x linked resesif_oct 2014

7/23/2019 X Linked Resesif_Oct 2014

http://slidepdf.com/reader/full/x-linked-resesifoct-2014 1/64

Retno Dwi WulandariA ril 2013



155 Mb*, 5% total DNA in cells

Inaktifasi X/Lyonisasi X

Gen-2 terkait X pada wanita dua

kali lipat dari pria

wanita (46,XX),Pria (46,XY)

*Mb=Mega base pair=106 bp



PAR: pseudoautosomal region



Pada sel-sel tubuhkecuali ovum

Random



X-inactivation terjadi di awalperkembangan embrio

seluruh sel anak (hasil mitosis)

akan memiliki kromosom inaktif yang sama

Inaktifasi kromosom X

membutuhkan gen : XIST (Xinactivation specific transcript)

XIST mengkode molekul RNA

berakumulasi pada

kromosom X dg XIST aktif

Meng-inaktifkan sebagianbesar gen-gen pada kromosom

X tsb

http://users.rcn.com/jkimball.ma.ultranet/Bi

ologyPages

Beberapa gen tetap aktf

WHY ?

RANDOM NONRANDOM



X-autosome yg unbalanced yang di-inaktifasi



beberapa gen pada kromosom X tidak

di-inaktifkan berarti tetap aktif) the Pseudoautosomal regions

pria dan wanita masing2 memiliki duacopy gen pada PAR

Penting untuk perkembangan normalpada manusia



POLA PEWARISAN SIFAT PADA X-LINKED RESESIF

Ibu carrier,

ayah normal

Tiap anak laki-laki memiliki

resiko 50% untuk menderita

kelainan

Tiap anak perempuan memiliki

resiko 50% untuk menjadi

carrier/pembawa gen mutan



X Y

X XX XY

X* XX* X*Y

Tiap anak laki-laki memiliki resiko 50% untuk menderita

kelainan

Tiap anak perempuan memiliki resiko 50% untuk

menjadi carrier/pembawa gen mutan



Allel X-linked resesif berekspresi pada laki2 dan dibawaoleh anak2 perempuannya untuk berekspresi kembali pada

separuh dari anak laki2 perempuan tsb.

Contoh :Hemofili, Buta warna,



affects males and females,of all ages,

all ethnic groups.

Fragile X syndrome



Pada kromosom X terdapat tanda (marker) yg disebut “fragilesite” pada lokasi Xq 27.3 dimana kromatin gagal memadat selamamitosis



Insiden Full mutation 1: 4000 pada laki-laki dan 1/8000 padawanita

http://blog.ahfr.org/2008/05/fragile-x-syndrome.html



http://www.studyblue.com/notes/note/n/trinucleotide-repeat-

disorders/deck/4500623



Macrocephaly large head) relative to the body Macroorchidism after puberty)

Long narrow face : during and after puberty prognathism (prominent jaw) not found in children

Prominent ears

High and narow palate ; Dental crowding

strabismus, hipotonia

Hyperextensible finger joints

Pes planus flat feet)



Retardasi Mental sedang-berat (penyebab terbanyak

kedua retardasi mental pada laki2 setelah Down

syndrome)

IQ rata-rata 30 55

Life span normal

Autism (60 )



Regio promotor pada gen FMR1 terdiri dari sekuentertentu yaitu cytosine-guanine-guanine atau CGG yangdalam keadaan normal, gen ini menghasilkan protein FMRP



Gejala Fragile X syndrome terjadi ok gen yang bermutasitidak meghasilkan cukup protein FMRP yg dibutuhkan sel2tubuh , tu sel2 otak utk berfungsi normal. Jumlah proteinFMRP akan menentukan berat tidaknya kelainan.

6- 40 CGG repeat : Normal

Rata-rata 30 repeat

55 - 200 repeat : a "premutation."

> 200 repeat "full mutation."Gen menjadi tidak aktif (tidak menghasilkan protein FMRP)

Proses inaktifasi terjadi dengan penambahan gugus metil



Most males with premutations are unaffected byfragile X syndrome. However, there are rare reportsof males with premutations who have mildmanifestations, including physical, cognitive, andbehavioral characteristics

Premature ovarian failure (POF) and underlyinghormonal changes are recognized as a distinctphenotype in female fragile-X premutation

carriers.



>200

>200

>200

<200



Studies indicate that approximately 53–71% of females withfull mutations have IQs in the borderline or mentallyretarded range. Those females with full mutations who have

normal IQs may have learning disabilities or emotionalproblems including social anxiety, selective mutism, shyness,poor eye contact, hyperactivity, and impulsive behaviors



Adults who are carriers of Fragile X Syndromeare recommended to attend genetic counseling to discuss the risks and likelyhood of having a

child with the disease.



Duchenne Muscular Dystrophy

pseudohypertrophicmuscular dystrophy

muscular dystrophy – Duchenne type

kelemahan otot secara progresif dimulai denganotot-otot pada tungkai bawah dan pelvis (lower

half of the body)

mengenai seluruh tubuh



1: 3500 kelahiran bayi laki-laki

1/3 kasus disertai sejarah DMD dalam keluarga

2/3 sporadic

Angka kejadian DMD

A b b t j di DMD ?



Apa penyebab terjadinya DMD ?

Protein Distrofin << (30%) atau

tidak ada pada serat otot

Distrofin adalah protein yang diperlukan

otot agar dapat bekerja

menyebabkan kelemahan otot sampai dengan

kelumpuhan

Karena adanya mutasi gen distrofin



Gejala Klinis

mulai nampak sebelum anak berusia 6 tahun, proses berjalan lebih lambat

dibandingkan anak seusianyaOtot betis membesar, kemudian digantikan lemak dan jaringan ikat(pseudohypertrophy).

Kontraksi otot terjadi pada kaki (tungkai bawah), menyebabkan serabutotot memendek

Gejala lain:

- Intellectual impairment (in approx. 30% of patients)

- Fatigue-

- Scoliosis

Shows : standing up with the aid of hands



Shows ower sign : standing up with the aid of handspushing on knees



C M di DMD



Cara Mendiagnosa DMD

CK (creatinin kinase) >>50-100x

EMG : kerusakan otot

Mutasi gen dystrophin

Pada biopsi otot didapatkan sel ototkekurangan dystrophin

kelemahan otot yg simetris dan

progresive sebelum usia 5 th.

T t t



TreatmentTidak ada terapi yang dapat

menyembuhkan DMD

mengurangi gejala-gejala klinis

meningkatkan“quality of life”.

Aktivitas sangat dianjurkan, bila tidakmaka akan memperburuk kualitas ototitu sendiri

Tongkat penyangga dankursi roda (12 tahun)



Prognosis

Hanya mampu bertahan sampai dengan umur 10-an

tahunPada umumnya : 20-an tahunBeberapa penderita yang mampu hidup sampai usia30-an tahun



Bagaimana wanita bisa menderita DMD ?

Atypical lyonization (manifesting heterozygote)

the commonest New mutation on the other X chromosome of a

carrier female

A carrier with Turner syndrome (45,X) X-autosome translocation

Because of the way the disease is inherited (X-linked

recessive), males are more likely to develop symptoms than

are women

*



What is Hemophilia?

Adalah kelainan pembekuan darah yangdiwariskan (X-linked resesif)

disebabkan kurangnya atau tidak adanya faktorVIII (Hemophilia A/classic hemophilia) ataufaktor IX (hemophilia B/christmas disease)

di temukan untuk pertama kalinya pada seorangbernama Steven Christmas asal Kanada

Cl d



Clotting cascade



insidensi

Hemophilia A: 1 : 5000 male births

Hemophilia B: 1 : 30,000 male births



Inheritance (pewarisan)

X-linked resesif

30 % kasus hemophilia disebabkan mutasi baru

Affects all races and ethnic groups equally



Hemofilia A

Panjang gen yang mengkode faktor VIII 186 kbterdiri dari 26 exon dan 9 kb transkipsi mRNA

elesi gen penyebab tersering dari “ complete

absence” ekspresi faktor VIII Mutasi frameshift, nonsense dan missense, insersi

dan “flip” inversi ( mutasi ini ditemukan sebagaipenyebab baru Hemofilia A tahun 1993)



Hemofilia B (Christmas disease)

Panjang gen yang mengkode faktor IX yaitu 34 kb,

dan terdiri dari 8 exon

Lebih dari 400 mutasi titik yang berbeda terjadi

disamping itu ada juga delesi dan insersi.

Varian yang jarang terjadi dari hemofilia B yaitu

hemofilia B-Leyden



Gejala Klinis

Gejala klinisnya sangat bervariasi dari “mild” ,

“moderate” sampai “severe”

Manifestasi utamanya adalah perdarahan

Perdarahan sering terjadi di sendi-sendi dan otot,

terjadi perdarahan spontan setelah terjadi trauma/postoperatif

Kasus kematian biasanya terjadi karena perdarahan

intrakranial Perdarahan berulang pada sendi dapat mengakibatkan

Arthropathy



Prevention (pencegahan)

Berhati-hati terhadap situasi/kondisi yangmenyebabkan perdarahan

Menjaga kesehatan gigi untuk menghindari

pencabutan gigi

Berhati-hati dengan obat-obatan yang dapat

menyebabkan perdarahan aspirin, heparin,

warfarin, NSAID (exp. Ibuprofen)

menyebabkan faktor koagulasi tidak bekerja



Gejala klinis :

- Panas, bengkak, sore, kaku dan/atau deformed

joint

- Perdarahan di otot

- Perdarahan di GI Tract

- Bloody urine

- Bloody stool



C l Vi i D fi i



Color Vision Deficiency

Color blindness (color vision deficiency) dipakai

untuk menggambarkan orang dengan masalahketidakmampuan dalam membedakan warna dari yang ringan sampai hanya bisa melihat warna abu-abu saja

"Hey Mum, look at the green cow on the grass "

C l Vi i D fi i



Color Vision Deficiency

X linked resessive Dapat juga disebabkan oleh macular degeneration,

toxins (CO in cigaret smoke), eye disease (diabeticretinopathy)

Prevalensi 1 : 20 pria dan 1 : 200 wanita 5-8% pada laki-laki dan kurang dari 1% pada wanita didunia terlahir dengan color vision deficiency



Ishihira Test for Color Blindness…

What number do you see in the patterns of dots above?

www.toledo-bend.com/colorblind/Ishihara.html



Answers for Red-Green Color Blind…

25 Spots Spots

Spots 56 Spotswww.toledo-bend.com/colorblind/Ishihara.html



”Normal” Vision



Deuteranopia (Green-Blind)



Protanopia (red-blind)

Protanopia & Protanomaly



Protanopia & Protanomaly

(RED deficiencies)

Normal Vision Protanopia



Deuteranopia & Deuteranomaly

(GREEN deficiencies)

Normal Vision Deuteranopia

Tritanopia



Tritanopia

(BLUE deficiencies)

Normal Vision Tritanopia



Ketidakmampuan untuk membedakan semua warna

disebut monochromancy.

Buta warna total jarang dijumpai

Normal Vision Monochromancy

http://en.wikipedia.org/wiki/Monochromat

http://en.wikipedia.org/wiki/Monochromat

x linked resesif_oct 2014

Documents