Tugas Validasi

“ Validasi Pembersihan (Cleaning Validation) ”

Abdul Ghoni

Deo Subagiyo

Nasum

SEKOLAH TINGGI TEKNOLOGI INDUSTRI DAN FARMASI

BOGOR

2014

VALIDASI PEMBERSIHAN (CLEANING VALIDATION)

Definisi

Tindakan pembuktian yang didokumentasikan bahwa proses pembersihan yang

dilaksanakan akan senantiasa menghasilkan tingkat kebersihan yang ditetapkan.

Tujuan

Membuktikan melalui pengujian dan analisis bahwa :

Prosedur pembersihan yang dimaksud dapat membersihkan suatu alat atau

ruangan dari sisa bahan (residu), partikel asing dan mikroba sampai pada

batas-batas yang dapat diterima secara konsisten dan berulang-kali

(‘reproducible’)

Peralatan/mesin yang dicuci tidak terdapat pengaruh yang negative karena

efek pencucian

Operator/pelaksana yang melakukan pencucian kompeten, mengikuti prosedur

pembersihan dan peralatn pembersihan yang telah ditentukan.

Prosedur Pembersihan harus divalidasi karena peralatan digunakan untuk

bermacam produk, meningkatnya kontak permukaan antara bahan dengan

alat/mesin serta tuntutan GMP .

Cara Pelaksanaan Validasi Pembersihan

1. Pemilihan prosedur (Protap) sanitasi yang diuji

2. Pembuatan protokol validasi

3. Penetapan metode pengambilan sampel

4. Pembuatan lembar kerja (worksheet) validasi

5. Pelaksanaan validasi

6. Pengujian sampel

7. Penentuan kriteria (batas) penerimaan

8. Membuat Kesimpulan

9. Pembuatan Laporan Validasi

Hal-hal lain yang perlu diperhatikan :

Design peralatan (apakah banyak pipa-pipa, apakah ada kesulitan untuk

melakukan sampling, lekukan-lekukan)

Teknik sampling : swab test, rinse sampling, placebo sampling

Jumlah titik sampling, lokasi sampling, kontaminasi sampel

Jenis kontaminan

1. Residu produk (Bahan berkhasiat dan bahan pembantu / ‘excipient’) dari proses

sebelumnya.

2. Residu bahan pembersih

Pelarut (‘solvent’)

Bahan pembersih (‘cleaning agent’)

Sarana penunjang (‘utility’)

3. Mikroba dan endotoksin

Metode Pengambilan dan Analisis Contoh

1. Cara Apus (‘Swab samples’)

Pengambilan contoh dengan cara apus, umumnya menggunakan bahan apus

(swab material) yang dibasahi dengan pelarut yang langsung dapat

menyerap residu dari permukaan alat.

Gunakan ‘swab-stick’ yang mengandung bahan pelarut

Apus (‘swab’) langsung pada permukaan alat/ruangan yang kontak dengan

produk untuk memperoleh residu

Analisis swab untuk kandungan residu setelah melalui proses ekstraksi

setelah melalui pembiakan (‘culture’) dan inkubasi (untuk kandungan

mikroba)

Perhatian

Ambil contoh dari minimum 3 lokasi atau ditentukan yang representatif

Pelarut swab tidak boleh meyebabkan penguraian/degradasi residu

Pelarut swab tidak boleh mengganggu proses analisis (mis. ekstraksi)

Hasil swab harus sesegera mungkin dianalisis sesudah

pengambilan contoh

Analisis banding dilakukan terhadap swab kontrol

Kelebihan

Residu yang sudah mengering atau sulit larut dapat dilepaskan dari

permukaan alat secara fisik

Lokasi yang sulit dibersihkan dapat dicapai dengan ‘swab-stick’, sehingga

memungkinkan evaluasi paling langsung terhadap tingkat kontaminasi

atau jumlah residu per (permukaan) area

Kekurangan

Variasi hasil analisis karena : Pemilihan lokasi, Tekanan (‘physical

force’) yang digunakan dan totalitas permukaan yang diswab

Pelarut swab dapat bereaksi dengan residu

Bahan swab dan proses analisis ekstraksi dapat mempengaruhi

(mengurangi) perolehan kembali residu (recovery rate).

2. Cara Bilas

Umumnya dilakukan untuk :

Alat/mesin yang sulit dijangkau dengan cara apus (banyak pipa-pipa,

lekukan)

Pelarut (bilasan akhir) dapat digunakan pelarut organic seperti methanol,

alcohol atau hanya aquademineralisata. Pelarut kemudian ditampung dan

dianalisa.

Metode

Residu diperoleh dengan cara mengumpulkan pelarut pembilas yang telah kontak

dengan permukaan alat dimana produk diproses. Hasil bilas kemudian dianalisis

untuk kandungan residu dan kandungan mikroba

Perhatian

Tetapkan volume pelarut pembilas

Pelarut pembilas harus kontak dengan permukaan alat selama waktu yang

cukup agar residu dapat larut sempurna

Pelarut pembilas tidak boleh menyebabkan penguraian/degradasi residu

Analisis banding dilakukan terhadap pelarut pembilas kontrol yang belum

digunakan

Kelebihan

Pengambilan contoh dimungkinkan terhadap permukaan yang luas

Keseluruhan lokasi di permukaan dapat dicapai tanpa kesulitan, sehingga

memungkinkan evaluasi dengan tingkat ‘recovery rate’ tinggi

Variasi hasil analisis akan kecil dibandingkandengan cara apus

Kekurangan

Ada kemungkinan tidak seluruh sisa bahan/residu larut dalam bahan

pelarut sehingga residu tidak dapet terdeteksi.

Tidak cocok untuk peralatan kompleks bermuatan instrumentasi atau

komponen listrik/elektronika seperti : mesin tablet, FBD, granulator,

mesin pengisi serbuk, tablet, kapsul.

Cocok untuk tangki, blender, filter housing, sistem sirkulasi air

3. Cara Plasebo

Dilakukan dengan cara pengolahan produk yang bersangkutan tanpa

bahan aktif dengan peralatan yang sudah dibersihkan, kemudian

dianalisa. Cara ini tidak disarankan karena tidak reproducible.

Pemeriksaan / Pengujian

Pemeriksaan visual

Pengujian residu bahan berkhasiat / pembantu

Pengujian pelarut / bahan pembersih

Pemeriksaan kandungan mikroba

Metode analisis telah divalidasi terhadap parameter :

Akurasi dan presisi : Ketepatan dan ketelitian dalam analisis berulang

kali (‘Reproducibility’)

Specificity : Kekhususan terhadap substansi residu yang diuji

Sensitivity : Kepekaan terhadap residu yang sangat sedikit jumlahnya

Limit of Detection LOD

Limit of Quantitation LOQ

Recovery : Perolehan kembali substansi residu yang diuji

Rasionalisasi

Program Validasi Pembersihan

Produk berbeda, menggunakan satu alat : Kekuatan, Multi bahan

berkhasiat, Multi bahan pembantu

Produk sama, menggunakan alat berbeda

Besar batch

Pelaksanaan validasi pada kondisi terburuk(‘worst case’)

Kelarutan bahan berkhasiat (Terendah/Tertinggi)

Kadar / Potensi bahan berkhasiat (Terendah/Tertinggi)

Komposisi massa / matriks produk (Aqueous/Waxy base dan

Aqueous/Oily base)

Kriteria Penerimaan (‘Acceptance Criteria’)

Pemeriksaan visual

Single blanket specification : 1 ppm

Batas penemuan analisis : 10 ppm

Data farmakologi dan/atau toksikologi : 0.1 %

Batas maksimum residu yang diperbolehkan dengan perhitungan Safety

factor (10% s/d 0.1%)

‘Acceptable Daily Intake’ ADI dengan perhitungan LD 50 dan Safety

factor

Pemeriksaan mikrobiologi

A. Pemeriksaan Visual

Tampak optis bersih

Tidak terlihat debu, partikel, zat berlemak (’grease’), residu

atau selaput (‘film’)

‘Water-break test’

Terjadi hambatan aliran air (murni) pada permukaan yang tidak bersih

karena adanya residu yang hidrofobik

Batas kriteria penerimaan :

Berdasarkan studi analisis bahwa bahan aktif di sebagian besar produk farmasetik

akan tampak pada konsentrasi 100 ug per area ‘swab’ 2x2 inch2 (atau 5x5 cm2)

B. Single Blanket Specification

Single blanket specification : 1 ppm criterion

Batas kriteria penerimaan : 1 ppm

Dibandingkan dengan batas maksimum bahan beracun seperti Arsenik, DDT,

HCN yang diperbolehkan dalam makanan

C. Batas penemuan analisis 10 ppm criterion

Batas kriteria penerimaan :10 ppm (10 mg / Kg)

Produk berikutnya mengandung tidak lebih dari 10 ppm cemaran produk

sebelumnya berdasarkan kemampuan instrumen analisis dan sensitivitas metode

analisis yang digunakan.

D. Data farmakologi dan/atau toksikologi : Dose criterion 0,001

Batas kriteria penerimaan :

Maksimum 0,1% (1/1000) dari dosis terapi terkecil

Cemaran bahan aktif tidak lebih dari 0,001 x dosis harian maksimal perhari dari

produk selanjutnya.

MAR (Maximum Allowable Residue)

TD = a single therapeutis dose (e.g. 1mg/day)

SF = safety factor (e.g. 0.001)

LDD = largest daily dose of the next product manufactured in the same

equipment (e.g. 600mg x4 in Kg)

*In example above MAR= 0.4ppm

RAL (Residue Allowable Limit )

BS= min. batch size of the next product (e.g. 10Kg)

a= area of swab (e.g. 100cm2)

A= equipment surface area (e.g. 10,000cm2)

*In example above RAL= 0.04mg/swab, 40mcg/swab

Xcelodose puck SA = 15 cm2

600 litre IBC SA = 41575 cm2

PemeriksaanValidasi Pembersihan

1. Pemeriksaan bahan berkhasiat

Pemeriksaan visual

Data farmakologi dan/atau toksikologi : Dose criterion 0,001

Batas penemuan analisis : 10 ppm criterion

Penentuan Batas Maksimum Residu ARL (“Acceptable Residue Level”)

yang diperbolehkan dengan memperhitungkan Faktor Keamanan (‘Safety

Factor’) untuk setiap bahan berkhasiat

2. Pemeriksaan bahan pembersih (‘Cleaning Agent’)

Pemeriksaan visual

Pemeriksaan fisika-kimia a.l. :

pH : 5 – 7 (Deviasi maks. ± 0,5 dari kontrol)

Konduktivitas : Maks. 10 micromhos/cm)

Total Organic Carbon (TOC)

Mengikuti spesifikasi Purified water atau WFI

Penentuan menurut Batas Penemuan Analisis : 10 ppm criterion

3. Pemeriksaan mikrobiologi

Pemeriksaan kandungan mikroba ‘Total Plate Count’ :

Sesudah bersih

Setelah disimpan untuk waktu tertentu (mis. 3x24 jam) dalam

ruang terkendali

Batas kriteria penerimaan :

Total Plate Count : Maks. 25 – 100 CFU/Area ‘swab’ 2x2 inch2 atau 5x5 cm2

Total Organic Carbon

Total organik karbon (TOC) adalah jumlah karbon yang terikat dalam

suatu senyawa organik dan sering digunakan sebagai indikator tidak spesifik dari

kualitas air atau kebersihan peralatan pabrik farmasi. 

Mempertahankan tingkat TOC rendah membantu untuk mengontrol tingkat

endotoksin dan mikroba. Untuk memastikan tidak ada kontaminasi silang antara

menjalankan produk obat yang berbeda, berbagai prosedur pembersihan

dilakukan. Tingkat konsentrasi TOC digunakan untuk melacak keberhasilan

prosedur validasi pembersihan ini terutama CIP.

Referensi

Anonim, 2006, Pedoman Cara Pembuaan Obat Yang Baik, Badan POM, Jakarta

Priyambodo, Bambang., 2007, Manajemen Industri Farmasi edisi ke-1, Global Pustaka Utama : Yogyakart