PATOFISIOLOGI LEPTOSPIROSIS Posting ini kelanjutan dari posting sebelumnya tentang ( Baca : Laporan Pendahul uan Leptospirosis ) Transmisi Leptospira terjadi melalui kontak langsung maupun tidak langsung denga n air, tanah, tanaman yang terpapar urine binatang mengerat yang mengandung Lept ospira. Leptospira masuk ke dalam tubuh manusia melaui kulit yang tidak intak ma upun mukosa mulut, saluran cerna, saluran hidung dan konjungtiva mata selanjutny a mengikuti aliran darah sistemik, terjadi replikasi serta menyebar ke berbagai jaringan dan organ tubuh. Ekstraseluler Leptospira banyak ditemukan pada berbagai jaringan dan organ, seda ngkan intraseluler ditemukan didalam sel fagosit dan epitel. Organ yang paling b anyak terdapat akumulasi Leptospira adalah liver, kemudian berikutnya kelenjar a drenal, ginjal. Di ginjal, Leptospira berada didalam jaringan interstisial, juga pada dinding serta lumen tubulus urine iferous. Sedang organ paling sedikit ter dapat Leptospira adalah limpa, sumsum tulang, kelenjar limfe. Dengan adanya respon imun oleh tubuh, maka Leptospira dalam sirkulasi dapat diel iminasi sehingga jumlahnya menurun. Mekanisme patologis pada leptospirosis dapat terjadi akibat efek toksik langsung dari Leptospira, maupun tidak langsung mela lui kompleks imun. Manifestasi klinis dapat berupa leptospirosis anikterik maupun ikterik, yang ked uanya berlangsung melalui fase leptospiremia atau fase septik dan fase imun. Pad a fase leptospiremia atau fase septic, disini keadaan patologis lebih diakibatka n oleh efek toksik langsung dari Leptospira. Leptospira memiliki struktur kimia dan biologi yang mirip dengan bakteri Gram-ne gatif. Meskipun demikian efek tidak langsung melalui respon imun tidak bisa dipi sahkan dengan efek toksik langsung tersebut. Efek toksik langsung tersebut berda mpak pada berbagai tipe sel sehingga dikenal adanya neurotoksin, leukotoksin, he patotoksin, kardiotoksin. Efek toksik tersebut dimungkinkan karena pada dinding selnya lipopolisakarida (endotoksin) yang merupakan bagian integral dari membran e luar (outer membrane). Pada permukaan membrane luar terdapat komponen lipid A, serta antigen O. Lipid A merupakan bagian yang mempunyai efek toksik terhadap sel atau molekul. Efek tok sik langsung tersebut terjadi bila membran mengalami lisis oleh berbagai faktor, termasuk akibat aktivitas komplemen, fagositosis maupun dampak dari pemberian a ntibiotika. Lipid A yang toksik tersebut dapat mengekspresi berbagai sel host untuk memprodu ksi protein bioaktif termasuk sitokin. Sitokin merupakan salah satu dari sinyal molekuler yang ikut berperan pada respon imun terhadap lipoprotein pada membran luar. Leptospira yang berperan seperti halnya LPS yaitu menginduksi sekresi sito kin-sitokin (cytokine release) berikutnya. Peptidoglikan dari dinding sel Leptospira interrogans dapat menginduksi sekresi TNF-a dari monosit yang berdampak luas terhadap timbulnya respon inflamasi lokal maupun sistemik, pada setiap organ terjadi vaskulitis yang menyeluruh. Interaks i lipoprotein, LPS dari membran luar Leptospira dengan sel-sel imun host dapat m enimbulkan 3 peristiwa penting yaitu: Pertama: Produksi sitokin oleh monosit, makrofag, serta sel-sel lain. Adapun sit okin yang diproduksi adalah IL-1, IL-6, IL-8, TNFa. IL-1 diproduksi makrofag, li mfosit, sel-sel endotel, dan keratinosit. Dampak dari IL-1 dapat memicu produksi prostaglandin dari hipothalamus yang menyebabkan demam serta menstimulasi resep tor nyeri. Demam merupakan manifestasi karena dilampauinya set-point suhu di hipothalamus.

Dengan peningkatan set-point tersebut, hipothalamus mengirim sinyal untuk mening katkan suhu tubuh. Respon tubuh adalah menggigil dan meningkatnya metabolisme ba sal. IL-1 juga menginduksi serta mempengaruhi sekresi leukotrien yang berdampak terha dap permeabilitas vaskuler dan berpotensi besar dalam penurunan tekanan darah si stemik. Selain itu IL-1 juga memiliki kontribusi pada beberapa hal seperti anore ksia, meningkatnya aktifitas PMN, peningkatan kadar transferin. IL-6 diproduksi makrofag dan fibroblas akibat induksi IL-1. IL-8 diproduksi makr ofag, limfosit, sel-sel endotel setelah diinduksiIL-1 dan TNFa. IL-8 berperan me nstimulasi migrasi dan granulasi PMN, serta ikut memicu kerusakan endotel. TNFa diproduksi makrofag, limfosit dan sel mast. Peran TNFa adalah ikut serta dalam t urun-naiknya suhu tubuh, wasting, meningkatnya frekuensi pernafasan dan frekuens i denyut jantung, hipotensi dan timbulnya perdarahan pada berbagai organ. Peristiwa Kedua: adalah aktivasi komplemen. Meningkatnya aktifitas komplemen sel ama leptospirosis terutama C3a dan C5a juga merusak endotel. Peran C5a adalah me nginduksi dan ekskresi enzim lisosom yang merusak dinding pembuluh darah yang me nyebabkan kebocoran. IL-6, IL-8, YNFa, prostaglandin, serta leukotrien semuanya mempunyai potensi mem icu kerusakan endotel sel sehingga memprovokasi terjadinya gangguan funsi endote l, termasuk keikut sertaan dalam proses relaksasi dan konstriksi vaskuler (Sayer s, 1994; Scott, 2002). Akibat efek simultan dari sikotin dan komplemen tersebut menyebabkan tergangguny a sirkulasi darah terutama yang melalui pembuluh darah kecil ke berbagai organ t ubuh termasuk paru, ginjal, hati dan otak. Situasi tersebut merupakan manifestas i dari perubahan vaskuler selama peradangan yang dimulai segera setelah paparan Leptospira. Arteriol, pada awalnya mengalami vasokonstriksi dalam waktu singkat, kemudian di susul terjadinya vasodilatasi berkepanjangan yang meningkatkan tekanan cairan da lam kapiler-kapiler di sebelah hilir sehingga terjadi peningkatan perpindahan fi ltrat plasma ke dalam ruangan interstisial. Histamin, bradikinin merupakan media tor kimia yang di sekresi selama fase leptospiremia menyebabkan endotel kapiler menjadi renggang sehingga permeabilitas kapiler meningkat. Peristiwa Ketiga: adalah peran dalam aktivasi kaskade koagulasi. Gangguan pada k askade koagulasi menyebabkan konsumsi fibrinogen dan trombosit yang abnormal men gakibatkan insufisiensi komponen pembekuan dan terjadi manifestasi perdarahan pa da berbagai organ. Rangkaian yang terbentuk akibat dari ketiga peristiwa tersebut, maka pada leptos pirosis terjadi berbagai kelainan pada sel, jaringan dan organ. Pada liver terja di disfungsi hepatoseluler termasuk menurunnya produksi faktor pembekuan, menuru nnya produksi albumin, serta menurunnya esterifikasi kholesterol, terjadi kholes tasis intrahepatik serta hiperplasi dan hiperthropi sel Kupffer, serta apoptosis hepatosit selama berlangsungnya infeksi. Manifestasi leptospirosis ikterik yang disertai gagal ginjal dilaporkan pertama kali oleh Adolf Weil di Heidelberg 100 tahun yang lalu. Kelainan pada ginjal terjadi akibat komplek imun serta efek toksik langsung dari Leptospira yang merusak tubulus, vaskulitis, kerusakan endotel, terjadi hipokse mia, nefritis interstisial, nekrosis tubuler akut. Nefritis dan nekrosis tubuler akut, keduanya diakibatkan akibat migrasi spirochaeta kedalam ginjal serta depo sisi antigen Leptospira pada glomerolus dan tubulus yang mengakibatkan terjadiny a gagal ginjal dan kematian penderita. Pada paru terjadi kongesti pulmonum, perdarahan-perdarahan, infiltrasi monosit d an neutrofil di rongga alveoler, dan Leptospira juga dapat ditemukan di dalam se l-sel endotel septa interalveoler serta kapiler. Keruasakan kapiler pulmoner men dorong terjadinya perdarahan di paru dan gagal nafas akut sebagai penyebab kemat ian penderita leptospirosis berat. Pada jantung terjadi miokarditis interstisial dan arteritis koroner. Gangguan pada susunan saraf pusat terutama terjadi pada minggu pertama infeksi.

Dalam masa tersebut Leptospira dapat ditemukan dalam cairan cerebrospinal, tetap i tidak akan menimbulkan meningitis sepanjang cukup tersedia imunoglobulin. Mani festasi gangguan pada sistem saraf adalah neuritis atau polineuritis, perubahan mental termasuk perasaan bingung, delirium, depresi mental, maupun psikosis yang dapat berlangsung beberapa bulan sampai 2 tahun atau lebih. Pada mata, manifestasinya berupa iritis, iridoksiklitis, dan uveitis kronis. Pad a otot , terjadi perubahan vakuola-vakuola sitoplasma dan infiltrasi leukosit po limorfonuklear. Pada vaskuler terjadi vaskulitis, jejas endotel kapiler. Pada er itrosit dapat terjadi hemolisis. Manifestasi perdarahan dapat terjadi pada 33% k asus leptospirosis. Pada otot kerangka terutama daerah betis terjadi nekrosis fo kal, miositis pada sel-sel otot yang disertai infiltrasi sel-sel histiosit, neut rofil dan sel plasma. Pada fase imun infeksi Leptospira, terkait dengan respon imun diawali sewaktu se l B atau sel T berikatan dengan suatu protein yang diidentifikasi oleh sel B ata u sel T sebagai benda asing. Lipoprotein pada membran luar Leptospira merupakan protein permukaan yang akan dikenali sebagai benda asing oleh sel B atau sel T. Karena dianggap asing maka lipoprotein tersebut berperan sebagai antigen, dan be rsifat imunogenik sehingga dapat menstimulasi sel T dan sel B menjadi aktif, ter jadi multiplikasi dan berdeferensiasi lebih lanjut. Respon sel B terhadap lepoprotein pada protein membran luar Leptospira potensial memicu keradangan. Sel plasma yang terdapat di dalam sirkulasi, limpa, segera m erespon terhadap lipoprotein Leptospira tersebut dengan menghasilkan antibodi at au imunoglobulin yang kemudian berikatan dengan antigen tersebut dan terbentuk k ompleks antigen-antibodi. Meningkatnya aktivitas sel plasma selama berlangsungnya leptospirosis termasuk m eningkatnya aktifitas pembelahan secara ekstensif dan menghasilkan lebih dari 10 juta salinan antibodi dalam satu jam. Selama berlangsungnya infeksi Leptospira akan terjadi respons imun humoral yang mempengaruhi ekspresi protein. Ada tujuh gen yang terekspresi selama berlangsungnya leptospirosis yaitu: p76, p 62, p48, p45, p41, p37 dan p32 yang dapat menjadi target respons imun humoral. D engan imunoblots dapat diidentifikasi empat dari tujuh karakteristik protein, ya itu: LipL32 (merupakan lipoprotein membran luar utama), LipL41 (lipoprotein pada permukaan membran luar), serta Hsp Gro EL dan DnaK. Oleh karena itu, identifika si ekspresi antigen leptospirosis merupakan implikasi yang penting dalam strateg i serodiagnostik dan imunoprotektif. Dua antigen leptospirosis yang penting adalah p62 dan p76 diidentifikasi sebagai molecular chaperones yang dapat berinteraksi dengan GroL dan DnaK yang kemudian memegang kendali guna menentukan hidup-matinya sel melalui opoptosis. Baik GroL dan DnaK diketahui baik pada fase akut maupun pada fase konvalesen pada penderi ta-penderita leptospirosis. Ekspresi Hsp termasuk Leptospira GroL dan DnaK mempunyai peranan dalam peningkat an suhu dan progresivitas penyakit, karena kedua gen tersebut berperan untuk men dorong ke arah kematian atau proteksi terhadap sel-sel tubuh terutama yang terli bat dalam respons imun. Pembentukan antibodi pada paparan pertama sel B memerlukan waktu 2 minggu hingga lebih dari satu tahun. IgM merupakan imunoglobulin berukuran terbesar, dan yang paling tinggi kadarnya pada paparan pertama. IgG merupakan imunoglobulin yang t erbentuk kemudian meskipun perlahan selama respons primer, tetapi pasti. IgG mer upakan 80% dari semua imunoglobulin dalam sirkulasi. Pada paparan kedua IgG meni ngkat secara pesat dengan kekuatan yang lebih besar. Pada waktu leptospiremia sebagian besar Leptospira akan dimusnahkan oleh imunogl

obulin. Imunoglobulin akan menghancurkan Leptospira yang mereka ikat melalui mek anisme langsung maupun tidak langsung. Efek langsung terjadi sewaktu pengikatan antigen ke bagian Fab antibodi mengakib atkan kompleks antigen-antibodi terpresipitasi keluar sirkulasi atau mengalami a glutinasi bersama kompleks lain. Efek tidak langsung terjadi bila bagian Fc diak tifkan. Hal ini merangsang reaksi peradangan , termasuk mengaktifkan komplemen, peningkatan aktivitas makrofag, dan fagositosis. Leptospira yang tinggal pada be berapa organ liver, limpa, ginjal dan lain-lain menginduksi terjadinya berbagai keadaan patologis sehingga memunculkansindrom klinis DAFTAR PUSTAKA Dr. Nasronudin, dr., SpPD, K-PTI; Usman Hadi, dr., SpPD, K-PTI; Vitanata, dr.,Sp