$ Watermark teks

$ Watermark teks

$ Watermark teks

NIH Public AccessPenulis NaskahN Engl J Med. Penulis naskah; tersedia di PMC 2013 April 18.

Diterbitkan dalam bentuk diedit akhir sebagai:

N Engl J Med. 2012 18 Oktober; 367 (16): 1497-1507. doi: 10,1056 / NEJMoa1114058.

Risiko kambuh setelah Penghentian risperidone di Penyakit Alzheimer

D.P. Devanand, gelar M.D.. Jacobo Mintzer, gelar M.D., M.B.A.. Susan K. Schultz, gelar M.D.. Howard F. Andrews, Ph.D.. David L. Sultzer, gelar M.D.. Danilo de la Pena, gelar M.D.. Sanjay Gupta, gelar M.D.. Sylvia Colon, gelar M.D.. Corbett Schimming, gelar M.D.. Gregory H. Pelton, gelar M.D., Dan Bruce Levin, Ph.D.

Divisi Geriatric Psychiatry, New York State Psychiatric Institute (DPD, GHP), yang Gertrude H. Sergievsky Pusat (DPD, HFA, GHP), dan Departemen Neurologi (DPD, HFA, GHP), College of Dokter dan Ahli Bedah, yang Taub Institut Riset Penyakit Alzheimer dan Penuaan Otak (DPD, HFA, GHP), dan Departemen biostatistik, Mailman School of Public Health (HFA, BL), Columbia University, New York; Global Research dan Consulting, Buffalo (S.G.); dan Departemen Psikiatri, Mount Sinai School of Medicine, New York (CS) - semua di New York; Divisi Translational Research, Departemen Neuroscience, Universitas Kedokteran Carolina Selatan, dan Ralph H. Johnson Veterans Affairs (VA) Medical Center - baik di Charleston (JM); Departemen Psikiatri, University of Iowa Carver College of Medicine, Iowa City (SKS); Departemen Psikiatri dan Ilmu biobehavioral, David Geffen School of Medicine, University of California, Los Angeles, dan VA Los Angeles Sistem Kesehatan - baik di Los Angeles (DLS); Pusat Penelitian Studi Klinis, Norwalk, CT (DP); dan Departemen Psikiatri, VA Medical Center, Tuscaloosa, AL (SC)

Abstrak

LATAR BELAKANG-Di antara pasien dengan penyakit Alzheimer yang telah memiliki respon terhadap obat antipsikotik untuk psikosis atau agitasi-agresi, risiko kambuhnya gejala setelah penghentian obat belum ditetapkan.

METHODS-Pasien dengan penyakit Alzheimer dan psikosis atau agitasi-agresi yang diterima pengobatan open-label dengan risperidone selama 16 minggu. Mereka yang memiliki respons terhadap terapi risperidone kemudian secara acak, dengan cara double-blind, salah satu dari tiga rejimen: melanjutkan terapi risperidone untuk 32 minggu (kelompok 1), terapi risperidone selama 16 minggu diikuti dengan plasebo selama 16 minggu (kelompok 2), atau plasebo selama 32 minggu (kelompok 3). Hasil utama adalah waktu untuk kambuh psikosis atau agitasi.

Hasil-Sebanyak 180 pasien menerima label terbuka risperidone (rata-rata dosis, 0,97 mg setiap hari). Tingkat keparahan psikosis dan agitasi berkurang, meskipun ada peningkatan ringan tanda-tanda ekstrapiramidal; 112 pasien yang memenuhi kriteria untuk respon terhadap pengobatan, di antaranya 110 mengalami pengacakan. Dalam 16 minggu pertama setelah pengacakan, tingkat kekambuhan lebih tinggi pada kelompok yang menerima plasebo dibandingkan pada kelompok yang menerima risperidone (60% [24 dari 40 pasien dalam kelompok 3] vs 33% [23 dari 70 dalam kelompok 1 dan 2]; P = 0,004; rasio hazard dengan plasebo, 1,94; 95% confidence interval [CI], 1,09-3,45; P = 0,02). Selama 16 minggu ke depan, tingkat kekambuhan lebih tinggi pada kelompok yang beralih dari risperidone dengan plasebo dibanding kelompok yang terus menerima risperidone (48% [13 dari 27 pasien dalam kelompok 2] vs 15% [2 dari 13 dalam kelompok 1]; P = 0,02; rasio hazard, 4,88; 95% CI, 1,08-21,98; P = 0,02). Tingkat efek samping dan

Hak Cipta 2012 Massachusetts Medical Society.

Permintaan alamat cetak ulang Dr Devanand di New York State Psychiatric Institute, 1051 Riverside Dr. Unit 126, New York, NY 10032, atau dpd3@columbia.edu.

$ Watermark teks

$ Watermark teks

$ Watermark teks

Devanand et al.Halaman 2

mati setelah pengacakan tidak berbeda secara signifikan antara kelompok, meskipun perbandingan didasarkan pada sejumlah kecil pasien, terutama selama akhir 16 minggu.

CONCLUSIONS-Pada pasien dengan penyakit Alzheimer yang telah psikosis atau agitasi yang memiliki menanggapi terapi risperidone selama 4 sampai 8 bulan, penghentian risperidone dikaitkan dengan peningkatan risiko kekambuhan.

Gejala psikosis atau agitasi yang umum di disease.1,2 Alzheimer Gejala-gejala ini berhubungan dengan distress pada bagian dari pasien, peningkatan beban pengasuh, penurunan kognitif lebih cepat, kemungkinan peningkatan pelembagaan, dan peningkatan biaya perawatan kesehatan. 3 pendekatan pengobatan perilaku nonfarmakologis dapat membantu, 4-9 tapi besar, uji coba terkontrol diperlukan untuk mengkonfirmasi efektivitas strategi ini.

Di antara obat psikotropika, hanya agen antipsikotik menunjukkan keunggulan atas plasebo

untuk pengobatan psikosis dan agitasi-agresi pada pasien dengan demensia, meskipun mereka berhubungan dengan efek samping efficacy.10-12 hanya rendah sampai sedang dari antipsikotik

obat termasuk obat penenang, tanda-tanda ekstrapiramidal, tardive dyskinesia, berat badan, dan metabolisme syndrome.13-15 Analisis menggabungkan data dari 17 percobaan jangka pendek yang melibatkan pasien dengan demensia menunjukkan bahwa kematian di antara pasien yang menerima obat antipsikotik adalah, rata-rata, 1,6 untuk 1,7 kali lebih tinggi di antara pasien yang menerima plasebo - sebuah temuan yang memimpin Food and Drug Administration untuk meminta kotak hitam peringatan untuk medications.16 ini Beberapa studi-studi yang dilakukan di panti jompo

belum ditampilkan kematian meningkat dengan penggunaan obat antipsikotik pada pasien dengan dementia.17-19

Bahkan jika obat antipsikotik yang efektif, mereka sering dihentikan karena kekhawatiran tentang efek samping dan karena peraturan federal yang mendesak discontinuation.20 awal

Dengan beberapa pengecualian, 21-23 sebagian besar uji coba dari penghentian obat antipsikotik pada pasien dengan dementia4,5,24-27 belum menunjukkan kemunculan kembali psikosis atau agitasi.

Percobaan ini memiliki keterbatasan penting: pasien biasanya menerima obat antipsikotik selama bertahun-tahun, meskipun kehadiran psikosis atau agitasi pada inisiasi terapi belum jelas ditetapkan; respon psikosis dan agitasi terhadap pengobatan anti-psikotik tidak didirikan prospektif sebelum penghentian; dan di setiap percobaan, lebih dari satu obat psikotropika antipsikotik atau lainnya sering dihentikan pada pasien, membatasi penilaian risiko kambuh dengan obat tertentu.

Dalam studi tunggal-situs percontohan yang melibatkan 20 pasien dengan penyakit Alzheimer yang gejala psikosis atau agitasi telah menanggapi pengobatan haloperidol dan untuk siapa data tindak lanjut yang tersedia, 4 dari 10 pasien yang terus menerima haloperidol mengalami kekambuhan, dibandingkan dengan 8 dari 10 orang yang beralih ke placebo.28 Temuan ini menyebabkan multicenter antipsikotik Penghentian di Penyakit (Adad) trial Alzheimer, di mana pasien dengan psikosis atau agitasi-agresi awalnya menerima open-label perawatan risperidone. Terapi ini dipilih karena penelitian yang menunjukkan kemanjuran risperidone dalam sampel yang besar dan tidak adanya efek samping yang parah pada Pasien doses.29 rendah yang memiliki respon terhadap terapi ini kemudian secara acak ditugaskan untuk terapi risperidone terus atau penghentian risperidone dan beralih ke plasebo pada titik-titik waktu tertentu; risiko kambuh kemudian dibandingkan antara kelompok.

METODE

STUDI DESAIN

Alasan, desain, dan metode percobaan Adad telah diterbitkan previously30 dan dijelaskan dalam protokol penelitian dan rencana analisis statistik, tersedia dengan teks lengkap artikel ini di NEJM.org. Pada fase A penelitian, kita diberikan label terbuka, fleksibel dosis

N Engl J Med. Penulis naskah; tersedia di PMC 2013 April 18.

$ Watermark teks

$ Watermark teks

$ Watermark teks

Devanand et al.Halaman 3

risperidone selama 16 minggu pada pasien dengan penyakit Alzheimer yang telah psikosis atau agitasi-agresi. Pada 16 minggu, pasien yang tidak memiliki respon terhadap terapi risperidone keluar penelitian. Pasien yang memiliki respon memasuki fase B penelitian dan secara acak, dengan cara double-blind, salah satu dari tiga rejimen: melanjutkan terapi risperidone untuk 32 minggu (kelompok 1), terapi risperidone selama 16 minggu diikuti dengan plasebo selama 16 minggu (kelompok 2), atau plasebo selama 32 minggu (kelompok 3) (Gbr. 1). Hipotesis utama adalah bahwa dalam 16 minggu pertama dari fase B, risiko kekambuhan akan lebih rendah di antara pasien yang melanjutkan terapi risperidone (kelompok 1 dan 2) dibandingkan mereka yang menerima plasebo (kelompok 3). Hipotesis sekunder adalah bahwa di kedua periode 16-minggu fase B, risiko kekambuhan akan lebih rendah di antara mereka yang terus terapi risperidone (kelompok 1) dibandingkan mereka yang tidak melanjutkan risperidone pada 16 minggu dan menerima plasebo selama 16 minggu terakhir penelitian (kelompok 2).

STUDI PENGAWASAN

Para penulis menjamin kelengkapan dan keakuratan data dan analisis dan kesetiaan dari studi untuk protokol. Janssen, sebuah divisi dari Johnson & Johnson, menyumbangkan tablet risperidone dan pencocokan plasebo tetapi tidak memiliki peran dalam melakukan penelitian atau analisis atau pelaporan data. Informed consent diperoleh dari masing-masing pasien atau dari pengasuh atau perwakilan hukum pasien, yang disetujui oleh dewan review kelembagaan di setiap situs yang berpartisipasi. Pengasuh setuju untuk berpartisipasi sebagai informan. Sebuah data dan pemantauan keamanan papan dipantau efek samping dan kemajuan studi, dan rekomendasi yang diikuti.

PESERTA

Pasien direkrut dari klinik memori (termasuk pusat-pusat penelitian Alzheimer), klinik psikiatri geriatri, dan klinik di Veterans Affairs pusat kesehatan, serta melalui arahan dokter dan iklan. Pasien yang memenuhi syarat untuk berpartisipasi dalam penelitian ini jika mereka rawat jalan atau penduduk fasilitas dibantu-hidup atau panti jompo, adalah 50-95 tahun, dan memenuhi kriteria untuk demensia dari Diagnostik dan Statistik Manual Gangguan Mental, Edisi ke-4 (DSM-IV), dan kriteria untuk kemungkinan Penyakit Alzheimer dari Institut Nasional Neurologis Gangguan dan Komunikatif dan Penyakit Stroke-Alzheimer dan Gangguan Terkait Association.31 Selain itu, pasien yang memenuhi syarat memiliki skor di Inventarisasi Neuropsychiatric (NPI) 32 dari 4 atau lebih di kedua screening dan baseline pada delusi atau halusinasi subskala (skor psikosis) atau subskala agitasi-agresi (skor agitasi) (dengan skor pada semua NPI subskala mulai 0-12 dan skor yang lebih tinggi menunjukkan gejala lebih jelas) dan skor 5-26 pada Mini-Mental State Pemeriksaan (MMSE, dengan skor berkisar 0-30 dan skor yang lebih tinggi menunjukkan kognisi yang lebih baik) 33 dalam kasus pasien rawat jalan dan skor 2-26 dalam kasus penghuni panti jompo (dengan kisaran yang lebih rendah mencerminkan keparahan yang lebih besar dari demensia di rumah jompo). Kriteria eksklusi adalah riwayat stroke, serangan iskemik transien, atau tidak terkendali fibrillation.34 atrium

Ada periode washout 1 minggu untuk pengobatan psikotropika. Jika washout tidak layak (karena keberatan oleh pasien atau pengasuh), dosis stabil selective serotonin reuptake-atau dosis rendah trazodone atau obat penenang atau agen hipnotis yang diizinkan. Lorazepam, pada dosis 1 mg atau kurang per hari, diizinkan jika diperlukan. Agen antikolinergik tidak digunakan; dosis risperidone diturunkan jika tanda-tanda ekstrapiramidal dikembangkan pada pasien. Cholinesterase inhibitor dan memantine pada dosis stabil diizinkan.

N Engl J Med. Penulis naskah; tersedia di PMC 2013 April 18.

$ Watermark teks

$ Watermark teks

$ Watermark teks

Devanand et al.Page 4

INTERVENSI

Janssen disediakan tablet kecil risperidone, pada dosis 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, dan 3 mg, dan plasebo - dengan semua tablet identik dalam penampilan. Pada fase A, terapi risperidone dimulai dengan dosis 0,25-0,5 mg setiap hari dan bisa ditingkatkan menjadi 3 mg per hari, tergantung pada efek respon dan samping. Pengacakan terjadi pada suatu titik waktu tunggal

- Akhir fase A. Studi statistik menyiapkan acak prosedur permutasi-blok, dengan blok 3 atau 6, untuk menyeimbangkan tugas kelompok di masing-masing empat (2 2) strata, dengan stratifikasi dalam setiap situs sesuai dengan kehadiran atau tidak adanya psikosis pada awal dan tinggal (dibantu-hidup fasilitas atau panti jompo vs rumah). Apotek sentral dari New York State Psychiatric Institute dipertahankan kode tugas, dan dokter dan penilai tetap menyadari tugas kelompok dari semua pasien selama seluruh studi. Segera sebelum akhir fase A, apotek dibagikan kemasan blister dikemas risperidone atau plasebo tablet yang identik dalam penampilan untuk pasien yang memenuhi syarat untuk pengacakan dalam fase B. Jumlah tablet pasien menerima setiap hari pada akhir fase A adalah Jumlah ia terima selama fase B. Dalam kasus pasien yang menerima risperidone dengan dosis 2 mg atau lebih setiap hari di akhir fase A, tugas untuk plasebo pada fase B diperlukan suatu awal 1 minggu meruncing dengan cara sekuensial double-blind placebo substitusi (misalnya, satu tablet 2 mg beralih ke satu tablet 1 mg dan kemudian satu tablet plasebo) untuk mengurangi efek fisik penarikan agen antipsikotik. Tingkat putus sekolah tidak berbeda secara signifikan antara kelompok acak (Gambar. 1).

TINDAKAN HASIL

Pada fase A, pasien dianggap telah memiliki respon jika mereka memiliki pengurangan 30% atau lebih dari baseline pada skor inti NPI (jumlah dari skor subskala untuk agitation- agresi, halusinasi, dan delusi) dan skor 1 (sangat jauh lebih baik) atau 2 (jauh lebih baik) pada Clinical Global Impression of Change (CGI-C) skala (yang berkisar dari 1 sampai 7, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan sedikit perbaikan) untuk psikosis keseluruhan atau agitasi. Pada fase B, pasien dianggap telah mengalami kekambuhan jika mereka memiliki peningkatan skor inti NPI dari 30% atau lebih, atau meningkat 5 poin dari skor di akhir fase A, dan skor 6 ( jauh lebih buruk) atau 7 (sangat buruk) pada CGI-C. Pada setiap kunjungan studi fase B, jika memenuhi kriteria untuk kambuh bertemu atas dasar nilai pada NPI dan CGI-C selama 2 minggu sebelumnya, akhir-studi prosedur diselesaikan, dan pasien keluar penelitian untuk menerima terbuka pengobatan -label.

Untuk hipotesis utama, titik akhir primer adalah waktu untuk kambuh selama minggu 0-16 dari fase B. Untuk hipotesis kedua, titik akhir adalah waktu untuk kambuh selama minggu 17-32 dari fase B.

Ukuran hasil sekunder termasuk penilaian dari tanda-tanda ekstrapiramidal, dengan menggunakan skala Simpson-Angus (yang berkisar dari 0 sampai 40, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan tanda-tanda lebih ekstrapiramidal); tardive dyskinesia, dengan penggunaan Abnormal Involuntary Gerakan Skala (AIMS, yang berkisar dari 0 sampai 35, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan gejala yang lebih parah); Gejala somatik umum berkembang selama pengobatan, sebagaimana dinilai dengan menggunakan Gejala Treatment Emergent Skala (TESS, yang berkisar dari 0 sampai 26, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan gejala yang lebih somatik); Status kognitif, sebagaimana dinilai dengan menggunakan MMSE dan Skala Penilaian Penyakit Alzheimer (ADAS) skor -cognitive (yang berkisar dari 0 sampai 70, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan kognisi buruk); dan fungsi fisik, sebagaimana dinilai dengan penggunaan Fisik Self-Pemeliharaan Skala (PSMS, yang berkisar dari 1 sampai 30, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan fungsi buruk). Penjelasan lebih rinci masing-masing ukuran hasil dan rentang skor yang disediakan dalam protokol.

$ Watermark teks

$ Watermark teks

$ Watermark teks

Devanand et al.Halaman 5

ANALISIS STATISTIK

Hipotesis utama perbedaan dalam rasio bahaya untuk kambuh selama 16 minggu pertama dari fase B antara kelompok yang menerima plasebo (kelompok 3) dan kelompok-kelompok yang terus menerima risperidone (kelompok 1 dan 2) diuji dalam analisis primer dengan penggunaan stratified log-rank statistik. Variabel stratifikasi yang ada atau tidak adanya psikosis dan tinggal di fasilitas dibantu-hidup atau panti jompo dibandingkan tinggal di rumah; tidak ada kovariat lainnya. Perkiraan Kaplan-Meier risiko kambuh disiapkan untuk perbandingan visual. Untuk tujuan deskriptif, tingkat keseluruhan kambuh dinilai sebagai jumlah pasien yang kambuh per pasien-minggu tindak lanjut atau untuk dukungan interpretatif sekunder, sebagai proporsi sederhana pasien memasuki masa 16 minggu. Dalam analisis sekunder, proporsi pasien yang mengalami kekambuhan dibandingkan dengan penggunaan prosedur chi-square Mantel-Haenszel. Analisis serupa digunakan untuk menguji hipotesis sekunder perbedaan dalam risiko kekambuhan dalam beberapa pekan 17-32 dari fase B antara pasien yang terus menerima risperidone (kelompok 1) dan pasien yang dihentikan risperidone pada minggu ke 16 dan beralih ke plasebo (kelompok 2). Pasien yang meninggal dan orang-orang di antaranya kambuh dianggap dekat (seperti diputuskan oleh psikiater penelitian independen yang tidak menyadari tugas kelompok) sebelum mereka keluar dari fase B diklasifikasikan dalam analisis sebagai telah memiliki kambuh (Gbr. 1). Hasil sekunder dianalisis sesuai dengan prinsip intention-to-treat, dengan yang terakhir-observasi yang dilakukan-maju metode yang digunakan untuk pasien yang putus studi. Nilai P untuk ukuran hasil sekunder disusun dengan menggunakan analisis satu arah varians untuk langkah-langkah yang berkelanjutan dan tes chi-square untuk variabel kategori. Semua uji hipotesis dilakukan pada tingkat alpha dua ekor signifikansi 0,05. Nilai P belum disesuaikan untuk beberapa perbandingan.

Sidang ini dirancang untuk mengamati sekitar 48 kejadian (kambuh) untuk menguji hipotesis utama. Penjelasan pertimbangan kekuatan statistik telah diterbitkan previously30 dan juga disediakan dalam protokol penelitian dan rencana analisis statistik.

HASIL

FASE A

Gambar 1 menunjukkan jumlah pasien yang menjalani skrining, pendaftaran di fase A, pengacakan dalam tahap B, dan tindak lanjut. Pada awal, hampir setengah sampel tinggal di fasilitas dibantu-hidup atau panti jompo; 80% memiliki psikosis dan 81% memiliki agresi agitation- (Tabel 1, dan Tabel S1 di Lampiran Tambahan, tersedia di NEJM.org). Sebanyak 11 pasien menyelesaikan washout obat antipsikotik sebelum fase A. Selama fase A, di mana semua pasien menerima pengobatan risperidone open-label, 112 dari 180 (62%) memenuhi kriteria untuk tanggapan. NPI skor inti dan NPI skor total menurun secara signifikan dari baseline (P