi peningkatan jumlah sel goblet dan kelenjar mukus.6
2.4 Infeksi virus
3
Infeksi virus pada saluran nafas atas dapat masuk ke mukosa telinga tengah
sehingga timbul peningkatan aktivitas sekresi di dalam telinga tengah.6
3 MEDIATOR INFLAMASI PADA OME
Latar belakang molekuler patologi OME masih belum jelas, tetapi proses paling
penting penyebab OME adalah inflamasi lokal. Bakteri, virus, dan reaksi alergi terlibat
sebagai stimulus awal dari inflamasi pada telinga tengah.2
Inflamasi akut merupakan respon khas imunitas nonspesifik. Respon inflamasi
akut ditujukan untuk eradikasi bahan atau mikroorganisme yang memacu repon awal.
Pada beberapa keadaan, eradikasi tidak efektif atau tidak lengkap menimbulkan fase
inflamasi kronis. 7
Inflamasi kronis dapat menimbulkan kerusakan jaringan yang tergantung dari
bahan pemicu, tempat terjadinya reaksi dan respon imun yang dominan. Bila inflamasi
terkontrol, neutrofil tidak dikerahkan lagi dan berdegenerasi. Selanjutnya dikerahkan sel
mononuklear seperti monosit, makrofag, limfosit dan sel plasma yang memberikan
gambaran patologis dari inflamasi kronis. Inflamasi lokal memberikan proteksi dini
terhadap infeksi atau cedera jaringan.7
Cedera atau infeksi mengaktifkan kaskade plasmin dan kinin. Enzim dari
kaskade plasmin dapat mengaktifkan komplemen sehingga menimbulkan migrasi
(ekstravasasi) leukosit ke tempat terjadinya cedera atau infeksi. Ekstravasasi juga diatur
oleh sitokin yang dihasilkan sel mast setempat (diaktifkan oleh komplemen) dan
makrofag ( diaktifkan oleh produk bakteri).8
Mikroba dapat melepas endotoksin dan eksotoksin, keduanya memacu pelepasan
mediator proinflamasi seperti IL-1, IL-6 dan TNFα. Endotoksin mikroba mengaktifkan
makrofag untuk melepas TNF-α dan IL-1 yang memacu vasodilatasi, melonggarkan
hubungan sel endotel, meningkatkan adhesi neutrofil dan migrasi sel ke jaringan sekitar
untuk memakan mikroba. Di tempat infeksi, makrofag yang menemukan mikroba
melepaskan sitokin TNF dan IL-1 yang mengaktifkan sel endotel sekitar untuk
memproduksi selektin. Selektin berperan dalam pengguliran neutrofil, kemokin
mengaktifkan neutrofil dan merangsang migrasi endotel ke tempat infeksi.8
Dalam beberapa jam setelah awitan perubahan vaskular, neutrofil menempel
pada sel endotel dan bermigrasi keluar pembuluh darah ke rongga jaringan, memakan
patogen dan melepas mediator yang berperan dalam proses inflamasi. Makrofag
4
jaringan yang diaktifkan melepas sitokin (TNF-α, IL-1, IL-6, IL-8) yang menginduksi
perubahan lokal. IL-1 menginduksi ekspresi molekul adhesi pada sel endotel seperti
TNF-α yang meningkatkan ekspresi selektin-E, IL-1 menginduksi peningkatan ekskresi
ICAM-1 dan VICAM-1. Neutrofil, monosit dan limfosit mengenai molekul adhesi
tersebut dan bergerak ke dinding pembuluh darah dan selanjutnya ke jaringan.8
ICAM terdiri dari ICAM-1, ICAM-2, dan ICAM-3. ICAM-1 dan ICAM-2, E-
selektin (ELAM-1) tidak ditemukan pada sel endotel dalam keadaan normal. Jumlahnya
meningkat pada sel endotel yang diaktifkan oleh TNF-α, IL-1 atau endotoksin. SE yang
dirangsang juga melepas peptide (IL-8) berat molekul rendah dengan sifat kemotaktif
untuk leukosit, neutrofil. IL-8 juga mengaktifkan neutrofil di tempat infeksi bakteri
(gambar 1).
Gambar 1. Sel dan mediator pada respon inflamasi akut lokal.8
3.1 Sitokin
Sitokin merupakan protein sistem imun yang mengatur interaksi antar sel dan
memacu reaktivitas imun. Sitokin mempunyai ciri sebagai berikut
a. Sitokin adalah peptida yang diproduksi sebagai respon terhadap rangsang
mikroba dan antigen lainnya dan berperan sebagai mediator pada reaksi imun
dan inflamasi.
b. Sekresi sitokin terjadi cepat dan hanya sebentar. Kerjanya sering pleiotropik
yaitu satu sitokin bekerja terhadap beragai jenis sel dan menimbulkan berbagai
efek dan redundan yaitu berbagai sitokin menunjukkan efek yang sama.
c. Sitokin sering berpengaruh terhadap sintesis dan efek sitokin yang lain.
5
Produk sitokin yang berhubungan dengan inflamasi akut adalah IL-1, IL-6,IL-8,
dan TNF-α. Sitokin proinflamasi tersebut dilepaskan oleh makrofag jaringan yang telah
diaktifkan.8
3.2 Produk sitokin
3.2.1 TNF-α
TNF-α merupakan sitokin proinflamasi yang pertama kali teridentifikasi pada
OME. Konsentrasi TNF-α berkaitan dengan usia, pada anak yang usia nya lebih tua
mempunyai level dan konsentrasi TNF-α yang tinggi. Anak yang mengalami
timpanostomi berulang juga memiliki level TNF-α yang tinggi daripada anak yang akan
menjalani timpanostomi untuk pertama kalinya.9
TNF-α diduga menjadi marker untuk kejadian OME, karena meskipun TNF-α
terdeteksi pada semua tipe otitis media tetapi tingkat TNF-α selalu tinggi pada tipe
kronis. Peran TNF-α pada patogenesis OME diteliti melalui studi in vitro dan in vivo.9
Studi in vitro menunjukkan bahwa TNF-α meningkatkan regulasi ekspresi dari
RANTES dan menstimulus sekresi mucous glycoprotein (MGP).10
Pada studi in vivo, peneliti telah menggunakan dua jenis model hewan. Model
pertama, rekombinan TNF-α langsung disuntikkan ke dalam telinga tengah hewan
percobaan dan selanjutnya dianalisa perubahan immunohistopatologi. Dalam model
kedua, proses TNF-α yang berhubungan dengan otitis media dianalisis setelah injeksi
bakteri atau produk bakteri (endotoksin) ke dalam telinga tengah hewan percobaan.10
Injeksi TNF-α transtimpani menginduksi OME tipe akut pada kelinci percobaan
dan dalam model tikus. Para efusi selular inflamasi mengeluarkan 67% limfosit dan
meningkat dalam waktu 24 jam setelah injeksi TNF-α. TNF-α yang telah menimbulkan
OME juga disertai dengan perubahan histopatologi seperti subepitel udem, infiltrasi
ditandai neutrofil dan meningkatnya permeabilitas mikrovaskuler di telinga tengah.10
Penelitian tentang TNF-α pada manusia dengan OME menghasilkan kesimpulan
berikut:
1. TNF-α diproduksi pada tahap awal peradangan oleh mukosa telinga tengah dan
dalam tahap akhir dengan mengumpulkan sel inflamasi, serta dapat dianggap
sebagai sitokin utama pada OME.
6
2. TNF-α berkorelasi dengan jumlah sel inflamasi dan keberadaan molekul sel
adhesi pada otitis media. Di mukosa telinga tengah, TNF-α merangsang ekspresi
RANTES yang merupakan salah satu mediator inflamasi sedang berlangsung. Oleh
karena itu, TNF-α juga merupakan mediator peradangan yang sedang berlangsung
di telinga tengah.
3. TNF-α meningkatkan regulasi ekspresi gen musin dan sekresi lendir di telinga
tengah dan mungkin memainkan peran penting dalam patogenesis glue ear.
4. TNF-α menyebabkan perubahan histopatologi berat pada jaringan telinga tengah
dan dapat menyebabkan terjadinya OME kronis.
5. TNF-α adalah salah satu sitokin utama dalam otitis media yang disebabkan oleh
bakteri patogen baik gram positif dan gram negatif, dan juga berperan pada OME
karena virus.10
Sitokin proinflamasi TNF-α adalah salah satu mediator utama dalam peradangan
telinga tengah (Gambar 2) yang mengatur banyak proses patologi molekul di telinga
tengah, dan dapat dianggap sebagai sitokin kunci yang terlibat dalam etiologi OME.10
Gambar 2. Alur sitokin proinflamasi pada OME.10
3.2.2 IL-1
Fungsi utama IL-1 yaitu mediator inflamasi yang merupakan respon terhadap
infeksi dan rangsangan lain. Bersama TNF berperan pada imunitas nonspesifik. Sumber
7
utama IL-1 adalah fagosit mononuklear yang diaktifkan. Protein IL-1 dibedakan dalam
dua bentuk IL-1α dan IL-1β yang masing-masing diatur oleh gen yang berbeda. Gen
untuk IL-1β diduga terletak pada 2q14.7,8
Interleukin-1β sebagai mediator inflamasi utama, diproduksi oleh makrofag
yang telah diaktifkan. IL-1β ada pada semua tipe otitis media. Efusi akut (purulen)
mengandung level IL-1β paling tinggi dibandingkan serous dan mukoid.11
Pada fase akut, konsentrasi IL-1β pada OME dengan adanya bakteri patogen 3
kali lebih tinggi daripada yang telah mendapat terapi antibiotik. IL-1β juga dideteksi
pada OME dengan infeksi virus. Hal tersebut membuktikan bahwa IL-1β sebagai
mediator pada OME.11
Penelitian tentang IL-1β pada OME telah menemukan korelasi sebagai berikut:
1. IL-1β berkorelasi terbalik dengan usia anak-anak. Pada kelompok yang lebih
muda memiliki tingkat IL-1β lebih tinggi dibandingkan kelompok yang lebih
tua.
2. Tingginya tingkat IL-1β pada efusi purulen berkorelasi dengan tingkat tinggi
kolagenase total.
3. Analisis immuno-sitologi dari efusi menunjukkan tingkat IL-1β tertinggi pada
neutrofil kaya efusi.
4. Pada efusi yang terdapat IL-1β di dalamnya juga ditemukan TNF-α, IL-6, dan
IL-8.
5. Secara statistik mempunya korelasi yang signifikan antara konsentrasi IL-1β
dengan TNF-α, IL1-β dengan IL-6, IL-1β dengan IL-8.10
Temuan ini memberikan bukti tidak langsung untuk berbagai proses molekuler,
serta membuktikan bahwa IL-1β dapat memberikan stimulus selama peradangan di
telinga tengah (Gambar 2), berperan sebagai up-regulasi primer bersama dengan TNF-α
sedangkan sekresi sitokin proinflamasi sekunder adalah IL-6 dan IL-8, dapat
mengaktifasi neutrofil di zona peradangan, serta mengaktifasi fibroblas dengan up-
peraturan berikutnya sekresi kolagenase.10
Peran IL-1β pada OME telah dipelajari secara in vivo, dengan melalui dua
pendekatan. Dalam pendekatan pertama, rekombinan IL-1β (RIL-1β) disuntikkan ke
hewan percobaan melalui transtimpani. Analisis perubahan patologis di telinga tengah
didapat hasil sebagai berikut. RIL-1β (100 U) tidak menghasilkan efusi signifikan
8
dalam kelinci percobaan normal. Namun, pada percobaan dengan menggunakan murine
(sejenis tikus) dengan OME, RIL-1β (100 ng) menimbulkan OME dalam waktu tiga
hari setelah injeksi.10
Pada pendekatan kedua, IL-1β dianalisis pada otitis media yang dipicu oleh
injeksi patogen bakteri ke telinga tengah hewan percobaan, dengan hasil sebagai
berikut:
1. IL-1β adalah sitokin proinflamasi awal yang terdeteksi pada OME, tampak
kurang dari 1 jam setelah inokulasi pneumokokus pada model chinchilla dengan
OME. Tingkat IL-1β meningkat dua kali yaitu pada 6 jam setelah inokulasi yaitu
sebelum cukupnya akumulasi sel inflamasi, serta pada 24 jam yaitu ketika
akumulasi sel inflamasi telah tinggi.
2. Konsentrasi IL-1β pada OME berkorelasi secara signifikan dengan jumlah
neutrofil, menunjukkan bahwa IL-1β mengaktifkan neutrofil dan menginduksi
peningkatan regulasi sekresinya sendiri dengan mengaktifasi neutrofil dalam
peradangan telinga tengah. Korelasi antara konsentrasi IL-1β dan jumlah makrofag
dan limfosit kurang signifikan dibandingkan dengan neutrofil.
3. Korelasi yang signifikan antara tingkat IL-1β dan tingkat TNF-α, IL-6, IL-8 dan
dinamika sekresi sitokin pada penelitian otitis media, menunjukkan bahwa IL-1β
bisa meningkatkan pengaturan sekresi TNF-α, IL-6 dan IL-8 pada peradangan
telinga tengah.10
Studi tentang IL-1β yang dilakukan pada manusia dengan OME telah
menghasilkan kesimpulan berikut:
1. IL-1β adalah produk sitokin paling awal dalam peradangan telinga tengah,
yang
diproduksi oleh sel di telinga tengah mukosa dan kemudian di akumulasi oleh sel
inflamasi. IL-1β bersama dengan TNF-α diakui sebagai sitokin utama pada OME.
2. IL-1β menginduksi sekresi sitokin proinflamasi pada jaringan telinga tengah dan
merangsang jalur sitokin proinflamasi pada proses inflamasi di telinga tengah
(Gambar 2 ).
3. IL-1β mengaktifkan neutrofil dan limfosit pada proses inflamasi telinga tengah
dan meningkatkan infiltrasi sel inflamasi ke telinga tengah.
9
4. IL-1β terlibat dalam otitis media yang disebabkan oleh bakteri patogen virus dan
baik Gram positif dan Gram negatif.10
Secara umum, IL-1β dapat dianggap sebagai mediator inflamasi akut dan kronis
di telinga tengah. Hal tersebut berkaitan dengan tahap awal penyakit dan otitis media
tipe akut. Namun, IL-1β dapat menginduksi aktivasi fibroblas dan proliferasi,
pertumbuhan osteoklas pada jaringan telinga tengah, dengan perubahan patologis
berikutnya seperti fibrosis dan erosi tulang dan dapat berkontribusi pada patogenesis
OME tipe kronis.12
3.2.3 IL-6
IL-6 telah diidentifikasi di OME kronis, bersama dengan sitokin proinflamasi
primer IL-1β dan TNF-α. IL-6 juga terdeteksi pada OME akut. mRNA untuk IL-6 juga
ada pada OME dan jaringan mukosa yang terinfeksi virus.12
Studi IL-6 dalam efusi telinga tengah mengungkapkan sebagai berikut:
1. Seperti IL-1β, tingkat IL-6 lebih tinggi pada anak-anak.
2. Tingkat IL-6 di otitis media akut lebih tinggi dibandingkan dengan otitis media
kronis, dan keberadaan IL-6 dalam spesimen biopsi berkorelasi positif dengan
kehadiran makrofag dan sel B.
3. Konsentrasi IL-6 pada OME berkorelasi dengan konsentrasi IL-1β dan TNF-α.11
Pengamatan ini menunjukkan partisipasi IL-6 dalam regulasi tahap akut dan
inflamasi berkelanjutan pada telinga tengah. Konsentrasi IL-6 dalam MEF berkorelasi
secara signifikan dengan jumlah sel inflamasi terutama makrofag dan limfosit, serta
sitokin primer (IL-1β dan terutama TNF-α). Penelitian tentang IL-6 pada manusia
dengan OME memberikan kesimpulan berikut:
1. IL-6 adalah mediator peradangan telinga tengah, dan diproduksi oleh sel pada
mukosa telinga tengah dan oleh sel-sel inflamasi akumulasi.
2. IL-6 mengaktifkan sel B dalam peradangan telinga tengah.
3. Sekresi IL-6 selama peradangan telinga tengah berada di bawah kendali pro-
inflamasi sitokin IL-1β utama dan TNF-α. IL-6 dapat dianggap sebagai sitokin
sekunder pada peradangan telinga tengah (Gambar 2).
4. IL-6 terlibat dalam otitis media dirangsang oleh bakteri patogen dan virus.10
Secara umum, IL-6 adalah pengatur proses peradangan yang sedang berlangsung
di telinga tengah berhubungan dengan tahap awal OME. Namun, IL-6 dapat melakukan
10
diferensiasi makrofag untuk osteoklas dan dengan demikian berpartisipasi dalam proses
remodeling tulang yang mengarah ke pengembangan timpanosklerosis dan perubahan
ke tahap kronis.10
3.2.4 IL-8
IL-8 telah diidentifikasi pada semua tipe otitis media termasuk OME.
Konsentrasi IL-8 dalam otitis media akut secara signifikan lebih tinggi daripada di OME
kronis. IL-8 terdeteksi dalam proporsi yang tinggi pada analisa cairan efusi yaitu
mencapai 100%, dan biasanya menunjukkan nilai konsentrasi rata-rata tertinggi dari
sitokin proinflamasi lainnya. Pada cairan efusi yang sama, konsentrasi IL-8 4.805
pg/mg, sedangkan konsentrasi IL-1β dan TNF-α adalah 4.075 pg/mg dan 163 pg/mg.
Namun, ada korelasi yang signifikan antara konsentrasi IL-8 dan konsentrasi IL-1β dan
TNF-α pada efusi yang menunjukkan bahwa IL-1β dan TNF-α dapat menginduksi
hipersekresi IL-8 pada OME.10
Pentingnya IL-8 dalam etiologi OME telah terbukti dengan in vivo dan in vitro
model. Injeksi IL-8 transtimpani pada manusia dengan OME sebanyak 25 mug / ml
menyebabkan peradangan telinga tengah. Peradangan berkembang dalam 8 jam pertama
setelah injeksi IL-8, dan disertai dengan penebalan lapisan epitel dan infiltrasi sel
inflamasi ke dalam ruang subepitel.10
Berdasarkan hasil penelitian IL-8 pada OME dapat dibuat kesimpulan:
1. IL-8 adalah mediator peradangan telinga tengah yang terakhir diproduksi oleh
sitokin proinflamasi lainnya (IL-1β, IL-6 dan TNF-α) dengan mengakumulasikan
sel inflamasi dan sel pada mukosa telinga tengah.
2. IL-8 adalah faktor kemotaksis utama untuk neutrofil pada inflamasi telinga
tengah dan bertanggung jawab untuk akumulasi neutrofil pada OME.
3. Sitokin proinflamasi primer (IL-1β dan TNF-α) dapat mengontrol ekspresi dan
sekresi IL-8 selama proses inflamasi telinga tengah. Oleh karena itu IL-8 dapat
dianggap sebagai sitokin sekunder pada peradangan telinga tengah (Gambar 2) .
4. IL-8 berpartisipasi dalam respon imun lokal pada telinga tengah terhadap virus
dan bakteri.10
Secara umum, IL-8 adalah mediator proses inflamasi yang berlangsung di
telinga tengah dan bertanggung jawab untuk infiltrasi sel inflamasi ke dalam jaringan
telinga tengah dan akumulasi sel inflamasi pada OME.13
11
Penelitian tentang sitokin proinflamasi pada manusia dengan OME
menunjukkan bahwa keempat sitokin TNF-α, IL-1β, IL-6 dan IL-8 diproduksi dalam
jaringan telinga tengah sebagai respon adanya bakteri patogen dan virus, serta
berpartisipasi dalam stimulasi dan regulasi proses molekuler yang menyertai
peradangan OME (Gambar 2).10
RINGKASAN
Peradangan lokal pada mukosa telinga tengah adalah peristiwa penting dalam
pengembangan OME. Sitokin proinflamasi meliputi TNF-alfa, IL-1β, IL-6 dan IL-8
adalah mediator kunci pada proses inflamasi telinga tengah.
Sitokin ini mengatur proses molekuler yang menyebabkan perubahan patologis
di telinga tengah dalam tahap awal dari penyakit seperti: jaringan infiltrasi sel inflamasi,
hipersekresi musin, akumulasi efusi pada telinga tengah.
Dengan adanya faktor predisposisi tambahan seperti disfungsi tuba Estachius
dan alergi dapat memicu perubahan ireversibel pada jaringan telinga tengah dan
mendorong otitis media dengan efusi kronis.
DAFTAR PUSTAKA
1. Johnson MD, Fitzgeral JE, Leonard G, Burleson JA, Kreutzer DL. Cytokines in
experimental otitis media in effusion. Laryngoscope. 1994; 104: 191-6
12
2. Ceng AT, Young M. Middle ear effusion in children. Indian J Pediatr. 1997; 64:
755-61
3. Skotnicka B, Hassman E. Proinflammatory and immunoregulatory cytokines in
middle ear effusion. Eur Arch Otorhinolaryngology. 2000; 257: 323-6
4. Cannel SS, Balkany TJ. Infection of the ear. In: Lee KJ ed. Essential
otolaryngology head and neck surgery. Ninth edition. New York: Mc graw hill;
2008. p.304-41
5. Pai S, Sanjay R, Parikh SR. Otitis media. In: Lawlani AK ed. Current diagnosis and
treatment in otolaryngology head and neck surgery. Third edition. New York: Mc
graw hill; 2012. p.674-81
6. Dhingra PL, Dhingra S. Disorder of middle ear. In: Dhingra D. Disease of ear nose
and throat. Fifth edition. New Delhi: Elsevier; 2010. p. 69-74
7. Subowo. Sitokin dalam sistem imun. Dalam: Subowo ed. Imunobiologi. Edisi 2.
Jakarta: Sagung seto; 2009. hal. 121-46
8. Baratawijaya KG. Sitokin. Dalam: Rengganis ed. Imunologi dasar. Edisi 8. Jakarta:
Balai penerbit FKUI. hal. 217-56
9. Smirnova NG, Birchall JP, Pearson JP. TNF-alpha in otitis media with effusion.
Cytokin. 2000; 12: 1732-6
10. Smirnova MG, Kiselev SE, Gruchef NV, Bircho JP, Pearson JP. Role of
proinflammatory cytokine TNF-alpha, IL-1beta, IL-6, and IL-8 in the pathogenesis
of the otitis media with effusion. European Cytokine Network. 2002; 13: 161-72
11. Skotnicka B, Hassman E. Proinflammatory and immunoregulatory cytokine in
middle ear effusion. International Journal of Pediatric Otorhinolaryngology. 2008;
72:13-7
12. Samuel EA. Burrows A, Kerschner JE. Cytokine regulation in human middle ear
epithelial model. 2007. Avalilable from www.elsevier.com/locate/issn. Accessed
July 5, 2012
13. Pospiech L, Jawaska M, Kubacka. Interleukine-8 in otitis media with effusion.
Auris Naris Larynx. 2000; 27: 213-7