BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2. 1 Aging

Aging atau penuaan berhubungan dengan adanya dua fenomena, yaitu

penurunan fisiologik tubuh dan peningkatan terjadinya penyakit (Fowler, 2003).

Dengan kata lain, aging adalah suatu proses fisiologis yang akan di alami oleh

semua mahluk hidup (Wibowo, 2003).

2. 1. 1 Definisi Aging

Definisi aging menurut American Academy of Anti-Aging Medicine (A4M)

adalah kelemahan dan kegagalan fisik-mental yang berhubungan dengan aging

normal disebabkan oleh disfungsi fisiologik, dalam banyak kasus dapat diubah

dengan intervensi kedokteran yang tepat (Klatz, 2003).

Anggapan dahulu bahwa menjadi tua memang hal yang wajar, alamiah dan

tidak bisa diintervensi, tetapi hal ini dipatahkan sejak penelitian Rudman yang

dipublikasikan bahwa menjadi tua adalah suatu penyakit yang bisa dicegah dan

dalam batas tertentu bisa disembuhkan (Djuanda, 2005).

2. 1. 2 Data Harapan Hidup Manusia

Jumlah penduduk Indonesia pada tahun 2000 mencapai 201,4 juta jiwa,

terdiri dari 101,64 juta pria dan 101,81 juta wanita, dimana jumlah wanita yang

berusia diatas 50 tahun mencapai 14,3 juta orang. Dan jumlah perempuan yang

berusia diatas 50 tahun yang diperkirakan telah memasuki usia menopause

sebanyak 15,5 juta orang. Diperkirakan jumlah perempuan yang hidup dalam usia

menopause akan semakin melonjak sekitar 30,3 juta orang pada tahun 2020

(Baziad, 2003). Dari laporan WHO tahun 2005 menunjukkan usia harapan hidup

wanita Indonesia mencapai 68 tahun (Pangkahila, 2007). Angka ini diperkirakan

akan terus meningkat dan pada tahun 2010 akan mencapai sekitar lebih dari 70

tahun (Baziad, 2003).

Adanya peningkatan usia harapan hidup (Life Expectancy), ini berarti

meningkat pula jumlah wanita menopause di Indonesia dengan berbagai masalah

kesehatan yang dihadapinya. Angka ini di setiap negara meningkat dari waktu ke

waktu, baik di negara maju maupun negara berkembang, yang dipengaruhi oleh

adanya faktor sosial-ekonomi, gizi, pelayanan kesehatan serta gaya hidup (Baziad,

2003; Djuanda, 2005).

Karena berbagai faktor itulah terjadi proses penuaan, sehingga orang menjadi

tua dan akhirnya meninggal. Tetapi kalau faktor penyebab itu dapat dihindari,

maka proses penuaan tentu dapat dicegah, diperlambat, bahkan mungkin

dibalikkan maka kualitas hidup dapat dipertahankan. Anti-Aging Medicine secara

progresif berupaya mengatasi proses penuaan agar keluhan, disfungsi, atau

penyakit tidak muncul serta menentukan dan menggunakan pengobatan saat

terdapat indikasi medis (Pangkahila, 2007).

2. 2 Mekanisme Sistim Reproduksi Wanita

Fisiologi reproduksi wanita jauh lebih rumit dari pada pria. Tidak seperti

pembentukan sperma yang berlangsung terus-menerus dan sekresi testosteron

yang relatif konstan, sedangkan pengeluaran ovum bersifat intermiten dan sekresi

hormon-hormon seks wanita memperlihatkan pergeseran siklus yang lebar.

Hormon-hormon reproduksi wanita meliputi : (Sherwood, 2001).

1.Estrogen

Estrogen dihasilkan oleh ovarium. Ada banyak jenis dari estrogen tapi yang

paling penting untuk reproduksi adalah estradiol. Estrogen berguna untuk

pembentukan ciri-ciri perkembangan seksual pada wanita yaitu pembentukan

payudara, lekuk tubuh, rambut kemaluan. Estrogen juga berguna pada

siklus menstruasi dengan membentuk ketebalan endometrium, menjaga

kualitas dan kuantitas cairan cerviks dan vagina sehingga sesuai untuk

penetrasi sperma.

2.Progesteron

Hormon ini diproduksi oleh korpus luteum. Progesteron mempertahankan

ketebalan endometrium sehingga dapat menerima implantasi zygot. Kadar

progesteron terus dipertahankan selama trimester awal kehamilan sampai

plasenta dapat membentuk hormon HCG.

3.GnRH

GnRH merupakan hormon yang diproduksi oleh hipotalamus di otak. GnRH

akan merangsang pelepasan FSH (Folicle Stimulating Hormon) di hipofisis.

Bila kadar estrogen tinggi, maka estrogen akan memberikan umpan balik ke

hipotalamus sehingga kadar GnRH akan menjadi rendah, begitupun

sebaliknya.

4.FSH

Kedua hormon ini dinamakan gonadotropoin, hormon yang diproduksi oleh

hipofisis akibat rangsangan dari GnRH. FSH akan menyebabkan pematangan

dari folikel. Dari folikel yang matang akan dikeluarkan ovum. Kemudian

folikel ini akan menjadi korpus luteum dan dipertahankan untuk waktu

tertentu oleh LH

Gambar 2. 1 Hormonal regulation of the female reproductive system

(FSH, GnRH, LH) (Adapted from Szar, 2007)

GnRH akan merangsang pelepasan FSH di hipofisis. Dimana FSH akan

menyebabkan pematangan folikel dan selanjutnya akan menghasilkan ovum.

LH mempertahankan korpus luteum untuk tetap menghasilkan ovarium. Dibawah

pengaruh LH, korpus luteum mengeluarkan estrogen dan progesteron, dengan

jumlah progesteron jauh lebih besar. Kadar progesteron meningkat dan

mendominasi dalam fase luteal, sedangkan estrogen mendominasi fase folikel.

Walaupun estrogen kadar tinggi merangsang sekresi LH, progesteron dengan kuat

akan menghambat sekresi LH dan FSH. Dibawah pengaruh progesteron akan

mempertahankan sekresi endometrium, sedangkan estrogen pada pertumbuhan

organ(Szar,2007).

2. 2. 1 Estrogen

2. 2. 1.1 Struktur, Sintesis dan Sekresi Estrogen

Estrogen dikenal sebagai hormon wanita yang utama bersama dengan

progesteron, karena mempunyai peranan penting dalam pembentuk kan tubuh

wanita dan mempersiapkan fungsi wanita secara khusus seperti terjadinya

kehamilan, juga pertumbuhan payudara dan panggul. Disisi lain, vagina, uterus

dan organ wanita lainnya sangat tergantung keberadaan estrogen pada tubuh

sampai usia dewasa. Pengaturan estrogen membuat terjadinya perubahan setiap

bulannya dan mempersiapkan uterus untuk terjadinya kehamilan. Estrogen

merupakan hormon steroid dengan 10 atom C dan dibentuk terutama dari 17-

ketosteroid androstendion. Estrogen alamiah yang terpenting adalah estradiol

(E2), estron (E1), dan estriol (E3). Secara biologis, estradiol adalah yang paling

aktif. Perbandingan khasiat biologis dari ketiga hormon tersebut E2 : E1 : E3 =

10 : 5 : 1. Potensi estradiol 12 kali potensi estron dan 8 kali estriol sehingga

estradiol dianggap sebagai estrogen utama (Speroff et al., 2005).

Selain di ovarium, estrogen juga di sintesis di adrenal, plasenta, testis,

jaringan lemak dan susunan saraf pusat dalam jumlah kecil. Hal ini menyebabkan

wanita mempunyai kadar estrogen yang rendah setelah menopause. Karena sel

lemak juga dapat mensintesis estrogen dalam jumlah sedikit, wanita gemuk yang

memasuki fase menopause, mungkin akan mengalami beberapa keluhan seperti

hot flashes dan osteoporosis, kedua keluhan ini berhubungan dengan penurunan

estrogen (Baziad, 2003: Speroff et al., 2005).

Gambar 2. 2 Struktur kimia Estrogen (dikutip dari Speroff et al., 2005)

Keuntungan penting yang lain dari estrogen adalah merangsang pertumbuhan

tulang dan membantu mempertahankan kesehatan tulang, juga melindungi jantung

dan pembuluh darah dengan meningkatkan kolesterol baik (HDL), serta

menurunkan kolesterol jahat (LDL).

Estrogen disekresikan pada awal siklus menstruasi oleh karena respon dari

LH dan FSH. Sintesis estrogen menempati perkembangan folikel ovarium, baik

sel teka dan sel granulosa. Akibat rangsangan LH, sel-sel teka akan mengubah

kolesterol menjadi androgen yang kemudian berdifusi ke dalam sel-sel granulosa

melalui dasar membran. Sel-sel granulosa, karena dirangsang oleh FSH akan

mengaktifkan enzim aromatase untuk mengubah androgen menjadi estrogen.

Sebagian estrogen tetap berada di folikel ovarium untuk membentuk antrum,

sedangkan sebagian lainnya disekresikan ke dalam darah untuk mengikat SHBG

dan albumin yang bekerja melalui reseptor intraseluler menuju sel target (Speroff

et al., 2005).

Gambar 2.3 Synthesis Of Estrogen By The Developing Follicle (FSH, LH)

(Adapted From Szar, 2007)

Karena kadar basal FSH yang rendah sudah cukup untuk mendorong

perubahan menjadi estrogen ini, kecepatan sekresi estrogen oleh folikel terutama

bergantung pada kadar LH dalam darah, yang terus meningkat selama fase folikel.

Selain itu sewaktu folikel terus tumbuh, estrogen yang dihasilkan juga meningkat

karena bertambahnya jumlah sel folikel penghasil estrogen. Estrogen bekerja pada

pituitari anterior dan hipotalamus untuk mengatur sistem mekanisme umpan balik.

Biasanya mekanisme ini bersifat negatif, oleh karena konsentrsi estrogen yang

tinggi dalam waktu yang lama menyebabkan terjadi mekanisme positif untuk

merangsang LH (Sherwood, 2001).

Sebelum menopause dan pascamenopause, hormon estradiol memegang

peranan, sedangkan sesudahnya estradiol mengalami penurunan, disisi lain estron

akan meningkat (Speroff et al., 2005).

Konversi dari steroid pada jaringan peripheral tidak selalu dalam bentuk yang

aktif. Androgen yang bebas akan diubah menjadi estrogen bebas, contohnya pada

jaringan kulit dan sel lemak. Lokasi dari sel lemak akan mempengaruhi kerja

androgen. Wanita yang gemuk, akan menghasilkan lebih banyak androgen.

Percobaan yang dilakukan oleh Siiteri dan MacDonald (Speroff et al., 2005)

menemukan bahwa jumlah estrogen yang cukup, yang berasal dari sirkulasi

androgen dapat memicu timbulnya perdarahan pada wanita postmenopause. Pada

wanita, kelenjar adrenal menyisakan sumber utama androgen, khususnya

androstenedion. Sedangkan pada pria, hampir seluruh dari sirkulasi estrogen

berasal dari peripheral konversi androgen.

2. 2. 1. 2 Fungsi Hormon Estrogen

Fungsi secara umum estrogen adalah sebagai perangsang sintesis DNA

melalui RNA, pembentuk utusan RNA (messenger RNA), sehingga terjadi

peningkatan sintesis protein (Sherwood, 2001; Speroff et al., 2005).

Sedangkan fungsi khusus meliputi:

1. Endometrium

Estradiol memicu proliferasi endometrium dan memperkuat kontraksi otot

uterus.

2. Serviks

Sawar (barrier) yang terutama menghalangi masuknya spermatozoa ke

dalam uterus adalah getah serviks yang kental. Produksi estradiol yang

kian meningkat pada fase folikuler akan meninggikan sekresi getah serviks

dan mengubah konsentrasi getah pada saat ovulasi menjadi encer dan

bening, sehingga memudahkan penyesuaian, memperlancar perjalanan

spermatozoa dan meninggikan kelangsungan hidupnya. Dalam praktik

klinis, hal ini dapat digunakan sebagai diagnostik untuk membuktikan

adanya estrogen.

3. Vagina

Estradiol menyebabkan perubahan selaput vagina, meningkatkan produksi

getah dan meningkatkan kadar glikogen, sehingga terjadi peningkatan

produksi asam laktat oleh bakteri Doderlein. Nilai pH menjadi rendah, dan

memperkecil kemungkinan terjadinya infeksi.

4. Ovarium

Estradiol memicu sintesis reseptor FSH di dalam sel-sel granula, juga

reseptor LH di sel-sel teka. Adanya khasiat estrogen pada sistim

reproduksi wanita dapat dengan mudah dilihat, tanpa memerlukan

pemeriksaan hormon serum atau urin.

2. 3 Masa Kehidupan Wanita

Masalah normal yang dialami wanita dari usia 8 sampai 65 tahun (Rachman,

2009) terdiri dari :

Gambar 2. 4 Masa Kehidupan Wanita (dikutip dari Rachman, 2009)

Pengertian perubahan-perubahan fisiologis ini sangat berguna bagi wanita

yang secara pasti akan mengalami masalah ini dalam kehidupannya, sehingga ia

bisa mempersiapkan diri sesuai dengan pendidikan sosial ekonomi yang

didapatnya.

2. 4 Menopause

2. 4. 1 Definisi Menopause

Menopause menurut WHO (2005) berarti berhentinya siklus menstruasi

untuk selamanya bagi wanita yang sebelumnya mengalami menstruasi setiap

bulan, yang disebabkan oleh jumlah folikel yang mengalami atresia terus

meningkat, sampai tidak tersedia lagi folikel, serta dalam 12 bulan terakhir

mengalami amenorea, dan bukan disebabkan oleh keadaan patologis. Kini wanita

Indonesia rata-rata memasuki masa menopause pada usia 50 tahun. Tetapi

sebagian ada yang mengalami pada usia lebih awal atau lebih lanjut. Umur waktu

terjadinya menopause dipengaruhi oleh keturunan, kesehatan umum, dan pola

kehidupan (Baziad, 2003).

Diagnosis menopause dibuat setelah terdapat amenorea sekurang-kurangnya

12 bulan terakhir, kadar FSH > 30 mIU/ml dan kadar E2 < 30pg/ml (Rogerio,

2000; Baziad, 2003). Berhentinya haid dapat didahului oleh siklus haid yang lebih

panjang, dengan perdarahan yang berkurang. Faktor fisik dan psikis

mempengaruhi kapan terjadinya menopause. Demikian juga dengan adanya

penyakit tertentu, operasi indung telur, stres, obat-obatan, dan gaya hidup

merupakan contoh faktor yang mempengaruhi cepat lambatnya terjadi

menopause.

Menopause rupanya ada hubungannya dengan menarche. Makin dini

menarche terjadi, makin lambat menopause timbul, sebaliknya, makin lambat

menarche terjadi, makin cepat menopause timbul (Azhar, 2000). Pada abad ini

umumnya nampak bahwa menarche makin dini timbul dan menopause makin

lambat terjadi, sehingga masa reproduksi menjadi lebih panjang.

Menopause yang artifisial karena operasi atau radiasi umumnya menimbulkan

keluhan yang lebih banyak dibandingkan dengan menopause alamiah.

2. 4. 2 Data Statistik Menopause

Beberapa studi menyebutkan umur rata-rata terjadinya menopause di Negara-

negara barat sekitar 50 tahun. Di Amerika berkisar 49 tahun, sedangkan dibelahan

Afika Selatan pada angka 48 tahun. Wanita diluar negara-negara Eropa,

menopause terjadi lebih awal, sedangkan di Afrika Selatan dan Amerika, wanita

kulit hitam mengalami menopause lebih dini dibandingkan wanita kulit putih

(Azhar, 2000).

Dilaporkan juga, bahwa wanita yang nulipara mengalami menopause lebih

awal, sedangkan wanita multipara menopause terjadi lebih lambat (Baziad, 2003;

Berek, 2005). Ditemukan adanya laporan yang mengejutkan , bahwa ibu yang

memiliki anak kembar memasuki fase menopause satu tahun lebih awal

dibandingkan dengan ibu yang melahirkan anak tunggal. Dalam hal ini tidak

ditemukan adanya penjelasan yang bermakna.

Beberapa faktor seperti riwayat melahirkan, nutrisi, ras dan merokok

mempengaruhi umur terjadinya menopause (Azhar, 2000). Faktor yang tidak

kalah penting yang menentukan usia seseorang wanita memasuki menopause

adalah jumlah folikel ovarium (DeCherney dan Nathan, 2005). Jumlah folikel

terus bertambah hingga hilang saat bayi lahir, hal ini tergantung juga dengan

keadaan perubahan siklus hormonal atau fase psikologis wanita.

2. 4. 3 Klimakterium dan Menopause

Klimakterik dibagi dalam beberapa fase :

Gambar 2. 5 Fase Klimakterium (dikutip dari Baziad, 2003)

Sebelum memasuki menopause itu sendiri, ada beberapa istilah yang

berhubungan dengan menopause. Diantaranya fase klimakterium, merupakan

suatu masa peralihan yang normal, yang berlangsung beberapa tahun sebelum dan

beberapa tahun sesudah menopause, yang mulai kira-kira 2 tahun sebelum

menopause berdasarkan keadaan endokrinologik (kadar estrogen mulai turun dan

kadar hormon gonadotropin naik), dan jika ada gejala-gejala klinis. Sedangkan

senium adalah masa sesudah pascamenopause, ketika telah tercapai keseimbangan

baru dalam kehidupan wanita, sehingga tidak ada lagi gangguan vegetatif maupun

psikis (Baziad, 2003).

Klimakterium berakhir kira-kira 8 tahun sesudah menopause. Pada saat ini

kadar estrogen telah mencapai nilai yang rendah yang sesuai dengan keadaan

senium, dan gejala-gejala neurovegetatif telah terhenti. Dengan demikian,

lamanya klimakterium lebih kurang 13 tahun. Klimakterium bukan suatu keadaan

patologik.

Pada klimakterium juga terjadi penurunan produksi estrogen dan kenaikan

hormon gonadotropin. Kadar hormon akhir ini terus tetap tinggi sampai kira-kira

15 tahun setelah menopause, kemudian mulai menurun. Tingginya kadar hormon

gonadotropin disebakan oleh berkurangnya produksi estrogen, sehingga native

feedback terhadap produksi gonadotropin berkurang.

Gambar 2. 6 Perubahan kadar hormon seks dari kematangan seksual sampai

pascamenopause (dikutip dari Baziad, 2003)

Dalam keadaan klimakterium, seorang wanita mengalami perubahan-

perubahan tertentu, yang dapat menimbulkan gangguan-gangguan ringan atau

kadang-kadang berat. Walaupun klimakterium merupakan masa perubahan,

umumnya masa itu dilalui oleh wanita tanpa banyak keluhan, hanya sebagian

kecil (25% pada wanita Eropa, agak kurang pada wanita Indonesia) ditemukan

keluhan yang cukup berat yang memerlukan penanganan dokter. dan gangguan itu

sifatnya berbeda-beda menurut waktunya klimakterium (Gardner, 2007).

Gambar 2. 7 Stages of Reproductive Aging Workshop (STRAW)

(Adapted from Soules MR et al., 2001)

Pada fase reproduksi, siklus menstruasi bervariasi sampai regular karena FSH

masih normal serta terjadi peningkatan pada fase lanjut. Fase peralihan

menopause dimulai dengan meningkatnya variabilitas siklus menstruasi yaitu

lebih dari 7 hari dengan meningkatnya FSH. Fase ini berakhir dengan berakhirnya

siklus haid. Perimenopause dini dimulai setelah 5 tahun dari menstruasi terakhir.

Sedangkan posmenopause bervariasi dari lamanya perdarahan, dimulai 5 tahun

setelah menstruasi terakhir dan berlangsung sampai kematian (Soules, 2001).

Karena menopause merupakan salah satu dari beberapa tahap kehidupan

reproduksi wanita, maka keseluruhan masa peralihan menopause dapat dibagi

menjadi beberapa tahap: (Baziad, 2003)

1. Premature menopause atau menopause dini

Menopause yang terjadi sebelum usia 40 tahun, baik secara alamiah ataupun

induksi oleh karena tindakan medis. Wanita dengan premature menopause

mempunyai gejala yang mirip dengan menopause alami, seperti hot flashes,

gangguan emosi, kekeringan pada vagina serta penurunan gairah seksual.

Untuk beberapa wanita dengan premature menopause, keluhan ini dialami

sangat berat. Disamping itu, wanita juga cenderung mengalami kejadian

keropos tulang lebih besar dibandingkan dengan wanita yang mengalami

menopause lebih lambat. Hal inilah yang meningkatkan terjadinya

osteoporosis, yang merupakan faktor resiko patah tulang.

2. Perimenopause

Perimenopause ditandai dengan terjadinya perubahan kearah menopause,

yang berkisar antara 2-8 tahun, ditambah dengan 1 tahun setelah

menstruasi terakhir. Tidak diketahui secara pasti untuk mengukur berapa

lama fase perimenopause berlangsung. Hal ini merupakan keadaan

alamiah yang dialami seorang wanita dalam kehidupannya yang menandai

akhir dari masa reproduksi. Penurunan fungsi indung telur selama masa

perimenopause berkaitan dengan penurunan estrogen dan progesteron

serta hormon androgen.

3. Menopause

Menopause adalah perubahan alami yang dialami seorang wanita saat siklus

menstruasi terhenti. Keadaan ini sering disebut “change of life”. Selama

menopause, biasa terjadi antara usia 45-55 tahun, tubuh wanita secara

perlahan berkurang menghasilkan hormon estrogen dan progesteron.

Dikatakan menopause, jika dalam 12 bulan terakhir tidak mengalami

menstruasi dan tidak disebabkan oleh hal patologis. Kadar estradiol 10-20

pg/ml yang berasal dari konversi androstenedion.

4. Postmenopause

Masa setelah mencapai menopause sampai senium yang dimulai setelah 12

bulan amenore serta rentan terhadap osteoporosis dan penyakit jantung.

2. 4. 4 Patofisiologi Menopause

Pada wanita menopause, hilangnya fungsi ovarium secara bertahap akan

menurunkan kemampuannya dalam menjawab rangsangan hormon-hormon

hipofisis untuk menghasilkan hormon steroid. Saat dilahirkan wanita

mempunyai kurang lebih 750.000 folikel primordial. Dengan meningkatnya

usia jumlah folikel tersebut akan semakin berkurang. Pada usia 40-44 tahun

rata-rata jumlah folikel primordial menurun sampai 8300 buah, yang

disebabkan oleh adanya proses ovulasi pada setiap siklus juga karena adanya

apoptosis yaitu proses folikel primordial yang mati dan terhenti

pertumbuhannya. Proses tersebut terjadi terus-menerus selama kehidupan

seorang wanita, hingga pada usia sekitar 50 tahun fungsi ovarium menjadi

sangat menurun. Apabila jumlah folikel mencapai jumlah yang kritis, maka

akan terjadi gangguan sistem pengaturan hormon yang berakibat terjadinya

insufisiensi korpus luteum, siklus haid anovulatorik dan pada akhirnya terjadi

oligomenore (Speroff et al., 2005).

Perubahan-perubahan dalam sistem vaskularisasi ovarium sebagai akibat

proses penuaan dan terjadinya sklerosis pada sistem pembuluh darah ovarium

diperkirakan sebagai penyebab gangguan vaskularisasi ovarium. Apabila

folikel sudah tidak tersedia berarti wanita tersebut telah memasuki masa

menopause. Pada usia menopause berat ovarium tinggal setengah sampai

sepertiga dari berat sebelumnya. Terjadinya proses penuaan dan penurunan

fungsi ovarium menyebabkan ovarium tidak mampu menjawab rangsangan

hipofisis untuk menghasilkan hormon steroid.

2. 4. 5 Perubahan Metabolisme Hormonal Pada Menopause

Pada wanita dengan siklus haid yang normal, estrogen terbesar adalah

estradiol yang berasal dari ovarium. Di samping estradiol terdapat pula estron

yang berasal dari konversi androstenedion di jaringan perifer. Selama siklus

haid pada masa reproduksi, kadar estradiol di dalam darah bervariasi. Pada

awal fase folikuler kadar estradiol berkisar 40-80 pg/ml, pada pertengahan fase

folikuler berkisar 60-100 pg/ml, pada akhir fase folikuler berkisar 100-400

pg/ml dan pada fase luteal berkisar 100-200 pg/ml. Kadar rata-rata estradiol

selama siklus haid normal 80 pg/ml sedangkan kadar estron berkisar antara 40-

400 pg/ml (Speroff et al., 2005).

Memasuki masa perimenopause aktivitas folikel dalam ovarium mulai

berkurang. Ketika ovarium tidak menghasilkan ovum dan berhenti

memproduksi estradiol, kelenjar hipofise berusaha merangsang ovarium untuk

menghasilkan estrogen, sehingga terjadi peningkatan produksi FSH. Meskipun

perubahan ini mulai terjadi 3 tahun sebelum menopause, penurunan produksi

estrogen oleh ovarium baru tampak sekitar 6 bulan sebelum menopause.

Terdapat pula penurunan kadar hormon androgen seperti androstenedion dan

testosteron yang sulit dideteksi pada masa perimenopause. Pada

pascamenopause kadar LH dan FSH akan meningkat, FSH biasanya akan lebih

tinggi dari LH sehingga rasio FSH/ LH menjadi lebih besar dari satu. Hal ini

disebabkan oleh hilangnya mekanisme umpan balik negatif dari steroid

ovarium dan inhibin terhadap pelepasan gonadotropin. Diagnosis menopause

dapat ditegakkan bila kadar FSH lebih dari 30 mIU/ml (Speroff et al., 2005).

Kadar estradiol pada wanita pascamenopause lebih rendah dibandingkan

dengan wanita usia reproduksi pada setiap fase dari siklus haidnya. Pada

wanita pascamenopause estradiol dan estron berasal dari konversi androgen

adrenal di hati, ginjal, otak, kelenjar adrenal dan jaringan adipose. Proses

aromatisasi yang terjadi di perifer berhubungan dengan berat badan wanita.

Wanita yang gemuk mempunyai kadar estrogen yang lebih tinggi dibandingkan

wanita yang kurus karena meningkatnya aromatisasi di perifer. Pada wanita

pascamenopause kadar estradiol menjadi 13-18 pg/ml dan kadar estron 30-35

pg/ml (Speroff et al., 2005).

2. 4. 6 Gejala Klinis Menopause

Berbagai gejala yang dirasakan pada masa menopause berdasarkan MRS

(Menopause Rating Scale) dari Greene, yang dikenal dengan istilah Skala

Klimakterik Greene , dapat dikelompokkan sebagai berikut (Greene, 2003).

1. Gejala psikologik

Jantung berdebar, perasaan tegang atau tertekan, sulit tidur, mudah

tersinggung, mudah panik, sukar berkonsentrasi, mudah lelah, hilangnya

minat pada banyak hal, perasaan tidak bahagia, mudah menangis.

2. Gejala somatik

Perasaan kepala pusing, atau badan terasa tertekan, sebagian tubuh terasa

tertusuk duri, sakit kepala, nyeri otot atau persendian, tangan atau kaki terasa

baal, dan kesukaran bernapas.

3.Gejala vasomotor

Gejolak panas (hot flashes) dan berkeringat di malam hari.

2. 5 Plasenta

2 .5. 1 Struktur Plasenta

Plasenta atau tali-pusat merupakan organ ephemeral yang terdapat dalam

placental vertebral. Plasenta sebagian besar berasal dari sel telur yang membentuk

janin (fetus), dan berfungsi sebagai organ foetomaternal yang memiliki dua

komponen, yaitu bagian foetal (chorion frondosum), dan bagian maternal

( deciduas basalis) dimana plasenta di bentuk (Speroff et al., 2005; Szar 2007).

Pada manusia, panjang plasenta rata-rata 22 cm dan ketebalan berkisar 2-2,5

cm, dengan berat sekitar 500 gr. Plasenta berbentuk bundar atau hampir bundar

dengan diameter 15 sampai 20 cm. Berwarna merah sedikit gelap atau maroon

ataupun kebiruan (Sherwood, 2001).

2. 5. 2 Fisiologi Plasenta

Gambar 2. 8 Structure Of The Mature Placenta

(Adapted From Moore & Persaud, 5th edn)

Plasenta berasal dari body stalk, dimana terdapat pembuluh-pembuluh darah

sehingga disebut vascular stalk. Dari perkembangan ruang amnion dapat dilihat

bahwa bagian luar plasenta berasal dari lapisan amnion. Didalamnya terdapat

jaringan lembek, selei Wharton, yang berfungsi melindungi 2 arteria umbilikales

dan 1 vena umbilikalis yang berada di tali-pusat. Kedua arteri dan satu vena

tersebut menghubungkan satu sistim kardiovaskuler janin dengan plasenta.

Plasenta berhubungan dengan janin oleh umbilical cord dengan panjang 55-60 cm

yang mengandung dua arteri dan satu vena, dimana umbilical cord terhubung

dengan chorionic plate (Sherwood, 2001; Speroff et al., 2005).

Karena trofoblas mempunyai sifat menghancurkan desidua, termasuk spiral

arteries serta vena-vena di dalamnya, akibatnya terbentuklah ruangan-ruangan

yang terisi oleh perdarahan dari pembuluh-pembuluh darah yang ikut

dihancurkan. Pertumbuhan ini berjalan terus, sehingga timbul ruangan-ruangan

intervillair di mana villi koriales seolah-olah terapung-apung di antara ruangan-

ruangan tersebut sampai terbentuknya plasenta. Desidua yang tidak dihancurkan

oleh trofoblas membentuk septa plasenta, yang dapat dilihat dari bagian maternal

plasenta. Septa plasenta membagi plasenta dalam beberapa maternal cotyledon,

umumnya ditemukan 15 sampai 20 buah maternal cotyledon. Foetal cotyledon

adalah suatu kelompok besar villi koriales yang bercabang-cabang seperti pohon.

Pada plasenta aterm diperkirakan terdapat 200 foetal cotyledon. Tiap-tiap cabang

villi koriales terdapat sistim vena serta arteria yang menuju ke vena umbilikalis

dan arteri umbilikalis. Sebagian besar cabang-cabang pohon tersebut tergenang di

dalam ruangan interviler yang berisi darah ibu yang mengandung banyak zat

makanan dan zat asam bagi janin (Speroff et al., 2005).

Walaupun belum berkembang sempurna, plasenta sudah bekerja penuh sejak

minggu kelima setelah implantasi. Saat ini jantung mudigah sudah memompa

darah ke dalam villus. Selama kehamilan darah janin secara terus-menerus

melintasi villus plasenta dan sistim sirkulasi janin melalui arteri umbilikalis dan

vena umbilikalis, yang terbungkus dalam korda umbilikalis (Sherwood, 2001).

Gambar 2. 9 Pembentukan Plasenta (dikutip dari Sherwood, 2001)

Darah ibu yang berada di ruang interviller berasal dari spiral arteries yang

beradadi desidua basalis. Darah disemprotkan ke ruang interviller sampai

mencapai chorionic plate. Darah tersebut membasahi semua villi koriales dan

kembali ke vena desidua (Speroff et al., 2005).

2. 5. 3 Sekresi Plasenta

Plasenta dapat bertindak sebagai prekursor dari ibu ke janin, meskipun hanya

sebagian kecil saja yaitu dari asetat menjadi kolesterol. Kolesterol dikenal sebagai

pregnenolon yang diperoleh dari aliran darah ibu yang digunakan untuk sintesis

progesteron. Selanjutnya kolesterol akan memasuki tropoblas yang berasal dari

aliran darah ibu, dimana kolesterol berperan sebagai Low Density Lipoprotein

(LDL) (Speroff et al., 2005).

2. 5. 4 Efek Plasenta Dalam Meningkatkan Estradiol Pada Ibu

Kolesterol adalah bahan dasar steroidogenesis. Semua organ yang

memproduksi steroid kecuali plasenta dapat mensitesis kolesterol dari acetat

(Speroff et al, 2005). Sedangkan progestin, androgen dan estrogen dapat disintesis

langsung di beberapa organ ovarium yang berasal dari molekul 2-carbon acetate

melalui kolesterol. Selanjutnya melalui aliran darah , kolesterol akan memasuki

sel ovarium dan adanya proses biosintesis maka kolesterol disimpan dalam bentuk

ester.

Selama proses steroidogenesis, jumlah atom karbon pada kolesterol dapat

berkurang tapi tidak pernah meningkat. Setiap perubahan dimediasi oleh banyak

enzim yang berbeda pada tiap-tiap jaringan.

Enzim steroidogenesis adalah salah satu kelompok dehydrogenase atau

kelompok sitokrom P450 dari oksidasi. Enzim P450 dapat memetabolisme banyak

bahan. Enzim P450 dihasilkan dari asam amino dan sequensi nukleotida yang

menunjukan bahwa setiap kolesterol dan pregnenolon dimediasi oleh protein

tunggal yaitu P450scc yang terikat dengan membrane dalam mitokondria (Speroff

et al., 2005).

Perubahan kolesterol menjadi pregnenolon melibatkan hidroksilasi pada atom

carbon 20 dan 22 dengan memutus salah satu rantai yang terjadi di mitokondria.

Selanjutnya enzim P450c17 sebagai mediasi untuk mengubah 17-

hydroxypregnenolone menjadi dehydroepiandrosterone. Begitu juga dengan

perubahan progesteron menjadi 17-Hydroxyprogesterone akibat peranan P450c17.

Androgen adalah prekursor yang umum terdapat pada estrogen. Aktivitas 17ß-

Hydroxysteroid dehydrogenase akan mengubah androstenedion menjadi

testosteron, yang bukan merupakan hasil utama dari ovarium. Akibat adanya

enzim P450arom yang menyebabkan terjadinya aromatisasi perubahan testosteron

menjadi estradiol yang merupakan hormon utama estrogen yang diproduksi

ovarium. Sedangkan Estron dibentuk dari Estradiol yang merupakan estrogen

lemah yang banyak ditemukan pada pascamenopause (Speroff et al., 2005).

Gambar 2.10 Biosintesis Estradiol pada Plasenta

(dikutip dari Speroff et al., 2005)

2. 5. 5 Fungsi Plasenta

Fungsi plasenta itu sendiri memegang peranan yang sangat penting, yaitu

mengusahakan janin tumbuh dengan baik, dimana plasenta menyediakan nutrisi

dan oksigen untuk embrio serta melindunginya. Untuk pertumbuhannya ini

dibutuhkan adanya penyaluran zat asam, asam amino, vitamin dan mineral dari

ibu ke janin, dan pembuangan CO2 serta sampah metabolisme janin ke peredaran

darah ibu. Disamping itu plasenta mempunyai fungsi essential lainnya seperti

pernafasan (respirasi), menyalurkan berbagai antibody ke janin (sistim imun),

antiinflamasi, alat yang membentuk hormon (sekresi hormon), dan juga

mengeluarkan bahan-bahan yang tidak berguna (ekskresi), perbaikan jaringan,

laktasi, sirkulasi serta peredaran darah. Plasenta dapat pula dilewati kuman-kuman

dan obat-obat tertentu. Penyaluran zat makanan dan zat lain dari ibu ke janin dan

sebaliknya harus melewati lapisan trofoblas plasenta (Speroff et al., 2005).

Plasenta adalah suatu barrier (penghalang) terhadap bakteri dan virus, akan

tetapi tidak efektif dan saat ini masih diragukan. Disamping itu plasenta juga

sebagai tempat pembuatan hormon-hormon, khususnya HCG (Chorionic

Gonadotropine), Chorionic Somato-Mammotropin (placental lactogen), estrogen

dan progesteron. Di dalam plasenta hormon tersebut ditemukan dalam konsentrasi

yang tinggi. Bukti bahwa hormon itu dibuat di plasenta adalah karena jaringan

plasenta yang dibiakan ternyata menghasilkan hormon tersebut (Sherwood, 2001;

Speroff et al., 2005).

2. 5. 6 Kandungan Plasenta

Komponen utama dari plasenta mengandung sejumlah besar nutrien seperti :

• Lemak dan asam lemak, seperti kolesterol, asam phosphatidic, asam

lauric, dan asam palmitat.

• Enzim sitokrom P450scc (enzim oksidatif), P450c17, P450arom.

• Hormon Gonadotropin-releasing hormone (GnRH), Corticotropin-

releasing hormone (CRH), Thyrotropin- releasing hormone (TRH), Human

Chorionic Gonadotropin (HCG), Human Placental Lactogen (HPL), Human

Growth Hormone (HGH), Adrenocorticotropic hormone (ACTH)

• Growth faktor Insulin like Growth Factor 1 (IGF-1), Insulin like Growth

Factor 2 (IGF-2), Epidermal Growth Factor (EGF), Fibroblast Growth

Factor (FGF)

• Asam amino (sebagai zat pembentuk protein), yaitu leucine, lysine,

valine, threonine, isoleucine, glycine, alanine, arginine, triptopan dan

phenylalanin.

• Sitokin seperti interleukin, interferon.

• Protein, seperti albumin, globulin, kasein, phospoprotein.

• Karbohidrat, meliputi glukosa, galaktosa, dan sukrosa (Speroff et al., 2005).

Gambar 2.12 Komponen Plasenta (dikutip dari Speroff et al., 2005)

2. 6 Ekstrak Plasenta (Melsmon®)

Ekstrak plasenta (Melsmon®) didapat dari plasenta ibu (human placenta)

dengan melalui seleksi yang sangat ketat agar terhindar dari kontaminasi virus

seperti HIV, hepatitis B dan C serta Herpes.

Ekstrak plasenta (Melsmon®) berupa cairan jernih berwarna kuning pucat,

pH 6.8-7.0 dengan ratio tekanan osmotic terhadap larutan saline fisik mencapai 1.

Dikemas dalam ampul berukuran 2ml, dimana tiap ampul mengandung 100mg

ekstrak plasenta dan 0,03ml benzyl alcohol, dengan bahan aktif berupa asam

amino (lysine, asam glutamat, arginine, asam aspartik), substansi asam nukleat

(uracil, adenine, guanine, thymine, cytosine dan xanthine), mineral (sodium,

potasium, kalcium, magnesium, phosphorus, iron) yang diekstraksi dari plasenta

manusia segar beku, bebas dari virus dengan metode khusus (Yoshida, 2001).

Prosedur pembuatan ekstrak plasenta (Melsmon®) meliputi

1. Ekstrak plasenta yang telah terseleksi dikumpulkan di rumah sakit yang

ditunjuk, lalu dimasukan dalam kantong plastik dan ditempatkan dalam

freezer. Bila ekstrak plasenta tersebut terkontaminasi oleh virus HIV dan

lainnya, maka akan segera terdeteksi oleh mesin tesebut dan dimasukan

dalam kantong plastik yang berbeda dan di simpan dalam frezer lainnya

(khususnya ekstrak plasenta yang terkontaminasi oleh HIV). Semua

ekstrak plasenta yang terkontaminasi akan dimusnahkan oleh mesin

penghancur.

2. Ekstrak plasenta kemudian dicampur dengan larutan saline lalu di

masukan dalam tempat dengan temperatur tinggi (220°C) selama 10 jam,

yang disebut sebagai tahap aksi thermal (Thermal action).

3. Tahap akhir adalah prosedur final sterilisasi (Final Sterilization Process),

dimana diperoleh ampul yang telah terisi ekstrak plasenta dan dimasukan

dalam temperatur tinggi yaitu (120°C) dan tekanan selama 30 menit

dengan tujuan menghilangkan kontaminasi oleh virus (Yoshida, 2001).

Ekstrak plasenta (Melsmon®) telah dinyatakan sebagai produk yang tidak

menimbulkan efek samping dan dapat digunakan bersama obat-obat maupun

suplemen lainnya. Pengawasan serta pembuatannya dilakukan oleh Melsmon

Pharmaceutical Co., Ltd. Hal tersebut telah mendapat persetujuan dari

Kementerian Kesehatan Jepang pada tahun 1983 serta telah dinyatakan sebagai

produk yang memperoleh sertifikasi yaitu GMP (Good Manufacturing Process)

pada Agustus 2001, sesuai dengan standar dari WHO. Sejauh ini belum

ditemukan adanya efek samping selama 46 tahun terakhir dan produk ini diterima

dengan baik di Jepang (Yoshida, 2001).

Keamanan dari ekstrak plasenta (Melsmon®) meliputi

1. Melsmon® merupakan produk kesehatan yang telah diakui di Jepang

dan telah mendapat sertifikat sebagai produk kesehatan.

2. Melsmon® telah mendapat GMP dari Departemen Keamanan dan

Pengawasan Kesehatan Jepang.

3. Pengolahan Melsmon® melalui proses bio-teknologi dan mengandung

elemen yang sangat berguna dalam plasenta.

4. Melsmon® telah digunakan lebih dari 46 tahun tanpa ditemukannya

efek samping.

5. Melsmon® telah dipakai di banyak rumah sakit di Jepang untuk terapi

dan perawatan kesehatan.

6. Melsmon® telah melalui tes prosedur sebagai produk bebas infeksi dan

toksin.

7. Melsmon® dapat digunakan bersama dengan obat maupun suplemen

lainnya

.

Gambar 2. 13 Sediaan ekstrak plasenta ( Melsmon® )