ABSTRACT

TERAPI ENDOVASCULAR UNTUK STROKE SETELAH PEMBERIAN

INTRAVENA T-PA DIBANDINGKAN DENGAN PEMBERIAN T-PA SAJA

Joseph P. Broderick, M.D., Yuko Y. Palesch, Ph.D., Andrew M. Demchuk, M.D., Sharon D. Yeatts, Ph.D., Pooja Khatri, M.D., Michael D. Hill, M.D., Edward C. Jauch, M.D., Tudor G. Jovin, M.D., Bernard Yan, M.D., Frank L. Silver, M.D., Rüdiger von Kummer, M.D., Carlos A. Molina, M.D., Bart M. Demaerschalk,

M.D., Ronald Budzik, M.D., Wayne M. Clark, M.D., Osama O. Zaidat, M.D., Tim W. Malisch, M.D., Mayank Goyal, M.D., Wouter J. Schonewille, M.D., Mikael Mazighi, M.D., Ph.D., Stefan T. Engelter, M.D., Craig Anderson, M.D., Ph.D., Judith Spilker, R.N., B.S.N., Janice Carrozzella, R.N., B.A., R.T.(R.), Karla J.

Ryckborst, R.N., B.N., L. Scott Janis, Ph.D., Renée H. Martin, Ph.D., Lydia D. Foster, M.S., and ThomasA. Tomsick, M.D., for the Interventional Management

of Stroke (IMS) III Investigators

LATAR BELAKANG

Terapi endovascular semakin digunakan setelah pemberian intravenous tissue

plasminogen activator (t-PA) untuk pasien dengan stroke iskemik akut sedang sampai parah,

tetapi apakah pendekatan gabungan ini lebih efektif daripada pemberian intravena t-PA saja

belum diketahui kepastiannya.

METODE

Kami secara acak memilih pasien yang memenuhi syarat yang telah diberikan intravena

t-PA dalam waktu 3 jam setelah onset gejala untuk menerima terapi tambahan endovascular

atau dengan pemberian intravena t-PA saja, dalam rasio 2: 1. Parameter utamanya adalah

modifikasi skor skala Rankin dari 2 atau kurang (menunjukkan kemandirian fungsional) pada

90 hari (skor berkisar 0-6, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan ketidakmampuan yang

lebih besar).

HASIL

Penelitian ini dihentikan lebih awal karena sia-sia setelah 656 peserta menjalani

pengacakan (434 pasien menggunakan terapi endovascular dan 222 untuk intravena t-PA

saja). Proporsi peserta dengan skor Rankin dimodifikasi dari 2 atau kurang 90 hari tidak

berbeda secara signifikan sesuai perlakuan (40,8% dengan terapi endovascular dan 38,7%

Page | 1

dengan intravena t-PA, perbedaan disesuaikan mutlak 1,5 poin persentase, tingkat

kepercayaan 95% [CI], -6,1 menjadi 9,1, dengan penyesuaian untuk National Institutes of

Health Stroke Scale [NIHSS] skor [8-19, menunjukkan stroke yang cukup parah, atau ≥20,

menunjukkan stroke berat]), atau perbedaan di sana signifikan bagi subkelompok yang telah

ditetapkan pasien dengan skor NIHSS dari 20 atau lebih tinggi (6,8 poin persentase, 95% CI,

-4,4 menjadi 18,1) dan orang-orang dengan skor 19 atau lebih rendah (-1.0 persen poin, 95%

CI, -10,8 8,8) . Temuan dalam endovascular-terapi dan intravena kelompok t-PA yang sama

untuk kematian pada 90 hari (19,1% dan 21,6%, masing-masing; P = 0,52) dan proporsi

pasien dengan gejala perdarahan intraserebral dalam waktu 30 jam setelah dimulainya t-PA

(6,2% dan 5,9%, masing-masing; P = 0.83).

KESIMPULAN

Percobaan menunjukkan hasil keamanan yang serupa dan tidak ada perbedaan yang

signifikan dalam kemandirian fungsional dengan terapi endovascular setelah intravena t-PA,

dibandingkan dengan intravena t-PA saja.

Intravena jaringan plasminogen activator (t-PA, alteplase [Activase, Genentech, atau

Actilyse, Boehringer Ingelheim]) adalah satu-satunya terapi reperfusi terbukti untuk stroke

iskemik akut, dan efektivitas klinis kritis bergantung waktu. Keuntungan utama dari intravena

t-PA adalah dapat dimulai dengan cepat setelah penilaian klinis dan computed tomography

(CT) dari otak tanpa menggunakan bahan kontras. Namun, beberapa pasien dengan stroke

iskemik (<10%) memenuhi kriteria kelayakan saat ini untuk penggunaan intravena t-PA,

termasuk kedatangan dalam waktu jendela terapi yang relatif singkat (<4,5 jam) setelah

gejala onset. Keterbatasan intravena t-PA meliputi ketergantungan pada tersedianya serum

plasminogen sebagai perlawanan dari trombus tua atau besar untuk fibrinolisis, dan risiko

perdarahan otak dan sistemik. Terapi endovascular rekanalisasi oklusi pada arteri besar lebih

sering dan cepat dibandingkan intravena t-PA pada pasien dengan stroke iskemik akut dan

semakin digunakan untuk mengobati pasien dengan oklusi arteri intrakranial yang besar di

lembaga-lembaga dengan keahlian yang dibutuhkan. Pendekatan endovascular saat ini

termasuk trombolisis endovascular farmakologis, manipulasi bekuan dengan penggunaan

kawat pemandu atau microcatheter, trombektomi mekanik dan aspirasi dan yang terbaru,

teknologi stent-retriever. Kerugian utama dari terapi endovascular adalah keterlambatan

dalam memulai pengobatan karena waktu yang diperlukan untuk memobilisasi tim intervensi

Page | 2

dan dalam banyak kasus kebutuhan untuk mentransfer pasien ke rumah sakit lain.

keterbatasan potensial lainnya termasuk kesulitan mendapatkan kateter untuk situs oklusi,

kerusakan pada dinding arteri dari perangkat, fragmentasi dan embolisasi distal dari trombus,

risiko yang terkait dengan anestesi umum (jika digunakan), dan komplikasi hemorrhage.

Dengan tidak adanya data dari uji coba secara acak, tidak pasti apakah terapi endovascular,

dengan atau tanpa menggunakan sebelumnya intravena t-PA, lebih efektif daripada intravena

t-PA sendiri. Intravena t-PA diikuti dengan terapi endovascular menggabungkan keunggulan

dari awal cepat intravena t-PA dengan kemungkinan lebih besar rekanalisasi awal dengan

penggunaan terapi endovascular pada pasien dengan oklusi persisten setelah pengobatan

dengan intravena t-PA. Atas dasar pekerjaan awal, pertama kali diuji secara acak oleh

Manajemen Darurat Stroke (EMS) trial selama tahun 1995 dan 1996 dan berturut-turut

percobaan tunggal-kelompok (Manajemen Interventional Stroke [IMS] I dan II uji coba),

12,13 serta penggunaan klinis diperluas terapi endovascular setelah intravena t-PA, sidang

IMS III diselenggarakan untuk memulai pendaftaran pada tahun 2006. pada bulan April 2012,

setelah 656 dari 900 peserta yang direncanakan telah menjalani pengacakan, data dan

pemantauan keamanan papan direkomendasikan untuk sponsor (Manajemen Interventional

Stroke [IMS] I dan II uji coba) pendaftaran yang dihentikan karena sudah ditentukan batas

kegagalannya. Di sini kita melaporkan hasil efikasi primer sudah ditentukan dan

subkelompok analisis dan data keamanan melalui 90 hari masa tindak lanjut.

METODE

DESAIN UJI COBA

Kami melakukan uji coba IMS III secara acak, percobaan klinis open-label

internasional dengan hasil yang buta, untuk menguji pendekatan intravena t-PA diikuti

dengan pengobatan endovascular protokol yang disetujui, dibandingkan dengan standar

intravena t-PA . Intravena t-PA dimulai dalam waktu 3 jam setelah onset gejala pada kedua

kelompok. Rincian metode yang digunakan dalam persidangan telah diterbitkan sebelumnya.

Desain, analisis, dan pengumpulan data untuk uji coba IMS III, serta penulisan naskah,

dilakukan oleh anggota komite eksekutif dan peneliti di lokasi penelitian. Peneliti ini

menjamin akurasi dan kelengkapan data yang disajikan dan kesetiaan laporan tersebut kepada

protokol penelitian. Genentech disediakan t-PA untuk digunakan endovascular, dan EKOS,

konsentris Medis, dan Cordis neurovaskular disediakan kateter; Genentech, EKOS, dan

Page | 3

Boehringer Ingelheim memberikan dukungan untuk pertemuan penyidik. Tak satu pun dari

sponsor industri yang terlibat dalam desain penelitian, melakukan studi, review naskah, atau

review protokol, kecuali untuk memastikan bahwa penggunaan tertentu perangkat dalam

penelitian mengikuti petunjuk penggunaan yang disetujui oleh Food and Drug Administration

(FDA).

Pada awal persidangan CT angiography jarang digunakan di rumah sakit yang

berpartisipasi untuk menilai adanya oklusi vaskular pasien dengan stroke akut. Dengan

demikian Skala Nasional Institut Stroke Kesehatan (NIHSS), ukuran klinis defisit neurologis

dengan kisaran 0 (tidak ada defisit) menjadi 42 (maksimum defisit) digunakan untuk

mengidentifikasi pasien dengan skor 10 atau lebih yang memiliki lebih besar dari 80%

kemungkinan oklusi arteri utama pada angiografi berikutnya setelah intravena t-PA. Dalam

amandemen 3 protokol, setelah 284 peserta diacak, identifikasi oklusi dengan penggunaan

CT angiografi diizinkan untuk menentukan kelayakan sidang untuk pasien dengan skor

NIHSS dari 8 atau 9 karena penggunaan rutin CT angiography telah meningkat pesat selama

awal studi. Untuk memastikan bahwa serupa, standar, disetujui FDA Total dosis t-PA (0,9

mg per kilogram dari berat badan diberikan selama 1 jam; dosis maksimum, 90 mg) akan

diberikan pada pasien terapi endovascular dan untuk intravena t-PA, pasien dalam kelompok

endovascular-terapi di EMS dan semua IMS diterima hanya sekitar dua pertiga dari dosis

standar intravena t-PA. Data keamanan pada dosis standar intravena t-PA diikuti oleh

tambahan intra arterial t-PA menjadi tersedia selama akhir IMS III, saat pendekatan ini telah

menjadi lebih sering terjadi pada praktek klinis. Demikian, dosis standar intravena t-PA

dilaksanakan dalam kelompok endovascular-terapi setelah persetujuan amandemen 5

protokol di Juni 2011.

PESERTA

Kami merencanakan untuk mendaftar maksimal 900 peserta, 18-82 tahun, pada 58

pusat di Amerika Serikat, Kanada, Australia, dan Eropa. Kriteria kelayakan termasuk

penerimaan intravena t-PA dalam waktu 3 jam setelah timbulnya gejala dan defisit neurologis

sedang sampai berat (didefinisikan sebagai NIHSS skor ≥10 atau, setelah persetujuan

amandemen 3 skor 8 sampai 9 dengan bukti angiografi CT terdapat oklusi dari segmen

pertama dari arteri serebral tengah [M1], arteri karotis interna, atau arteri basilar di lembaga

pencitraan CT angiografi pada awal adalah standar perawatan untuk pasien dengan stroke

Page | 4

akut). Informed consent tertulis diperoleh dari pasien atau perwakilan hukum sebelum

pendaftaran. Kriteria inklusi dan eksklusi rinci disediakan pada Tabel 1 dalam Lampiran

Tambahan.

PENGOBATAN

Semua peserta mulai menerima dosis standar intravena t-PA (0,9 mg per kilogram),

dengan 10% sebagai bolus dan sisanya di infuskan selama 1 jam (dosis maksimum 90 mg).

Sepanjang persidangan, pengacakan diperlukan dalam waktu 40 menit setelah mulai infus.

Pasien secara acak ditugaskan untuk kelompok t-PA intravena menerima sisa dosis standar.

Peserta secara acak ditugaskan untuk kelompok terapi endovascular menjalani angiografi

secepat mungkin, baik di rumah sakit yang memulai pengobatan dengan intravena t-PA atau

di rumah sakit yang berpartisipasi lain. Peserta yang tidak memiliki bukti angiografik oklusi

tidak mendapatkan perlakuan pengobatan dan orang-orang dengan oklusi vaskular diobati

dengan menerima intervensi endovascular, pendekatan yang dipilih oleh situs neuro

interventionalist (yaitu, trombektomi dengan Merci retriever [konsentris Medis], Penumbra

Sistem [Penumbra ], atau Solitaire FR perangkat revaskularisasi [Covidien], atau pengiriman

endovascular t-PA dengan cara Micro-Sonic SV sistem infus [EKOS] atau mikrokateter

standar). Prosedur angiografi harus dimulai dalam waktu 5 jam dan akan selesai dalam waktu

7 jam setelah onset stroke. Heparin infus intravena dimulai dengan 2000-Unit bolus

dilanjutkan dengan infus 450-unit per jam selama terapi endovascular dan dihentikan pada

akhir prosedur.

PENILAIAN KLINIS DAN HASIL

Parameter utama adalah modifikasi skor skala Rankin dari 2 atau kurang (menunjukkan

kemandirian fungsional) pada 90 hari. Skor Rankin yang dimodifikasi adalah ukuran

kecacatan dan status fungsional setelah stroke yang berkisar dari 0 (tidak ada gejala) sampai 5

(cacat berat dan terbaring di tempat tidur) dan 6 (kematian). Semua penilaian skala Rankin

yang dimodifikasi pada 90 hari itu harus dilakukan oleh studi peneliti yang tidak terlibat

dalam pengobatan pasien. Status fungsional pasien sebelum stroke kualifikasi dinilai dengan

cara skor Rankin sudah didokumentasikan dalam sejarah medis pasien. CT dilakukan pada

awal, pada 24 jam (± 6 jam), dan jika ada penurunan neurologis. CT angiography dilakukan

pada awal di situs-situs penelitian yang secara rutin termasuk dalam protokol dasar pencitraan

mereka. CT angiografi direncanakan untuk semua peserta di 24 jam untuk menilai patensi

Page | 5

pembuluh darah. Thrombolysis In Cerebral Infarction (TICI) skor, yang berkisar dari 0 (tidak

ada reperfusi) sampai 3 (reperfusi penuh dalam distribusi arteri tersumbat) digunakan untuk

menilai kelompok angio endovascular-terapi, baik untuk rekanalisasi dari primer asli lesi

oklusif dan reperfusi dari pembuluh darah distal dari arteri tersumbat pada saat penyelesaian

prosedur angiografi (lihat Tabel 4 dalam Lampiran Tambahan untuk deskripsi lebih lanjut).

ANALISIS STATISTIK

Peserta secara acak dalam rasio 2: 1 untuk terapi endovascular atau intravena t-PA

sendiri dengan menggunakan sebuah algoritma komputer berbasis internet minimalisasi dan

metode bias-koin, yang menyumbang dua faktor: pusat klinis dan dasar NIHSS strata (skor 8-

19 vs ≥20) . Kami menghitung bahwa sampel 900 pasien akan memberikan efek ukuran 10

persen (perbedaan mutlak antara endovascular-terapi dan intravena kelompok t-PA dalam

proporsi peserta dengan skor Rankin dimodifikasi dari ≤2 pada 90 hari, Dengan asumsi

bahwa 40% dari pasien memiliki hasil yang baik dalam kelompok t-PA intravena, seperti

yang tercantum pada pasien di NINDS rt-PA Stroke Study yang memiliki usia dan tingkat

keparahan stroke yang dasar mirip dengan kriteria untuk uji coba IMS III tipe 1 dan tipe 2

masing-masing kesalahan probabilitas 0,05 (dua sisi) dan 0,20. Faktor inflasi 1,03 untuk

memperhitungkan tingkat ketidakpatuhan sekitar 2%; dan O'Brien dan Fleming-jenis alpha-

fungsi pengeluaran selama tiga analisis efikasi sementara. Kriteria untuk kegagalan sudah

ditentukan adalah berdasarkan kekuatan bersyarat kurang dari 20% di bawah hipotesis

alternatif. Hipotesis efikasi primer dinilai dengan menggunakan tes Cochran-Mantel

Haenszel, dengan penyesuaian untuk dasar skor NIHSS yang dibagi dua, dan bobot tes

Cochran-Mantel- Haenszel yang diterapkan dalam estimasi resiko yang berbeda. Pada kedua

analisis akhir sementara hasil yang tidak menguntungkan (didefinisikan sebagai skor Rankin

dimodifikasi> 2) telah diperhitungkan untuk peserta yang memiliki data yang hilang untuk

hasil primer atau untuk siapa data pada hasil primer diperoleh di luar jendela yang ditentukan.

Untuk semua analisis dari hasil sekunder yang telah ditetapkan dan subkelompok dan

keselamatan analisis, setiap tes dilakukan pada tingkat alpha dua sisi dari 0,01. Analisis

subkelompok yang sudah ditentukan termasuk NIHSS strata, waktu dari onset gejala

pengobatan (intravena t-PA dan terapi endovascular), ada atau tidak adanya oklusi arteri pada

CT angiografi pada awal, usia, jenis kelamin, dan ada atau tidak adanya fibrilasi atrium.

Untuk analisis skor Rankin baku diubah, kami menggunakan tes van Elteren.

Page | 6

Page | 7

Tabel 1. Karakteristik Awal Pasien

* Nilai Plus-Minus adalah sarana ± SD. Tidak ada perbedaan antara kelompok yang

signifikan, kecuali riwayat penyakit arteri koroner (P = 0,01). Singkatan t-PA menunjukkan

aktivator plasminogen jaringan.

† Ras atau kelompok etnik yang dilaporkan sendiri.

‡ The National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS), ukuran seri defisit neurologis,

adalah skala 42-point yang mengkuantifikasi defisit neurologis di 11 kategori, dengan 0

menunjukkan fungsi normal tanpa defisit neurologis dan skor yang lebih tinggi menunjukkan

keparahan yang lebih besar dari defisit.

§ The Alberta Stroke Program Awal Computed Tomography Score (ASPEK) memungkinkan

untuk penilaian sistematis 10 daerah otak dengan penggunaan computed tomography, dengan

skor 1 menunjukkan daerah yang normal dan 0 menunjukkan daerah menunjukkan tanda-

tanda iskemia; Total skor berkisar dari 10 (tidak ada bukti iskemia awal) menjadi 0 (semua

10 wilayah di acara belahan perubahan iskemik awal).

¶ Skor dari Rankin rentang skala dimodifikasi 0-6, dengan 0 menunjukkan tidak ada gejala, 1

tidak ada cacat substansial meskipun adanya gejala, 2 sedikit cacat, dan 3 cacat sedang

memerlukan bantuan; skor 6 menunjukkan kematian. Orang dengan skor 0, 1, atau 2

dianggap fungsional independen.

HASIL

KARAKTERISTIK PESERTA

Sebanyak 656 peserta mengalami pengacakan (434 peserta terapi endovascular dan 222

untuk t-PA intravena saja) pada 58 pusat studi antara 25 Agustus 2006 dan 17 April 2012 di

Amerika Serikat (41 situs), Kanada (7) , Australia (4), dan Eropa (6) (lihat

LampiranTambahan). Tabel 2 dalam Lampiran Tambahan daftar alasan mengapa pasien yang

diskrining tidak mengalami pengacakan, dan Gambar 1 dalam Lampiran Tambahan

menunjukkan jumlah pasien yang menjalani intervensi studi. Sebuah tuduhan yang tidak

menguntungkan diterapkan untuk 27 peserta (14 peserta untuk siapa hasil primer dinilai di

luar jendela 30-hari tertentu dan 13 untuk siapa hasil primer tidak dinilai). Satu-satunya

variabel dasar yang berbeda secara signifikan antara kedua kelompok pengobatan adalah

Page | 8

proporsi pasien dengan riwayat arteri koroner Penyakit (P = 0,01) (Tabel 1). Data pada ada

atau tidak adanya oklusi arteri utama menurut skor NIHSS untuk 306 peserta yang menjalani

CT angiografi pada awal ditunjukkan pada Gambar 2 dalam Lampiran Tambahan.

Gambar 1. Distribusi skor rankin dimodifikasi menurut studi kelompok dan skor

lembaga nasional skala stroke kesehatan

HASIL PRIMER

Percobaan ini dihentikan lebih awal karena sia-sia, sesuai dengan aturan yang sudah

ditentukan. Tidak ada perbedaan yang signifikan antara endovasculartherapy dan intravena

kelompok t-PA di keseluruhan proporsi peserta dengan skor Rankin dimodifikasi dari 2 atau

kurang (40,8% dan 38,7%, masing-masing; Perbedaan disesuaikan mutlak, 1,5 poin

persentase; Kepercayaan 95% interval [CI], -6,1 menjadi 9,1, dengan penyesuaian untuk

NIHSS strata) (Gambar. 1). Ada juga tidak ada perbedaan yang signifikan dalam

subkelompok yang telah ditentukan pasien dengan skor NIHSS dari 20 atau lebih,

menunjukkan stroke berat (perbedaan 6,8 poin persentase dalam mendukung kelompok Page | 9

endovascular-terapi, 95% CI, -4,4 menjadi 18,1), dan pasien dengan skor 8-19, menunjukkan

stroke yang cukup parah (perbedaan -1.0 poin persentase dalam mendukung kelompok t-PA

intravena; 95% CI, -10,8 menjadi 8,8) (. Gambar 2).

HASIL SEKUNDER

Analisis sekunder yang telah ditetapkan tidak menunjukkan perbedaan yang signifikan

antara subkelompok. Arah efek disukai hasil keseluruhan yang lebih baik di antara peserta

dalam kelompok endovasculartherapy diobati dengan intravena t-PA dalam waktu 2 jam

setelah timbulnya gejala, dibandingkan dengan mereka yang dirawat dengan infus t-PA

sendiri dalam waktu 2 jam setelah onset (Gbr. 2, dan Gambar. 3 di Lampiran Tambahan),

tetapi perbedaannya tidak signifikan. Ada arah yang sama efek terhadap hasil yang lebih baik

dengan waktu dari awal intravena t-PA untuk selangkangan tusukan dari 90 menit atau

kurang pada kelompok endovasculartherapy, dibandingkan dengan waktu prosedur

permulaan lebih dari 90 menit, tetapi perbedaannya adalah juga tidak signifikan. Tabel 5 di

Lampiran Tambahan memberikan rincian mengenai dosis t-PA dan waktu pengobatan.

MENILAI REPERFUSI

Nilai reperfusi di angiografi dalam kelompok terapi endovascular yang diukur menurut

TICI kelas 2 atau 3 (menunjukkan reperfusi parsial atau lengkap) adalah 65% untuk oklusi

pada arteri karotis interna (65 pasien), 81% untuk oklusi M1 (135 pasien), 70% untuk oklusi

tunggal di divisi kedua dari arteri serebri (M2) (61 pasien), dan 77% untuk beberapa oklusi

M2 (22 pasien). Hanya 4 pasien mengalami oklusi basilar, dan skor TICI tidak digunakan

untuk lokasi ini. Data mengenai hasil lain dengan jumlah yang lebih kecil dari pasien tidak

ditampilkan. Tarif reperfusi, yang diukur dengan skor TICI dari 2b (reperfusi sebagian

setengah atau lebih dari distribusi vaskular arteri tersumbat) ke 3, adalah 38% untuk oklusi

pada arteri karotis interna, 44% untuk oklusi di M1, 44% untuk M2 oklusi tunggal, dan 23%

untuk beberapa oklusi M2. Proporsi pasien dengan skor Rankin dimodifikasi dari 2 atau

kurang 90 hari (hasil utama) meningkat dengan reperfusi yang lebih besar. Hasil utama

terjadi pada 12,7% dari 55 pasien dengan skor TICI 0, di 27,6% dari 29 pasien dengan skor

TICI dari 1, di 34,3% dari 108 pasien dengan skor TICI dari 2a (perfusi parsial kurang dari

setengah vasculardistribution arteri tersumbat), di 47,9% dari 119 pasien dengan skor TICI

dari 2b, dan 71,4% dari 7 pasien dengan skor TICI dari 3 (P <0,001). Di antara pasien dengan

oklusi arteri karotis interna, M1, atau keduanya, tingkat reperfusi, yang diukur dengan skor

Page | 10

TICI dari 2 sampai 3, menurut berbagai pendekatan endovascular, adalah 71% untuk

intraarterial t-PA (51 pasien), 71% untuk sistem infus MicroSonic SV dengan intraarterial t-

PA (14 pasien), 73% untuk retriever Merci (77 pasien), 85% untuk sistem Penumbra (39

pasien), dan 75% untuk perangkat revaskularisasi Solitaire FR (4 pasien). Di antara 147

peserta dalam kelompok terapi endovascular- untuk siapa CT angiogram diperoleh pada

kedua awal dan 24 jam, laju rekanalisasi sebagian atau lengkap pada 24 jam adalah 81%

untuk oklusi pada arteri karotis interna, 86% untuk oklusi M1 , 88% untuk oklusi M2, dan

100% untuk oklusi basilar (hanya 1 pasien memiliki oklusi basilar). Tingkat dalam kelompok

t-PA intravena, di antara 69 pasien dengan kedua set CT angiogram, yang 35% untuk oklusi

pada arteri karotis interna, 68% untuk oklusi M1, dan 77% untuk oklusi M2.

Gambar 2. Risiko relatif disesuaikan untuk subkelompok yang telah ditetapkan, yang dinilai

sesuai dengan hasil utama dari skor rankin dimodifikasi dai 0-2 pada 90 hari.

Page | 11

KESELAMATAN

Tabel 2 daftar hasil keselamatan yang telah ditetapkan. Tidak ada perbedaan yang

signifikan dalam mortalitas pada 7 hari atau 90 hari, dalam tingkat gejala perdarahan

intraserebral, atau di tingkat parenkim hematoma, meskipun tingkat asimtomatik perdarahan

intraserebral lebih tinggi pada kelompok endovascular-terapi daripada di intravena t-PA

kelompok (P = 0,01) (lihat Tabel 6 dalam Lampiran Tambahan untuk daftar semua efek

samping yang serius).

PEMBAHASAN

Percobaan ini dihentikan lebih awal kar

ena sia-sia menurut aturan yang sudah ditentukan dan gagal menunjukkan manfaat dalam

hasil fungsional dengan penggunaan terapi endovascular tambahan, dibandingkan dengan

terapi standar intravena t-PA sendiri. Profil keamanan yang serupa pada kedua kelompok

perlakuan. Kami merancang analisis bertingkat untuk hasil primer, hipotesa bahwa

kemanjuran terapi endovascular akan lebih besar pada peserta stroke lebih parah (NIHSS skor

≥20), karena pasien tersebut memiliki kemungkinan tertinggi oklusi di arteri intrakranial

utama dan iskemik volume otak pada risk 12-14 dalam subkelompok ini, perbedaan proporsi

peserta dengan skor Rankin dimodifikasi dari skor 2 atau kurang pada 90 hari pada kelompok

endovascular-terapi, dibandingkan dengan mereka yang dirawat dengan infus t-PA saja tidak

signifikan (6,8 poin persentase, 95% CI, -4,4 menjadi 18,1), dan perbedaan besar antara

pasien dengan lebih parah defisit yang dirawat dalam waktu 2 jam setelah onset stroke juga

tidak signifikan (14,0 persen; 99% CI, -6,2 sampai 34,1). Meskipun waktu sebelumnya

terhadap terapi endovascular yang diduga terkait dengan manfaat yang lebih besar, hasil

subkelompok prespecified relevan analisis tidak signifikan. Ujian infark miokard akut telah

menunjukkan peningkatan efektivitas intervensi koroner perkutan, dibandingkan dengan

(kematian 1 persen lebih rendah dengan intervensi koroner perkutan)-fibrin spesifik

trombolisis; khasiat sangat terkait dengan kedua kecepatan inisiasi pengobatan dan tingkat

keparahan dan luasnya ischemia miokard. Mengingat data dari uji coba reperfusi pada pasien

dengan infark miokard, hubungan yang kuat antara waktu dari onset gejala untuk inisiasi

pengobatan dan efektivitas klinis intravena t-PA, dan subkelompok data dari uji coba IMS III,

percobaan masa depan terapi endovascular harus mempertimbangkan metode untuk

meminimalkan penundaan untuk memulai terapi endovascular. Selain itu, walaupun kita tidak

Page | 12

menemukan manfaat yang signifikan terapi endovascular pada pasien dengan stroke berat

atau oklusi arteri besar, percobaan yang lebih besar yang cukup bertenaga untuk menilai

subkelompok ini mungkin menunjukkan keberhasilan. Meskipun sukses revaskularisasi

dalam percobaan IMS III dikaitkan dengan hasil fungsional yang lebih baik pada kelompok

endovascular-terapi, ada keterbatasan revaskularisasi sebagai ukuran pengganti untuk efikasi

diferensial antara dua terapi reperfusi. Dalam uji coba ini, kami mengamati reperfusi parsial

atau lengkap di 81% dari M1 oklusi, dibandingkan dengan tingkat dilaporkan 40%

rekanalisasi untuk M1 oklusi yang diukur dengan alat ultrasonografi Doppler transkranial dan

magnetic resonance angiography.

Tabel 2. Titik akhir keamanan primer dan sekunder

* Terjadi selama periode tertentu setelah pemberian intravena t-PA. Nilai P diperoleh dengan

menggunakan uji Cochran-Mantel-Haenszel. Data untuk acara diidentifikasi dengan

menggunakan computed tomography mengecualikan 32 peserta untuk siapa scan tidak

diperoleh dalam waktu 24 jam setelah dimulainya intravena t-PA atau scan keamanan tidak

diperoleh dalam jendela waktu yang ditetapkan (yaitu peserta yang meninggal, telah

perawatan ditarik atas permintaan keluarga, atau pencitraan menjalani setelah jendela 30

jam).

Page | 13

† parenkim hematoma tipe 2 didefinisikan sebagai hematoma padat yang melibatkan lebih

dari 30% dari luas infark dengan menempati ruang-efek substansial atau area hemoragik luar

daerah infark, dan tipe 1 sebagai hematoma melibatkan 30% atau kurang dari daerah infark.

‡ Komplikasi termasuk pangkal paha hematoma, diseksi kapal, perforasi kapal, dan emboli di

wilayah yang sebelumnya tidak terlibat, seperti yang diidentifikasi oleh situs penyidik atau

dinilai secara terpusat.

Setelah 2 sampai 3 jam pengobatan dengan intravena t-PA saja meskipun pendekatan

endovascular memberikan peningkatan sebesar 40 persen di revaskularisasi setelah prosedur,

dibandingkan dengan intravena t-PA sendiri, kami mengamati ada manfaat klinis yang

signifikan dari terapi endovascular setelah t intravena PA. Single-kelompok IMS I dan II uji

coba dan studi RECANALISE menunjukkan bahwa hubungan antara reperfusi dan hasil

cepat dilemahkan dengan meningkatnya waktu dari timbulnya gejala untuk reperfusi; di IMS

I dan II uji coba, penundaan 30 menit dikaitkan dengan penurunan 10% dalam probabilitas

kemerdekaan fungsional (didefinisikan sebagai skor dimodifikasi Rankin 0, 1, atau 2).

Meskipun penekanan kuat pada pengobatan yang cepat, waktu pengobatan endovascular

dalam sidang IMS III adalah 32 menit lebih lama daripada di IMS I persidangan, yang

merupakan tahap 2, studi tunggal-kelompok yang lebih kecil yang dilakukan di 17 lokasi. Ini

mungkin salah satu alasan penting untuk kurangnya manfaat klinis, meskipun temuan

revaskularisasi jauh lebih baik dengan terapi endovascular dibandingkan dengan intravena t-

PA. Baru-baru ini fase 2 uji coba yang membandingkan retriever stent dengan retriever Merci

menunjukkan peningkatan yang jelas dan substansial dalam reperfusi mendukung stent

retrievers. retriever Stent digunakan hanya sejumlah kecil pasien dalam uji coba IMS III

dihentikan karena kesia-siaan. Oleh karena itu, salah satu keterbatasan sidang kami adalah

bahwa hal itu tidak membandingkan efektivitas dari retriever stent baru dengan yang

intravena t-PA sendiri. Namun, penelitian kami menyoroti temuan bahwa peningkatan

reperfusi bukan jaminan keberhasilan klinis. Kemanjuran perangkat baru, dibandingkan

dengan intravena t-PA sendiri, masih harus dibuktikan. IMS III percobaan dan uji coba baru-

baru ini lain dari terapi endovascular untuk stroke iskemik akut dan keterbatasan terapi

endovascular. Penggunaan pengacakan dalam uji stroke yang sedang berlangsung dan

kedepannya daripada pengobatan pasien yang memenuhi syarat dengan terapi endovascular

dan minimalisasi waktu untuk perawatan akan menjadi penting untuk menilai manfaat

potensial terapi endovascular untuk stroke iskemik akut.

Page | 14

REFERENSI

1. The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. N Engl J Med 1995; 333:1581-7.2. Lees KR, Bluhmki E, von Kummer R, et al. Time to treatment with intravenous alteplase and outcome in stroke: an updated pooled analysis of ECASS, ATLANTIS, NINDS, and EPITHET trials. Lancet 2010;375:1695-703.3. de Los Ríos la Rosa F, Khoury J, Kissela BM, et al. Eligibility for intravenous recombinant tissue-type plasminogen activatorwithin a population: the effect of the European Cooperative Acute Stroke Study (ECASS) III Trial. Stroke 2012; 43:1591-5.4. Riedel CH, Zimmermann P, Jensen- Kondering U, Stingele R, Deuschl G, Jansen O. The importance of size: successfulrecanalization by intravenous thrombolysis in acute anterior stroke depends on thrombus length. Stroke 2011;42:1775-7.5. Hirano T, Sasaki M, Mori E, et al. Residual vessel length on magnetic resonance angiography identifies poor responders to alteplase in acute middle cerebral artery occlusion patients: exploratory analysis of the Japan Alteplase ClinicalTrial II. Stroke 2010;41:2828-33.6. Meyers PM, Schumacher HC, Connolly ES Jr, Heyer EJ, Gray WA, Higishada RT. Current status of endovascular stroke treatment. Circulation 2011;123:2591-601.7. Tomsick TA, Khatri P, Jovin T, et al. Equipoise among recanalization strategies. Neurology 2010;74:1069-76.8. Tonarelli SB, Tibbs M, Vazquez G, Lakshminarayan K, Rodriguez GJ, Qureshi AI. Accuracy of the new ICD-9- CM code for “drip-and-ship” thrombolytic treatment in patients with ischemic stroke. J Stroke Cerebrovasc Dis 2012; 21:121-3.

9. Abou-Chebl A, Lin R, Hussain MS, et al. Conscious sedation versus general anesthesia during endovascular therapy for acute anterior circulation stroke: preliminary results from a retrospective, multicenter study. Stroke 2010;41:1175-9.

10. Khatri P, Wechsler LR, Broderick JP. Intracranial hemorrhage associated with revascularization therapies. Stroke 2007; 38:431-40.

11. Lewandowski CA, Frankel M, Tomsick TA, et al. Combined intravenous and intra-arterial r-TPA versus intra-arterial therapy of acute ischemic stroke: Emergency Management of Stroke (EMS) Bridging Trial. Stroke 1999;30:2598-605.

12. IMS Study Investigators. Combined intravenous and intra-arterial recanalizationfor acute ischemic stroke: the Interventional Management of Stroke Study. Stroke 2004;35:904-11.13. The IMS II Trial Investigators. The Interventional Management of Stroke (IMS) II Study. Stroke 2007;38:2127-35.14. Khatri P, Hill M, Palesch Y, et al. Methodology of the Interventional Management of Stroke III Trial. Int J Stroke 2008;3:130-7.15. Smith WS, Sung G, Starkman S, et al. Safety and efficacy of mechanical embolectomy in acute ischemic stroke: results of the MERCI trial. Stroke 2005;36:1432-8.16. Smith WS, Sung G, Saver J, et al. Mechanical thrombectomy for acute ischemic stroke: final results of the Multi MERCI trial. Stroke 2008;39:1205-12.17. Fischer U, Arnold M, Nedeltchev K, et al. NIHSS score and arteriographic findings in acute ischemic stroke. Stroke 2005;36:2121-5.

Page | 15

18. Nakajima M, Kimura K, Ogata T, et al. Relationships between angiographic findings and National Institutes of Health stroke scale score in cases of hyperacute carotid ischemic stroke. AJNR Am J Neuroradiol 2004;25:238-41.19. Mackey J, Khatri P, Broderick JP. Increasing use of CT angiography in interventional study sites: the IMS III experience. AJNR Am J Neuroradiol 2010; 31(3):E34.20. Shaltoni HM, Albright KC, Gonzales NR, et al. Is intra-arterial thrombolysis safe after full-dose intravenous recombinant tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke? Stroke 2007;38:80-4.21. van Swieten JC, Koudstaal PJ, Visser MC, Schouten HJ, van Gijn J. Interobserver agreement for the assessment of handicap in stroke patients. Stroke 1988; 19:604-7.22. Tomsick T. TIMI, TIBI, TICI: I came, I saw, I got confused. AJNR Am J Neuroradiol 2007;28:382-4.23. Pocock S. Clinical trials — a practical approach. New York: Wiley, 1983.24. O’Brien PC, Fleming TR. A multiple testing procedure for clinical trials. Biometrics 1979;35:549-56.25. Hall DB, Woolson RF, Clarke WR, et al. Cochran-Mantel-Haenszel techniques: applications involving epidemiologic survey data. In: Handbook of statistics. Vol.18. Bio-environmental and public health statistics. Amsterdam: North-Holland, 2000:483-500.26. van Elteren PH. On the combination of independent two-sample tests of Wilcoxon. Bull Int Stat Inst 1960;37:351- 6127. Boersma E. Does time matter? A pooled analysis of randomized clinical trials comparing primary percutaneouscoronary intervention and in-hospital fibrinolysis in acute myocardial infarction patients. Eur Heart J 2006;27:779-88.28. De Luca G, Cassetti E, Marino P. Percutaneous coronary intervention-related time delay, patient’s risk profile, and survival benefits of primary angioplasty vs lytic therapy in ST-segment elevation myocardial infarction. Am J Emerg Med 2009;27:712-9.29. Alexandrov AV, Demchuk AM, Burgin WS, Robinson DJ, Grotta JC. Ultrasoundenhanced thrombolysis for acute ischemicstroke: phase I — findings of the CLOTBUST trial. J Neuroimaging 2004; 14:113-7.30. Marks MP, Olivot JM, Kemp S, et al. Patients with acute stroke treated with intravenous tPA 3-6 hours after stroke onset: correlations between MR angiography findings and perfusion- and diffusion- weighted imaging in the DEFUSE study. Radiology 2008;249:614-23.31. Khatri P, Abruzzo T, Yeatts SD, Nichols C, Broderick JP, Tomsick TA. Good clinical outcome after ischemic stroke with successful revascularization is timedependent. Neurology 2009;73:1066-72.32. Mazighi M, Serfaty JM, Labreuche J, et al. Comparison of intravenous alteplase with a combined intravenous-endovascularapproach in patients with stroke and confirmed arterial occlusion (RECANALISE study): a prospective cohort study. Lancet Neurol 2009;8:802-9.33. Saver JL, Jahan R, Levy E, et al. Solitaire flow restoration device versus the Merci Retriever in patients with acuteischaemic stroke (SWIFT): a randomised, parallel-group, non-inferiority trial. Lancet 2012;380:1241-9. 34. Nogueira RG, Lutsep HL, Gupta R, et al. Trevo versus Merci retrievers for thrombectomy revascularisation of large vessel occlusions in acute ischaemic stroke (TREVO 2): a randomised trial. Lancet 2012;380:1231-40. [Erratum, Lancet 2012; 380:1230.]

Page | 16