Nama: Nita Juliana Anggraini NRP: 1320221123FK UPN Veteran Jakarta

Pengaruh Asupan Folat pada Kehamilan : Review sistematis dan Meta - Analisispada Berat Lahir, Berat plasenta dan Panjang JaninKatalin Fekete1*, Cristiana Berti2, Monica Trovato2, Szimonetta Lohner3, Carla Dullemeijer4, Olga W Souverein4,Irene Cetin2 and Tams Decsi3AbstrakEfek menguntungkan dari suplementasi asam folat sebelum dan setelah konsepsi diakui baik, sedangkan pengaruh suplementasi selama trimester kedua dan ketiga adalah kontroversial dan kurang didokumentasikan. Tujuan penelitian ini adalah untuk meninjau secara sistematis uji coba acak yang terkontrol (Randomized Controlled Trials atau RCT) untuk meneliti efek suplementasi folat pada berat lahir, berat plasenta dan panjang janin serta untuk menilai hubungan antara respon dosis asupan folat (asam folat ditambah diet folat) dan efek kesehatan yang ditimbulkan. MEDLINE, EMBASE dan Pusat Database Cochrane Library menemukan data dari awal penelitian sampai Februari 2010 dengan RCT di mana asupan folat dan kesehatan dalam kehamilan yang diperoleh. Kami menghitung seluruh regresi asupan kesehatan koefisien () dengan menggunakan efek meta-analisis secara acak pada skala log-log. Data dari 10 penelitian didapatkan 8 RCT yang dianalisis. Kami menemukan hubungan respon dosis yang signifikan antara asupan folat dan berat lahir (P = 0,001), yang keseluruhan adalah 0,03 (selang 95% confidence (CI): 0,01, 0,05). Hubungan ini menunjukkan kenaikan 2% pada berat badan lahir untuk setiap kenaikan dua kali lipat asupan folat. Sebaliknya, kami tidak menemukan efek yang menguntungkan dari suplementasi folat pada berat plasenta atau panjang janin. Ada kekurangan penggunaan RCT yang dilakukan untuk menyelidiki efek dari suplementasi folat pada hasil kesehatan dalam kehamilan. Metodologi yang digunakan pada respon dosis yang diuraikan dalam tinjauan sistematis ini dapat berguna untuk merancang studi klinis pada suplementasi folat dan untuk mengembangkan rekomendasi untuk wanita hamil. Kata kunci: asam folat / folat, Kehamilan, berat lahir, berat plasenta, Panjang kehamilan, EURRECAPengenalanFolat berperan penting dalam metabolisme karbon untuk sintesis asam nukleat fisiologis dan pembelahan sel, regulasi ekspresi gen, metabolisme asam amino dan sintesis neurotransmitter [1]. Selama kehamilan, peningkatan asupan folat diperlukan untuk proliferasi sel yang cepat dan pertumbuhan jaringan rahim dan plasenta, pertumbuhan janin dan peningkatan volume darah ibu [2]. Kebutuhan folat adalah 5 sampai 10 kali lipat lebih tinggi pada ibu hamil dibandingkan pada wanita yang tidak hamil [3], oleh karena itu ibu hamil mungkin beresiko kekurangan folat. Pentingnya pemberian folat pada fase perikonsepsional yang memadai juga diakui dalam ilmu kesehatan; hubungan antara status folat ibu dan defek tabung saraf janin (Neural Tube Defect atau NTDs) [4,5] dan cacat bawaan lainnya [6-10] secara umum diterima. Di sebagian besar negara perempuan disarankan untuk menggunakan suplemen asam folat di fase perikonsepsional: 0,4 mg per hari ketika merencanakan kehamilan, atau 4 mg per hari saat kehamilan sebelumnya dipengaruhi oleh NTD [11]. Namun, efek dari suplementasi folat pada seluruh kehamilan di beberapa hasil kesehatan lainnya adalah sangat kontroversial [12]. Sejumlah penelitian observasional menunjukkan potensi manfaat status asam folat ibu yang baik pada berat lahir, berat plasenta atau panjang kehamilan [13-18]. Sebaliknya, percobaan dengan pemberian suplementasi telah menunjukkan hasil yang samar: beberapa percobaan pemberian suplementasi dilaporkan tidak memiliki efek [19-24] tetapi uji coba lainnya memiliki efek menguntungkan yang signifikan dari pemberian suplemen folat pada setidaknya salah satu dari hasil kehamilan yang disebutkan di atas [25-28]. Tujuan dari ulasan sistematis dan meta-analisis ini adalah untuk meringkas bukti dari uji coba secara acak yang terkontrol (RCT) dan untuk menilai hubungan respon dosis yang digunakan antara asupan folat dan berat lahir, berat plasenta serta panjang janin.

MetodePenelitian yang disajikan di sini merupakan bagian dari proyek dalam Rekomendasi Eropa Micronutrient Blok (EURRECA) yang bertujuan untuk mengidentifikasi persyaratan kebutuhan mikronutrien untuk kesehatan yang optimal pada populasi Eropa (Www.eurreca.org). Data yang dilaporkan dalam ulasan ini merupakan bagian dari proses review yang lebih luas bertujuan untuk mengidentifikasi studi dan menilai dampak dari asupan folat pada penanda yang berbeda dari hasil jumlah folat yang diberikan dan kesehatan di subset populasi yang berbeda dengan potensi defisiensi folat.Strategi PencarianPencarian elektronik dilakukan di Ovid MEDLINE (Www.ovid.com), EMBASE (Ovid) (www.ovid.com) dan Cochrane Library CENTRAL basis data (www. thecochranelibrary.com) dari awal sampai Februari 2010. Istilah teks dengan pemotongan dan pengindeksan istilah yang tepat digunakan untuk mengidentifikasi artikel yang memenuhi syarat untuk diperiksa. Strategi pencarian umum adalah berikut ini bentuk: [percobaan acak yang terkontrol] DAN [penelitian pada manusia] DAN [asupan atau status] DAN [folat atau asam folat atau vitamin B9]. Strategi pencarian disesuaikan dengan masing-masing data setiap individu. Pencarian menggunakan media elektronik yang dilengkapi dengan pencarian jurnal, dan daftar referensi dari artikel yang relevan digunakan untuk mengidentifikasi sumber-sumber tambahan. Kami tidak menerapkan pembatasan bahasa apapun.Kriteria InklusiUntuk dapat dimasukkan dalam kategori, sebuah penelitian yang diperlukan untuk memenuhi kriteria berikut: 1. Studi suplementasi pada wanita hamil yang sehat, 2. RCT dengan kelompok kontrol yang menerima placebo atau tanpa pengobatan (dalam kasus intervensi gabungan dengan mikronutrien lainnya hanya berbeda antara intervensi dan kelompok kontrol menggunakan suplemen folat), 3. Durasi minimal suplementasi selama 12 minggu, 4. Penelitian mengenai asupan folat dari suplemen, diperkaya makanan atau sumber makanan alami, dan 5. Artikel yang memiliki satu atau lebih data dari hasil kesehatan berikut: berat lahir, berat plasenta dan panjang janin. Hanya artikel yang memenuhi semua kriteria inklusi dimasukkan dalam ulasan.Pengumpulan dan Penyaringan DataJudul dan abstrak disaring untuk diteliti oleh dua pengulas independen, dengan duplikat penilaian sampel secara acak dari 10% untuk menyelaraskan proses penyaringan. Teks lengkap dari judul berpotensi relevan dan abstrak diputar untuk dimasukkan dengan menggunakan kriteria inklusi / eksklusi. Penelitian ini dimasukkan menjadi file database Microsoft Access 2003 (Microsof Corp, Redmond, WA) oleh kedua penulis independen. Data yang dimasukkan adalah termasuk bibliografi dan rincian metodologis, karakteristik populasi, rincian intervensi sebagai penyerta hasil data yang didapatkan. Pada kasus yang meragukan, penelitian akan dibahas dahulu oleh tim peninjau sebelum ekstraksi data dimulai. Penilaian Validitas Internal PenelitianUntuk menilai risiko bias dalam penelitian, berikut beberapa indikator validitas internal khusus untuk metode RCT yang dikumpulkan: 1. Metode urutan generasi dan alokasi, 2. Membutakan peserta, 3. Jumlah peserta di awal, jumlah peserta yang dikeluarkan dan alasan dikeluarkan, 4. Penyandang dana, 5. Cek kepatuhan peserta penelitian, 6. Periksa dosis yang digunakan, 7. Data asupan diet dilaporkan, 8. hasil banding dan reproduktifitas dan 9. Mencari kemiripan peserta terutama kelompok terpapar. Kriteria untuk mengevaluasi indikator ini diadaptasi dari Buku Pegangan Cochrane (Cochrane Handbook) [29]. Berdasarkan indikator ini, dua pengulas memutus dan mengurangi risiko bias.Pengolahan DataBila diperlukan, unit pengukuran diubah menjadi bentuk standar untuk memfasilitasi perbandingan didalam penelitian. Jika data tidak disajikan dalam mean standar deviasi, data tersebut diubah menjadi format ini menggunakan metode yang dijelaskan di Cochrane Handbook [29]. Pada saat pengambilan data, diperhitungkan bahwa asam folat sintetis lebih bioavailable dari folat makanan alami, jumlah asam folat dari suplemen berubah menjadi jumlah folat (dikalikan dengan 1,7 sebagai ekuivalen pada Diet Folat) [30]. Ketika asupan diet suplemen folat tidak tersedia, rata-rata dari asupan folat sember makanan alami (247 mg / hari) dari sumber penelitian lain sebanding untuk meneliti hubungan antara asupan dan status kadar folat dalam tubuh [31]. Kami menghitung koefisien regresi asupan kesehatan () dan standard error-nya (SE) untuk setiap studi individu [32]. Hubungan asupan kesehatan diasumsikan linier pada skala log-log (logaritma asupan alami dibandingkan logaritma alami dari hasil kesehatan tunggal). Asumsi ini didasarkan pada hipotesis kami bahwa bila kurva asupan folat untuk kesehatan benar, maka akan diikuti logaritma fungsi alami dalam tubuh, perlahan-lahan berkembang menjadi positif dan meningkat tak terhingga dan dengan cepat pendekatan negatif pada grafik mendekati 0. Namun, bentuk grafik yang benar yang kami laporkan sebagian besar tidak diketahui. Bentuk kurva (cekung monoton) adalah bentuk kurva yang kemungkinan digunakan dalam biologi. Oleh karena itu, kami menggunakan asumsi ini sebagai pendekatan praktis. Dasar-dasar model statistik yang mendasari meta-analisis ini adalah yang dijelaskan secara rinci di sumber lain [32]. Meta-analisis yang dilakukan menggunakan software Cochrane, Review Manager Versi 5 (Cochrane Collaboration; www.cochrane.org); kita menghitung keseluruhan koefisien menggunakan efek model secara acak. Hasil yang signifikan secara statistik menunjukkan bahwa hasil kesehatan memang berespon terhadap suplemen. Tingkat heterogenitas telah dicatat dan dilaporkan (heterogenitas dianggap signifikan P 50%).HasilInklusi PenelitianDiagram dari pencarian literatur untuk ulasan ini secara sistematis ditunjukkan pada Gambar 1. Secara keseluruhan terdapat 4067 hasil data diidentifikasi melalui media elektronik dan pencarian bibliografi. Sebanyak 3.784 judul yang dianggap sesuai dengan penelitian ini, hanya 283 menggambarkan populasi wanita hamil dan berpotensi relevan untuk tujuan review ini. Setelah screening abstrak, 136 dikumpulkan sebagai artikel lengkap dan akhirnya 8 publikasi memenuhi kriteria inklusi. Satu artikel mengandung dua kelompok etnis yang berbeda [25] dan satu artikel berisi dua intervensi yang berbeda [24]. Setiap data dianalisis sebagai dua studi terpisah, menjadi total 10 subpenelitian dari 8 publikasi. Alasan paling umum untuk membuat pengecualian pada data adalah desain penelitian yang tidak tepat, intervensi gabungan, yaitu contohnya adalah pemberian suplemen multivitamin vs plasebo dan didapatkan hasil penelitian yang tidak relevan. Karakteristik penelitian termasuk dalam analisis disajikan pada Tabel 1. Usia wanita hamil dilaporkan hanya dalam tiga studi [19,23,24]; salah satunya termasuk remaja hamil [23]. Tiga Studi dilakukan di Eropa [24,28,33], dua di Amerika Selatan [19,23], dua di Asia [26,27] dan satu di Afrika [25]. Suplemen yang digunakan adalah asam folat sintetis dalam banyak kasus, subyek penelitian diberikan 5- methyltetrahydrofolate (5-MTHF) dalam satu studi [24]. Dalam studi di mana asam folat digunakan sebagai kelompok intervensi dengan asupan asam folat bersama-sama dengan zat besi sebagai pelengkap, sedangkan kelompok kontrol menerima zat besi untuk melengkapi saja. 5-MTHF dibandingkan dengan plasebo dan 5- MTHF bersama-sama dengan minyak ikan dibandingkan dengan minyak ikan yang digunakan sendiri dalam penelitian oleh Klingler et al. [24]. Setiap penelitian memiliki risiko tinggi terhadap bias (data tidak ditampilkan). Ada data yang tidak lengkap pada metode pengacakan; data tidak lengkap yang memadai hanya dalam satu penelitian [23], dan alasan untuk mengeluarkan penelitian hanya dilaporkan pada tiga penelitian [19,24,33].Berat LahirBerat lahir adalah hasil kesehatan yang paling sering dilaporkan, hal ini diukur dalam 9 penelitian dari 7 publikasi termasuk 707 peserta. Penelitian-penelitian ini menggunakan dosis suplemen yang bervariatif dari 0,25 mg sampai 5 mg asam folat per hari. Durasi suplementasi bervariasi antara 12-22 minggu (Tabel 1). Pemberian suplemen folat mengakibatkan peningkatan secara signifikan berat lahir pada kelompok intervensi dibandingkan dengan kelompok plasebo (P = 0,001); efek estimasi dari hubungan antara total asupan folat (diet tinggi folat ditambah asam folat / suplemen folat) dan berat lahir adalah 0,03 (95% nilai probabilitas (CI): 0,01, 0,05) (Gambar 2). Ini berarti peningkatan dua kali lipat pada koresponden yang diberi asupan folat sebanyak 1,02 kali lipat (2 = 20,03) berat lahir yang lebih tinggi, yaitu 2% meningkat. Tes untuk heterogenitas menunjukkan moderat heterogenitas (I2 = 54%) di antara penelitian tersebut. Penelitian-penelitian ini tidak memiliki analisis lebih lanjut dari sub-kelompok yang berbeda menurut bentuk suplemen, usia kehamilan, dosis atau durasi.

Berat PlasentaSecara keseluruhan 5 penelitian dari 4 publikasi membahas hubungan antara asupan folat dan berat plasenta; 199 peserta dalam kelompok intervensi dan 189 peserta pada kelompok kontrol yang disertakan. Durasi suplementasi berkisar antara 12 sampai 20 minggu. Dosis suplemen yang diberikan terendah 0,35 mg, sedangkan dosis suplemen tertinggi adalah 5 mg asam folat per hari (Tabel 1). Seperti dapat dilihat pada Gambar 3, meta-analisis mengungkapkan tidak ada pengaruh yang signifikan dari total asupan folat pada berat plasenta (P = 0,08), koefisien yang dikumpulkan adalah 0,04 (95% CI: 0.00, 0.09) dengan heterogenitas signifikan (I2 = 63%). Rendahnya jumlah penelitian yang tersedia tidak memungkinkan lebih lanjut analisis subkelompok yang berbeda sesuai dengan bentuk suplemen, usia kehamilan, dosis atau durasi.

Panjang JaninEnam penelitian dari 5 publikasi yang melibatkan 380 peserta berisi data memenuhi syarat untuk meta-analisis. Penggunaan dosis suplemen asam folat sehari-hari bervariasi dari 0,25 mg sampai 5 mg, durasinya adalah 12 sampai 24 minggu (Tabel 1). Meta-analisis dari 6 RCT yang tersedia gagal menunjukkan pengaruh yang signifikan dari peningkatan asupan folat pada panjang janin (P = 0,77), koefisien yang dikumpulkan adalah 0.00 (95% CI: -0,01, 0,01) (Gambar 4). Ada heterogenitas rendah pada penelitian (I2 = 40%). Seperti dalam kasus sebelumnya hasil kesehatan, kami tidak mampu melakukan subkelompok analisis.DiskusiBerat lahir merupakan salah satu parameter kehamilan yang paling penting; hal ini sangat terkait dengan mortalitas bayi selama tahun pertama kehidupan serta pengaruh pada proses pertumbuhannya [34]. Folat dibutuhkan untuk pertumbuhan mencapai tingkat maksimal pada trimester terakhir [35], karena pertumbuhan janin yang cepat dan sistem uteroplasenta dan akumulasi produksi folat janin. Tanpa asupan folat yang cukup, kadar folat dalam plasma ibu dan sel darah merah (RBC) menurun dari kehamilan bulan kelima sampai beberapa minggu setelah melahirkan [36]. Sebuah studi prospektif terbaru juga telah menunjukkan bahwa asupan folat yang rendah (