Farmakodinamik Efek jangka pendek obat trisiklik dan tetrasiklik adalah untuk menurunkan ambil an kembali norepinefrin dan serotonin dan menghambat reseptor asetilkolin muskar inikdan histamin. Tirisiklik dan tetrasiklik adalah variasi dalam hal efek farma kodinamiknya. Amoxapine nortriptiline, despiramine, dan maprotilinememiliki akti vitas antikolinergik yang paling kecil. Doxepine aktivitas antihistaminergik yan g paling besar , chlomipramine adalah trisiklik dan tetrasiklik paling selektif dan seringkali dimasukkan dengan inhibitor ambilan kembali spesifik serotonin (S SRI) seperti fluoxetine (Prozac). Penghambatan ambilan kembali norepinefrin dan serotonin oleh obat dan inhibisi m onoamin oksidase oleh MAOI menyebabkan perkembangan hipotesis monoamin untuk ga ngguan mood. Pemberian jangka panjang obat trisiklik dan tetrasiklik menyebakan penuruna jumlah reseptor adrenergik beta dan kemungkinan penurunan yang serupa d alam jumlah resetor serotonin tipe 2 . pengaturan turun reseptor setelah pemberi an berulang berhubungan paling erat dengan waktu yang diperlukan untuk terlihatn ya efek klinis pad pasien. Pengaturan turun reseptor adrenergik beta terjadi ji ka efek awal adalah penghambatan reseptornoradrenergik atau reseptor serotonergi k. Penelitian dengan model binatang menunjukkan bahwa sistem noradrenergik dn se rotonergik yang utuh keduanya diperlukan untuk terjadinya pengaturan turun resep tor adrenergik beta. Efek pada organ dan sistem spesifik Efek utama obat trisiklik dan tetrasiklik adalah pada sistem saraf pusat walaup un efek antikolinergik obat menghasilkan berbagai efek merugikan yang diperantar ai oleh sistem saraf otonom. Disamping efek tersebut obat trisiklik dan tetrasik lik memiliki efek yang bermakna pada sistem kardiovaskular. Dalam dosis terapeti k obat diklasifikasikan sebagai obat antiaritmik tipe 1A karena obat menghentika n fibrilasi ventrikular dan dapat meningkatkan aliran darah kolateral pada jantu ng yang iskemik. Tetapi dalam overdosis obat adalah sangat kardiotoksik dan meny ebakan penurunan kontraktilitas , meningkatkan iritabilitas miokardium, hipotens i, dan takikardia. Indikasi terapetik Gangguan depresi berat Terapi episode depresif berat dan terapi profilaktik untuk gangguan depresif ber at adalah indikasi kriteria unutk menggunakan obat trisiklik dan tetrasiklik. Ob at juga efektif dalam terapi depresif pada pasien dengan gangguan bipolar 1. Cir i melankolik sebelum episode deprsif berat dan riwayat keluarga gangguan depresi f meningkatkan kemungkinan respon terapetik . terapi episode depresif berat deng an ciri psikotikdengan ciri psikotik hampir selalu memerluikan pemberian bersama obat antipsikotikdan antidepresan. Gangguan mood karena kondisi medis umum dengan ciri depresif Depresi yang berhubungan dengan kondisi medis umum (depresi sekunder) dapat bere spon terhadap terapi obat trisklik dan tetrasiklik. Depresi dapat terjadi setela h penyakit serebrovaskular dn trauma sistem saraf pusat. Deperesi juga disertai dengan demensia dan gangguan ergerakan seperti penyakit parkinson. Depresi yang berhubungan dengan sindroma immunodefisiensi didapat (AIDS) mungkin juga berespo n dengan obat. Gangguan panik dengan agorafobia Imipramine adalah trisiklik yang paling banyak diteliti untuk gangguan panik den gan agorafobiua tetapi trisiklik dan tetrasiklik juga efektif. Laporan wala meny atakan bahwa dosis kecil imipramine (50 mg sehari) seringkali efektif tetapi pen elitian akhir menyatakan bahwa biasanya diperlukan dosis antidepresan yang lazim Gangguan kecemasan umum Pemakaian doxepine untuk terapi gangguan kecemasan adalah disetujui oleh food an d drug administration . Beberapa data penelitian menunjukkan imipramine juga ber guna dan beberapa klinisi menggunakan obat yang mengandung chlor diazepoxidedan amiptylineuntuk campran kecemasan dan gangguan depresif. Gangguan Obsesif kompulsif Dalam diagnostic dan statistical manual of mentak disorder edisi keempat (DSM IV ), gangguan obsesif kompulsif diklasifikasikan dibawah gangguan kecemasan. Gangguan tampaknya berespn secara spesifik terhadap clomipramine dan inhiitor ambilan kembali spesifik (SSRI). Tidak adadari obat trisiklik dan tetrasiklik lain yang tampaknya sama efektifnya dengan clomipramineuntuk gangguan rersebut Gangguan makan Bila anoreksia nervosa dan bulimia nervosa telah berhasil diobati dengan imipram ine dan desipiramine walaupun trisiklim dan tetrasiklim lain juga dapat efektif Gangguan nyeri Gangguan nyeri kronis termasuk nyeri kepala 9seperti migrain0 seringkali diobati dengan trisiklik dantetrasiklik Gangguan lain Enuresis nmasa kanak-kanak seringkali diobati dengan imipramine .penyakit ulkus peptikumdapat diobati dengan doxepine yang memiliki efek antihistaminergik yangb jelas. Indikasi lain untuk trisiklik dan tetrasikli adalah narkoplepsi, gangguan mimpi buruk dan gangguan stres pascatraumatik. Obat kadang-kadang digunakan unt uk anak-anak dengan gangguan defisit antensi/hiperaktifitas, gangguan tidur berj alan, gangguan cemas perpisahan dan gangguan teror tidur. Perhatian dan reaksi merugikan Efek psikiatri Suatu efek merugikan yang utama dari semua obat trisiklik dan tetrasiklik dan an tidepresan lainnya adalah kemungkinan menginduksi episode manik pada pasien gang guan bipolar 1 dan pada pasien tanpa riwayat gangguan bipolar 1.klinisi harus me ngamati efek tersebut pada gangguan bipolar 1 terutama jika mania akibat zat pe rnah menjadi masalah di masa lalu.Adalah penting untuk menggunakan dosis rendah obat trisiklik dan tetra siklik pada pasien tersebut atau menggunakan obat seper ti fluoxetine(prozac)atau bupropion (willbutrin) yang lebih kecil kemungkinannya menyebabkan episode manik. Obat trisiklik dan tetrasiklik juga dilaporkan menge ksaserbasi gangguan psikotik pad pasien yang peka. Efek antikolinergik Klinisi harus memberitahukan pada pasien bahwa efek antikolinergik sering terjad i tetapi pasien dapat mengembangkan suatu toleransi untuk keadaan tersebut pada kelanjutan terapi . Amitriptiline, imipramine, trimipramine dan doxepine dlah ob at yang paling antikolinergik. Amoxapine , nortriptiline, dan maprotiline adalah kurang antikolinergik . Efek obat antikolinergik adalah berupa mulut kering, ko nstipasi, pandangan kabur dan retensi urine. Permen karet tanpa gula atau isap mulut florida dapatmenghilangkan mulut kering. Bethanecol 25 sampe 50 mg tiga at au empat kali sehari dapat menurunkan keinginan untuk miksi dan dapat membantu k asus impotensi jika obat digunakan 30 menit sebelum hunungan seksual seksual. G laukoma sudut sempit juga diperberat oleh obat antikolinergik dan pencetusan gla ukoma memerlukan terapi gawat darurat dengan obat miotik. Digunakan Obat trisikl ik dan tetrasiklik dapat digunakan pada pasien dengan glaukoma asalkan obat tete s mata pilocarpin diberikan bersama-sama . Efek antikolinergik yang berat dapat sindroma antikolinergik sistem saraf vpusat dengan konfusi dan delirium khusuny a jika obat trisiklik dan tetrasiklik diberikan dengan oba antipsikotik dan anti kolinergi. Beberapa klinisi telah menggunakan physostigmine (antilirium eserine) IM atau intravena (IV) sebagai alat diagnostik untuk menegakkan adanya deliriu m antikolinergik Sedasi Sedasi adalah efek yang sering ditemukan pada obat trisiklik dan tetrasiklik dan dapat diperkirakan jika mengantuk telah menjadi masalah. Efek sedatif dari obat trisiklik dan tetrasiklik adalah akibat serotonergik kolinergik dan histaminerg ik (H1). Amitriptilin , tirimipramine dan doxepin adalah obat yang paling menim bulkan sedasi, imipramine, amoxapine, nortriptiline, damn maprotiline memilki ef ek sedatif sedang dan desipramine dan protriptyline adalah yang paling kurang me nimbulkan sedasi. Efek autonomik Efek autonomik yang paling sering sebagian karena penghambatan alfa adrenergik 1 adalah hipotensi ortostatik yang dapat menyebabkan terjatuh dan cedera pada pas ien yang terkena. Nortriptiline mungkin merupakan obat yang paling kecil kemunk inannya menyebabkan efek tersebut , dan beberapa pasien tersbut berespon terhad ap fluorocortisone, 0,02 sampai 0,05 mg duakali sehari. Efek autonomik lain yangmungkin terjadi adalah keringat yang berlebihan palpitasi dan peningkatan tekan an darah. Efek jantung Jika diberikan dalanm dosis terapetik yang lainnya, obat trisklik dan tetrasikli k dapat menyebabkan takikardi, pendataran gelombang T,. perpanjangan interval Q T dan depresi segmen ST darlam pencatatatan EKG.Imipramine memiliki efek quinid ine pada kadar terapetik plasmadan dapat menurunkan kontraksi prematur ventrikul ar . karemna memperpanjang waktu konduksi pemakainannya pada pasien dengan defek konduksi yang telah sebelumnya dikontraindikasikan. Pada pasien dengan riwayat penyakit jantung, obat trisiklik dan tetrasiklik harus dimulai dengan dosis keci l dan dengan peningkatan dosis bertahap dn memantau fungsi plasmayang tinggi sep erti terlihat. Pada over dosis obat menjadiaritmogenik. Obat harus dihentikan be berapa hari sebelum pembedahan elektif karena terjadinya episode hipertensif sel ama pembedahan pada pasien yang mendapatkan obat trisiklik dan tetrasiklik. Efek neurologis Di samping sedasi yang diakibatkan oleh trisiklik dan tetrasiklik dan kemungkina n delirium akibat antikolinergik dua trisiklik desipramine dan protriptile dikai tkan stimulasi psikomotor. Kedutan mioklonik dan tremor lidah dan angota gerak a tas adalah sering terjadi. Efek yan penghambatan bicara parg jarang adalahsetesi a, palsi peroneal dan ataksia. Amoxapineadalah unik dalam hal meyebakan parkinso nisme, akathisia, dan malahan diskinesia karena aktivitas penghambatan dopaminer gik yang memiliki salah satu metaboliknya. Amoxpine dapat menyebabkan sindroma n euroleptik malignan pada kasus yang jarang. Amaprotiline dapat menyebabkan kejan g jika dosis ditingkatkan terlalu cepat au dipertahankan pad kadar yang tinggi u ntukjangka waktu yang lama. Clomipramine dan amoxapine dapat menurunkan ambang k ejang lebih dari obat dalam kelasnya.Tetapi sebagai satu kelas obat trisiklikdan tetrasiklik memiliki resiko relatif rendah untuk menimbulkan kejang kecuali pad a pasien yang memiliki resiko untuk kejang (sebagai contohnya pasien epileptik d an pasien dengan lesi otak).Walaupun trisklik dan tetrasiklik masih dapat diguna kan pasd par biasanya dsien tersebut, dosis awal harus lebih rndah dari biasanya dari biasanya dan peningkatan dosis selanjutnya harus bertahap. Efek alergi dan hematologi Ruam kulit eksantematosa ditemukan pada 4 sampai 5 persen dari semua pasien yang diobati dengan maprotiline. Ikterus jarang terjadi. Agranulositosis , leukosito sis , leukopenia dan eosinofilia adalah komplikasi yang jarang dari terapi tetra siklik . Teapi seorang pasien yang mengalami nyeri tenggorok atau demamselama be berapa bulanperama terapi obat trisklik dan tetrasiklik harus menjalani pemeriks aan hitung darah lengkap dengan segera. Efek merugikan lain Penambahan berat badan terutama suatu efek penghambatan reseptor histamintipe 2 adalah sering terjadi. Jika hal ini merupakan masalah yang utama mengganti menj adi kelas antidepresan yang berbeda dapat membantu. Impotensi , suatu masalah ya ng terkadang ditemukan kemungkinan berhubungan dengan amoxapine karena penghamb atan reseptor dopamin yang disebabkan oleh obat dalam traktus tuberoinfudibular. Amoxapine dapat juga menyebabkan hiperprolaktinemia, galaktorea, anorgasmia, da n gangguan ejakulasi. Obat trisklik dan tetrasiklik lainnya pad juga disertai de ngan ginekomastia dan amenorea. Sekresi hormon antidiuretik yang tidak sesuai te lah dilaporkan pda obat trisiklik dan tetrasiklik. Efek lain adalah mual, muntah , dan hepatitis. Perhatian Obat trisiklik dan tetrasiklik harus dihindari selama kehamilan . obat masuk ke dalam air susu ibu dan memiliki potensi menimbulkan reaksi merugikan yang serius pad bayi yang menyusu . Obat harus digunakan sacar berhati-hati pada pasien den gan hepatitis dn penyakit ginjal. Trisiklik dan tetrasiklik tidak boleh diberika n selama terapi elektrokonvulsif (ECT). Terutama karena risiko efek samping pada jantung yang serius. Overdosis Overdosis dengan obat trisiklik dn tetrsiklik adlah serius dn seringkali dapat m ematikan. Peresepan obat harus tidak dapat diulang dan tidak lebih lama di semin ggu sekali untuk pasienyang memilki resiko bunuh diri. Amoxapine lebih mungkin dibandingkan obat trisiklik dan tetrasiklik lainnya untuk menimbulkan kematian ji ka digunakan dalam overdosis, tetapi semua obat dalam kelas dapat mematikan dala m overdosis. Gejala overdosis adalah agitasi, deirium, konvulsi, refleks tendon dalam hiperak tif, paralisis ususn kandung kemih, dan midriasis. Pasien selanjutnya berkembang menjadi koma dan kemungkinan depresi pernapasan. Aritmia jantung mungkin tidak berespon terhadap terapi. Karena waktu paruh yang panjang dari obat trisklik dan tetrasiklik , pasien berada dalam resiko untuk mengalami overdosis, sehingga me reka harus dimonitor dalam lingkungan medis perawatan intensif.