Pengaruh Pengobatan Inhibitor Reuptake Serotonin Selektif Pada Prognosis Pasien Dengan Sakit Kepala

Akibat Penggunaan Obat BerlebihanJinghuan Fang, MD, Yang Zhang, MD, Ning Chen, MD, Jian Guo, MD, Muke Zhou, MD, Li

He, MD∗Abstrak

Sakit kepala akibat penggunaan obat berlebihan adalah gangguan sakit kepala yang

menyebabkan kecacatan. Penarikan pengobatan plus obat pencegahan dapat mengarah pada

hasil yang lebih baik. Namun, efek inhibitor reuptake serotonin selektif pada pengobatan

sakit kepala berlebihan obat masih belum diketahui.

Dalam penelitian ini, kami menindaklanjuti pasien yang sering sakit kepala yang

didiagnosis di Rumah Sakit China Barat dengan rata-rata durasi tindak lanjut 1,5 tahun untuk

menganalisis hasil dan kambuhnya pasien. Kami menggunakan regresi logistik untuk menilai

hubungan antara pengobatan pasien dan efek pengobatan penarikan. Kami menggunakan

analisis regresi COX (cox regression model) untuk menilai hubungan antara perawatan

penarikan dan tingkat kekambuhan pada pasien.

Sebanyak 72 pasien sakit kepala berlebihan secara berlebihan terdaftar dalam

penelitian ini, dimana 14 (19,4%) gagal untuk menarik terapi, 58 mendapat respon yang baik

untuk menarik terapi. Di antara responden, ada 5 (8,6%) pasien kambuh. Terapi reuptake

inhibitor serotonin selektif dapat meningkatkan efek terapi penarikan (rasio odds [OR] =

0,016, 95% interval kepercayaan [CI]: 0,003, 0,091, P <.001) dan itu adalah prediktor penting

dari pasien yang datang (rasio hazard [HR] = 0,255, 95% CI: 0,09-0,754).

Penghambat reuptake serotonin selektif dapat meningkatkan efek terapeutik dalam

terapi obat penghilang sakit kepala berlebihan dan dapat mengurangi risiko kambuh.

Singkatan: BMI = indeks massa tubuh, CI = interval kepercayaan, HR = rasio hazard, ICHD

= Klasifikasi Internasional Gangguan Sakit Kepala, MOH = obat over use headache, NSAID

= obat anti-inflamasi nonsteroid, OR = rasio odds, SSRI = selektif serotonin reuptake

inhibitor, VAS = Visual Analogue Scale.

Kata kunci: sakit kepala akibat obat berlebihan, perawatan pencegahan, SSRI

1. Pendahuluan

Sakit kepala yang disebabkan

karena penggunaan obat yang berlebihan

(MOH) adalah gangguan sakit kepala yang

umumnya menyebabkan kecacatan.[1,2]

Prevalensi MOH pada umumnya populasi

1

sekitar 1% hingga 2%. [2] Di klinik sakit

kepala, angka ini meningkat menjadi 55%

hingga 70%. [3,4] MOH memberikan pasien

beban ekonomi yang besar termasuk

kehilangan waktu kerja, biaya obat, dan

konsumsi sumber daya kesehatan. [4–7]

Perawatan terbaik untuk MOH

masih kontroversial, namun, kebanyakan

ahli sakit kepala menganggap penarikan

obat yang terlalu banyak digunakan

sebagai pilihan terbaik untuk pasien. [8,9]

Meskipun pasien telah menerima terapi

penarikan, beberapa dari mereka masih

mengalami sakit kepala tanpa remisi. [10]

Studi menunjukkan bahwa penghentian

dini dengan pengobatan pencegahan dapat

mengarah pada hasil yang baik. [11]

Pengobatan pencegahan dipilih

berdasarkan gangguan komorbid pasien. [11] Pasien MOH memiliki risiko lebih

besar menderita kecemasan dan depresi. [12]

Moretti et al [13] menemukan bahwa

selectiveserotonin reuptake inhibitor

(SSRI) (citalopram) mungkin

menyarankan terapi tambahan selama

terapi penarikan. Namun, peran dan efek

SSRI dalam terapi penarikan belum

dikonfirmasi. Selain itu, tingkat

kekambuhan MOH yang tinggi adalah

masalah perawatan utama lainnya.

Menurut literatur, tingkat kekambuhan

adalah 20% hingga 40% pada tahun

pertama setelah penghentian penggunaan

yang berlebihan, [14-17] dan 20% hingga

50% pada durasi jangka panjang. [16]

Prediktor kekambuhan MOH terbatas.

Penelitian sebelumnya telah melaporkan

bahwa penggunaan obat berlebihan, durasi

sakit kepala primer, tipe primer gangguan

sakit kepala, dan tingkat ketergantungan

dapat menjadi prediktor Hasil MOH. [16,18-

20] Sepengetahuan kami, efek SSRI di

pengobatan MOH masih belum

dikonfirmasi.

Tujuan dari penelitian kami

adalah untuk mengevaluasi efek potensial

SSRI pengobatan dalam MOH dan efek

SSRI pada prognosis MOH.

Editor: N / A.

JF dan YZ telah memberikan kontribusi

yang sama untuk pekerjaan ini.

Pengakuan Pendanaan: Penelitian ini tidak

menerima hibah khusus dari lembaga

pendanaan apa pun di sektor publik,

komersial, atau nirlaba.

Tidak ada konflik kepentingan untuk

dilaporkan.

Departemen Neurologi, Rumah Sakit

China Barat, Universitas Sichuan,

Chengdu,

P.R. Cina.∗ Korespondensi: Li He, Departemen

Neurologi, Rumah Sakit China Barat,

Universitas Sichuan, Chengdu 610064,

P.R. China (e-mail:

heli2003new@126.com) .

2

Copyright © 2018 Pengarang (s).

Diterbitkan oleh Wolters Kluwer Health,

Inc.

Ini adalah artikel akses terbuka yang

didistribusikan di bawah Creative

Commons Attribution License 4.0

(CCBY), yang memungkinkan

penggunaan, distribusi, dan reproduksi

tanpa batas dalam medium apa pun,

asalkan karya asli dicantumkan dengan

benar.

Obat-obatan (2018) 97:12 (e0193)

Diterima: 11 Desember 2017 / Diterima

dalam bentuk akhir: 8 Februari 2018 /

Diterima: 27 Februari 2018

http://dx.doi.org/10.1097/

MD.0000000000010193

Metode

2.1. Pasien

Kami menggunakan pasien

dengan diagnosis MOH antara bulan Mei

2014 sampai Februari 2017 di

Departemen Neurologi Rumah Sakit China

Barat dan diagnosis yang digunakan

menurut International Classifikation dari

Gangguan Sakit Kepala, ICHD-3b.

Kriteria eksklusi studi adalah sebagai

berikut: pasien dengan nyeri kronis lainnya

memerlukan penggunaan obat analgesik;

pasien dengan penyakit kronis lainnya

(mis., hipertensi, diabetes, dan penyakit

kardiovaskular lainnya.); pasien dengan

gangguan depresi mayor atau gangguan

kecemasan. Data berikut ini yang diambil:

data demografi (jenis kelamin, onset sakit

kepala, tahun pendidikan, indeks massa

tubuh [BMI], konsumsi kopi, merokok,

riwayat keluarga); ciri-ciri sakit kepala

kronis; jenis obat yang digunakan

berlebihan serta frekuensi dan durasi

asupan obat; pengobatan pencegahan (jenis

pengobatan, termasuk SSRI, antidepresan

trisiklik, topiramet, dan asam valproat).

Intensitas Sakit kepala diukur dengan

Visual Analogue Scale (VAS) 0 hingga

100.

Kami mendefinisikan hasil

sebagai berikut. Responder (pengobatan

yang efektif): pasien yang terbebas dari

penggunaan obat yang berlebihan dan sakit

kepala per bulan menurun 50%

dibandingkan dengan sebelumnya.

Nonresponder: pasien yang tidak terbebas

dari penggunaan obat secara berlebihan

pada 2 bulan pertama dan belum terlepas

dari pola sakit kepala dan relapser mereka

didefinisikan sebagai pasien yang menjadi

responder dalam 2 bulan pertama, tetapi

kambuh untuk menggunakan secara

berlebihan paling sedikit dalam 3 bulan.

Komite Etika Kelembagaan Universitas

Sichuan menyetujui protokol penelitian.

3

Angka dalam kurung sebagai persentase. MOH = obat overuse sakit kepala, SD = standar deviasi, SSRI = selective serotonin reuptake inhibitor, VAS = Visual Analogue Scale.∗ Untuk tes Fisher exact

2.2. Perawatan Dan Tindak Lanjut

Semua pasien disarankan untuk menarik

obat-obatan yang digunakan secara

berlebihan dan pasien melakukan

pengobatan rawat jalan. Pasien diizinkan

untuk menggunakan non-steroid obat anti-

inflamasi (naproxen atau ibuprofen)

sebagai obat penyelamat. Pengobatan

preventif dilakukan berdasarkan

karakteristik pasien. Semua pasien

diinstruksikan untuk menyimpan buku

harian sakit kepala. Kami menindaklanjuti

pasien melalui telepon berdasarkan

kuesioner standar atau dengan wawancara

tatap muka di departemen rawat jalan di

Rumah Sakit China Barat. Waktu tindak

lanjut ditetapkan sebagai: 1 bulan, 2 bulan,

6 bulan, 1 tahun, dan 2 tahun. Kunjungan 1

(1bulan), kunjungan 2 (2bulan), dan

kunjungan 3 (6 bulan) semua pasien

diminta untuk datang ke departemen rawat

jalan kami di Rumah Sakit China Barat

dan diwawancarai dan diperiksa oleh ahli

saraf dalam sakit kepala. Pada kunjungan 4

(1 tahun) dan kunjungan 5 (2 tahun), kami

menindaklanjuti semua pasien terutama

melalui telepon. Setiap menindaklanjuti

titik waktu, kami menilai sakit kepala

pasien (frekuensi, intensitas, obat-obatan,

dan hari sakit kepala per bulan).

2.3. Analisis Statistik

Variabel kontinu dibandingkan dengan

menggunakan uji t Student. Variabel

kategori dibandingkan menggunakan uji

chi-square atau uji Fisher, yang sesuai.

Analisis regresi logistik adalah digunakan

untuk menguji hubungan antara

penggunaan SSRI dan efek

pengobatan. Analisis regresi Cox

digunakan untuk menguji hubungan antara

penggunaan SSRI dan kambuh. Semua tes

4

2-sisi dan P <.05 dianggap signifikan.

SPSS v24 (SPSS, Chicago, IL) digunakan

untuk semua analisis.

3. Hasil

Kami memasukkan total 103 pasien MOH

dan ditindaklanjuti untuk rata-rata periode

1,5 tahun. Tujuh puluh dua pasien telah

selesai penelitian termasuk 25 pria (34,7%)

dan 47 (65,3%) wanita. Di antara mereka,

58 (80,5%) pasien adalah responder dan 14

(19,5%) tidak menanggapi. Di antara 58

responden, 5 (8,6%) pasien kambuh

(relapser). Dalam penelitian ini, lebih dari

separuh pasien (55, 76,4%) menggunakan

lebih dari satu jenis obat dan kami

mendefinisikannya sebagai penggunaan

berlebihan (Tabel 1). Agen yang paling

sering digunakan adalah kafein (50,

69,7%), acetaminophen (48, 66,7%), dan

aspirin (24, 33,3%). Semua 72 rekam

medis pasien selama terapi penarikan

dilakukan ditinjau untuk menyelidiki

perawatan pencegahan. Sebagian besar

pasien menggunakan SSRI sebagai

pengobatan pencegahan selama periode

penarikan. Beberapa pasien menggunakan

antidepresan trisiklik, topiramata, dan

asam valproik sebagai pengobatan

pencegahan.

Angka dalam kurung sebagai persentase; BMI = indeks massa tubuh; SD = standar deviasi

3.1. Analisis Univariat

3.1.1. Demografi Dan Sosiologis.

Kami tidak menemukan perbedaan yang

signifikan antara kelompok responder dan

kelompok nonresponder (Tabel 2). Ketika

menganalisis kelompok responder dan

nonresponder, kami tidak menemukan

perbedaan yang signifikan dalam

karakteristik penyakit kepala kronis,

penggunaan obat berlebihan. Namun,

ketika kami membandingkan penggunaan

SSRI, ada perbedaan yang signifikan

antara 2 kelompok (Tabel 1).

3.2. Analisis Multivariat

Analisis univariat menunjukkan bahwa

penggunaan SSRI terkait dengan efek

pengobatan. Jadi kami melakukan analisis

5

Angka dalam kurung sebagai persentase. BMI =

indeks massa tubuh.

regresi logistik untuk menguji hubungan

antara efek pengobatan dan SSRI

digunakan. Analisis regresi logistik

menyarankan bahwa SSRI digunakan

adalah prediktor independen dari efek

pengobatan (rasio odds OR0.016, 95%

interval kepercayaan [CI]: 0,003, 0,091, P

<0,001) (Tabel 3). Di antara 58 responden,

14 pasien kambuh (relapser). Kami

membandingkan data demografi antara

yang tidak kambuh dan kambuh (Tabel 4).

Kami tidak menemukan perbedaan yang

signifikan antara 2 kelompok (Tabel 4).

Analisis Cox regresi digunakan untuk

menguji hubungan antara kekambuhan dan

penggunaan SSRI. Kami menemukan

penggunaan SSRI adalah prediktor penting

hasil MOH (rasio hazard [HR] = 0,255,

95% CI: 0,09-0,754) (Tabel 5).

4. Diskusi

Studi kami menunjukkan bahwa

penggunaan SSRI dalam terapi penarikan

pada MOH mengurangi risiko kegagalan

pengobatan pada pasien. Dalam

pengobatan depresi dan penyakit terkait

lainnya, SSRI banyak digunakan karena

efek sampingnya yang kecil dan toleransi

yang lebih baik.[21,22] Namun, penelitian

sebelumnya menunjukkan bahwa SSRI

tidak memiliki efek signifikan pada

pengobatan migrain kronis dan sakit

kepala tipe-tegang. [22] Dalam pengobatan

MOH, sebuah studi kasus menunjukkan

bahwa pengobatan SSRI memiliki efek

yang signifikan pada MOH termasuk

intensitas sakit kepala menurun, kualitas

hidup yang terbukti. [13]

Exp (B): odds ratio (OR); 95% CI: 95% confidence interval.MOH = obat overuse headache, SSRI = selective serotonin reuptake inhibitor, VAS = Visual Analogue Scale. ∗ Berarti signifikan secara statistik.

Namun, jumlah pasien dalam penelitian itu

6

kecil,[13] dan penelitian itu adalah

percobaan eksplorasi. Selain itu, banyak

penelitian menunjukkan bahwa terapi

penarikan yang dikombinasikan dengan

penggunaan awal pengobatan pencegahan

dapat meningkat secara signifikan kualitas

hidup pasien. Gejala kecemasan dan

depresi pasien MOH juga meningkat

secara signifikan. [23,24] Studi kami dapat

memberikan penggunaan SSRI sebagai

opsi baru untuk pengobatan pencegahan.

Kami menemukan bahwa penggunaan

SSRI selama terapi penarikan mengurangi

risiko kambuh. Dalam studi sebelumnya,

faktor risiko kambuhnya MOH termasuk

seks, obat analgesik gabungan, nikotin,

dan penyalahgunaan alkohol.[16,25]

Exp (B): hazard ratio (HR); 95% CI: interval penyimpangan 95%. SSRI = inhibitor reuptake serotonin selektif. ∗∗ Berarti signifikan secara statistik.

Dan penelitian kami menemukan bahwa

kekambuhan jangka panjang MOH tidak

memiliki korelasi yang signifikan dengan

data demografi termasuk seks, tahun

pendidikan, BMI, konsumsi kopi, minum

dan riwayat keluarga sakit kepala. Belum

ada penelitian yang menunjukkan bahwa

penggunaan SSRI dalam terapi penarikan

dapat mengurangi risiko kambuh pada

pasien dengan MOH. Ini juga merupakan

temuan utama kami dari penelitian ini.

Ada banyak keterbatasan dalam penelitian

ini: pertama, sampel penelitian ukurannya

kecil, penelitian ini hanya merupakan

penelitian tindak lanjut satu pusat, yang

efek pengobatan pasien perlu diteliti lebih

lanjut; Kedua, kami tidak menilai depresi

dan skor kecemasan pasien Depkes di

baseline. Ini adalah studi rawat jalan dan

kepatuhan pasien dapat menyebabkan bias.

Ketiga, kami tidak mencatat efek buruk

ketika pasien menggunakan SSRI selama

pengobatan penarikan. Akhirnya, itu

desain penelitian ini adalah penelitian

retrospektif, dan tidak dapat menghindari

faktor interferensi lain dan menyebabkan

bias.

Author contributions

Conceptualization:

J. Fang, Y. Zhang, L. He.

Data curation:J. Fang, Y. Zhang, N. Chen,

J. Guo, L. He.

Formal analysis:J. Fang, Y. Zhang, N.

Chen. J. Guo.

Funding acquisition:J. Fang.

Investigation:J. Fang, Y. Zhang, N. Chen,

M. Zhou.

Methodology:J. Fang, Y. Zhang, N. Chen,

J. Guo, M. Zhou.

Project administration:L. He.

7

Resources:M. Zhou, L. He.

Software:J. Guo, M. Zhou.

Supervision:L. He.

Writing–original draft:J. Fang.

Writing–review & editing:Y. Zhang, L.

He.

References

[1] Evers S, Afra J, Frese A, et al. EFNS

guideline on the drug treatment of

migraine–revised report of an EFNS task

force. Eur J Neurol 2009;16:968–81.

[2] Katsarava Z, Jensen R. Medication-

overuse headache: where are we now?

Curr Opin Neurol 2007;20:326–30.

[3] Linde M, Gustavsson A, Stovner LJ, et

al. The cost of headache disorders in

Europe: the Eurolight project. Eur J Neurol

2012;19:703–11.

[4] Westergaard ML, Munksgaard SB,

Bendtsen L, et al. Medication-overuse

headache: a perspective review. Ther Adv

Drug Saf 2016;7:147–58.

[5] Ghiotto N, Sances G, Galli F, et al.

Medication overuse headache and

applicability of the ICHD-II diagnostic

criteria: 1-year follow-up study (CARE I

protocol). Cephalalgia 2009;29:233–43.

[6] Westergaard ML, Hansen EH, Glumer

C, et al. Definitions ofmedication-overuse

headache in population-based studies and

their implications on prevalence estimates:

a systematic review. Cephalalgia

2014;34:409–25.

[7] Diener HC, Limmroth V. Medication-

overuse headache: a worldwide problem.

Lancet Neurol 2004;3:475–83.

[8] Grazzi L, Andrasik F, Usai S, et al. In-

patient vs. day-hospital withdrawal

treatment for chronic migraine with

medication overuse and disability

assessment: results at one-year follow-up.

Neurol Sci 2008;29(Suppl):S161–3.

[9] Munksgaard SB, Bendtsen L, Jensen

RH. Treatment-resistant medication

overuse headache can be cured. Headache

2012;52:1120–9.

[10] Zeeberg P, Olesen J, Jensen R.

Discontinuation of medication overuse in

headache patients: recovery of therapeutic

responsiveness. Cephalalgia

2006;26:1192–8.

[11] Chiang CC, Schwedt TJ, Wang SJ, et

al. Treatment of medication-overuse

headache: a systematic review.

Cephalalgia 2016;36:371–86.

[12] Radat F, Creac’h C, Swendsen JD, et

al. Psychiatric comorbidity in the evolution

from migraine to medication overuse

headache. Cephalalgia 2005;25:519–22.

[13] Moretti R, Torre P, Bava A, et al.

Medication-overuse headache: citalopram

associated with analgesics withdrawal as

possible treatment. J Headache Pain

2003;4:152–5.

[14] Boe MG, Salvesen R, Mygland A.

Chronic daily headache with medication

overuse: a randomized follow-up by

8

neurologist or PCP.Cephalalgia

2009;29:855–63.

[15] Rossi P, Faroni JV, Tassorelli C, et al.

Advice alone versus structured

detoxification programmes for

complicated medication overuse head-ache

(MOH): a prospective, randomized, open-

label trial. J Headache Pain 2013;14:10.

[16] Katsarava Z, Muessig M, Dzagnidze

A, et al. Medication overuse headache:

rates and predictors for relapse in a 4-year

prospective study.Cephalalgia

2005;25:12–5.

[17] Pini LA, Cicero AF, Sandrini M.

Long-term follow-up of patients treated for

chronic headache with analgesic overuse.

Cephalalgia 2001;21:878–83.

[18] Lundqvist C, Aaseth K, Grande RB,

et al. The severity of dependence score

correlates with medication overuse in

persons with secondary chronic headaches.

The Akershus study of chronic headache.

Pain 2010;148:487–91.

[19] Fontanillas N, Colas R, Munoz P, et

al. Long-term evolution of chronic daily

headache with medication overuse in the

general population. Headache

2010;50:981–8.

[20] Hagen K, Albretsen C, Vilming ST, et

al. A 4-year follow-up of patients with

medication-overuse headache previously

included in a randomized multicentre

study. J Headache Pain 2011;12:315–22.

[21] Singh NN, Misra S. Sertraline in

chronic tension-type headache. J Assoc

Physicians India 2002;50:873–8.

[22] Moja PL, Cusi C, Sterzi RR, et al.

Selective serotonin re-uptake inhibitors

(SSRIs) for preventing migraine and

tension-type headaches. Cochrane

Database Syst Rev 2005;CD002919.

[23] Trucco M, Meineri P, Ruiz L, et al.

Gruppo Neurologico Ospedaliero

Interregionale per lo Studio delle

CMedication overuse headache:

withdrawal and prophylactic therapeutic

regimen. Headache 2010;50:989–97.

[24] Bigal ME, Rapoport AM, Sheftell FD,

et al. Transformed migraine and

medication overuse in a tertiary headache

centre–clinical characteristics and

treatment outcomes. Cephalalgia

2004;24:483–90.

[25] Atasoy HT, Unal AE, Atasoy N, et al.

Low income and education levels may

cause medication overuse and chronicity in

migraine patients. Headache 2005;45:25–

31.

9