FORMULIR TELAAH JURNAL UJI KLINIS

Judul

Penulis

Publikasi

Penelaah

Tanggal telaah

I. DESKRIPSI JURNAL

Komponen Deskripsi Jurnal

1. Tujuan utama penelitian2. Tujuan tambahan penelitian3. Hasil utama penelitian4. Hasil tambahan penelitian5. Kesimpulan penelitian

Uraian Deskripsi Jurnal

II. TELAAH JURNAL

A. Validitas Seleksi

Komponen Validitas Seleksi

1. Kriteria Seleksi2. Metode alokasi subjek3. Concealment4. Angka Drop Out5. Jenis analisis : Intention to treat atau perprotocol analysis

Uraian Deskripsi Jurnal

Kesimpulan Validitas Seleksi

B. Validitas Pengontrolan Perancu

Komponen Validitas Pengontrolan Perancu

1. Pengontrolan perancu pada tahap desain dengan cara restriksi2. Pengontrolan perancu pada tahap desain dengan cara randomisasi3. Analisis terhadap komparabilitas baseline data4. Pengontrolan perancu pada saat analisis (bila diperlukan)

Uraian Validitas Pengontrolan Perancu

Kesimpulan Validitas Pengontrolan Perancu

C. Validitas Informasi

Komponen Validitas Informasi

1. Blinding (penyamaran)2. Komponen pengukuran variabel penelitian (kualifikasi pengukur, kualifikasi alat ukur, kualifikasi cara pengukuran, kualifikasi tempat pengukuran).

Uraian Validitas Informasi

Kesimpulan Validitas Informasi

D. Validitas Analisis

Komponen Validitas Analisis

1. Analisis terhadap baseline data2. Analisis dan interpretasi terhadap hasil utama dan hasil tambahan3. Bila dilakukan analisis interim, jelas stopping rule-nya4. Dilakukan analisis lanjutan bisa baseline data tidak sama

Uraian Validitas Analisis

Kesimpulan Validitas Analisis

E. Validitas Interna Kausal

Komponen Validitas Interna Kausal

1. Temporality

2. Spesifikasi3. Kekuatan hubungan4. Dosis respons5. Konsistensi internal6. Konsistensi eksternal7. Biological plausibility

Uraian Validitas Interna Kausal

Kesimpulan Validitas Interna Kausal

F. Validitas Eksterna

Komponen Validitas Eksterna

1. Validitas eksterna 1 Besar sampel

Participation rate2. Validitas eksterna 2

Validitas eksterna 1

Logika akademis untuk generalisasi penelitian

Uraian Validitas Eksterna

Kesimpulan Validitas Eksterna

G. ImportancyKomponen ImportancyHasil signifikan untuk zink okside dan sulfadiazine dalah P< 0.001

Uraian Validitas Interna Kausal

Kesimpulan Validitas Interna Kausal

H. ApplicabilityKomponen Importancy1. Transportability2. Kemampuan pelayanan, ekonomi dan sosial budaya

Uraian Validitas Interna Kausal

Kesimpulan Validitas Interna Kausal

III. KESIMPULAN DAN SARANKesimpulan

Dalam penelitian ini dapat disempulkan bahwa zink okside lebih efektif dari pada sulfadiazine dalam waktu epitelisasinya, maurasi kulit dermis dan bentuk dari bekas lukanya. Waktu yang diperlukan untuk pembentukan epitel dengan pemeberian zink okside yaitu 21.4 dan 25.4 dengan masing2 reepitelisasi 50% dan 80%. Sedangkan Waktu yang diperlukan untuk pembentukan epitel dengan pemeberian sulfadiazine adalah 25 hari dan 30.2 hari dengan masing2 reepitelisasi 50% dan 80%. Penelitian ini juga memenuhi kriteria importancy dan applicability. Aspek applicability sangat tergantung pada judgement kita mengenai transportability dari hasil penelitian kepada populasi yang sedang kita hadapi. Sedangkan importancy pada penelitian ini tergantung jumlah populasi sedangkan populasi di jurnal ini sudah disebukan yaitu 40 tikus tetapi penjabaran detailnya belum jelas.

Saran

Karena penelitian ini kurang dijabarkan masalah jumlah masing masing vaiabel pada pemberian zink okside maupun sulfodiazine, maka saran adalah menjelaskan mengalami 50% dan berapa yang mengalami reepitel 80% ada masing2 pemberian sehingga mempermudah menetukan importancynya.

CONTOHTELAAH JURNAL UJI KLINIS

JudulThree days versus five days treatment with Amoxicillin for non-severe pneumonia in young children: a multicentre randomized controlled trial

PenulisISCAP Study Group

PublikasiBMJ 2004;328;791

PenelaahM. Sopiyudin Dahlan

Tanggal telaah30 uni 2009

I. DESKRIPSI JURNALA. Komponen Deskripsi Jurnal

1. Tujuan utama penelitian

2. Tujuan tambahan penelitian

3. Hasil utama penelitian

4. Hasil tambahan penelitian

5. Kesimpulan penelitian

B. Uraian Deskripsi Jurnal

1. Tujuan Utama Penelitian

Tujuan utama penelitian ini adalah untuk membandingkan kesembuhan pada hari ke-5 antara pengobatan Amoxicillin tiga hari dengan pengobatan lima hari pada pasien anak dengan pneumonia ringan.12. Tujuan Tambahan Penelitian

Tujuan tambahan pada penelitian ini dapat kita identifikasi dari paragraph pada bagian pendahuluan.2 Selain itu, terdapat juga tujuan tambahan yang tidak dinyatakan dalam bagian pendahuluan akan tetapi dapat kita temukan pada bagian hasil. Berikut ini adalah identifikasi tujuan tambahan baik yang tertulis secara eksplisit pada bagian pendahuluan maupun yang ditemukan pada bagian hasil.

Untuk mengetahui perbandingan proporsi kesembuhan antara pengobatan tiga hari dan lima hari berdasarkan strata ada tidaknya keluhan mengi. Untuk mengetahui faktor-faktor yang berhubungan dengan kegagalan terapi. Untuk mengetahui perbandingan kekambuhan pada hari ke-6 sampai dengan hari ke- 14.

Untuk mengetahui proporsi respiratory syncytial virus pada saat enrolnment.

Untuk mengetahui proporsi strain resistant S. pneumoniae dan H. influenzae pada nasofaring saat enrolment terhadap antibiotik Kotrimoksazol, Kloramfenikol, Oxacillin, dan Eritromisin. Untuk mengetahui proporsi strain resistant S. pneumoniae dan H. influenzae pada nasofaring saat Hari ke-14 terhadap antibiotik Kotrimoksazol, Kloramfenikol, Oxacillin, dan Eritromisin.

Untuk mengetahui biaya pengohatan kegagalan klinis dan kambuh. Untuk mengetahui keamanan pengobatan3. Hasil Utama PenelitianProporsi kesembuhan pada pengobatan tiga hari dan lima hari masingnnasing sebesar 89,5% dan 89,9% dengan perbedaan absolut sebesar 0,4% (IK95% antara -2,1 sampai dengan 3%).3

4. Hasil Tambahan PenelitianPada penclilian ini ada beberapa hasil tambahan.

Proporsi kesembuhan pada pengobatan tiga hari dan lima hari pada kelompok tanpa keluhan mengi adalah masing-masing sebcsar 89,1% dan 90% dengan perbedaan absolut sebesar 0,7% (1K95% antara -2,1% sampai dengun 3,4%).4 Proporsi kesembuhan pada pengobatan tiga hari dan lima hari pada subjek dengan keluhan mengi adalah nlasing-masing sebesar 90,7% dan 89,8% dengan perbedaan absolut sebesar 0,9% (IK95% antara -5,9% sampai dengan 7,8%).5 Terdapat faktor yang berhubungan dengan kegagalan klinis. Ketiga Faktor tersebut adalah respitatory syncytial virus dengan adjusted odds ratio 1,95 (IK95% 1,0-3,8), frekuensi pernapasan >10 kali/menit (2,89 IK95% 1,83 -4,55), dan ketidakpatuhan pada pengobatan hari ke-5 (11,57 IK95% 7,4-18,0).6 Tidak ada perbedaan proporsi kekambuhan setelah hari ke-5 sampai hari ke-15 antara kelompok terapi tiga hari dengan kelompok terapi lima hari dengan angka kekambuhan masing-masing sebesar 5,3% dan 4,4% dengan perbedaan absolut sebesar 0,9% (1K 95%:1%-3%).7 Proporsi respiratory syncytial virus pada saat enrolment adalah sebesar 23,4%.8 Proporsi strain resistant S. pneumoniae saat enrolment pada kelompok tiga hari dan lima hari adalah 66,6% vs 66,1% terhadap Kotrimoksazol, 5% vs 3,3% terhadap Kloramfenikol, 16,4% vs 15,5% terhadap Oxacillin, dan 3,6% vs 2,2% terhadap Eritromisin.9 Proporsi strain resistant H. Influenzae pada saat enrolment pada kelompok tiga hari dan lima hari adalah 54,4% vs 61,0% terhadap Kotrimoksazol, 25% vs 24,4% terhadap Kloramfenikol, 30% vs 28% terhadap Eritromisin dan 19,6% vs 16,9% terhadap Ampisilin. Proporsi strain resistant S. pneumoniae pada hari ke-14 pada kelompok tiga hari dan lima hari adalah 66,7% vs 78,2% terhadap Kotrimoksazol, 5,5% vs 4,2% terhadap Kloramfenikol, 10,6% vs 12,1% terhadap Oxacillin, dan 1,2% vs 2,8% terhadap Eritromisin. Proporsi strain resistant H. influenzae pada hari ke-14 pada kelompok tiga hari dan lima hari adalah 57,4%, vs 60,4% terhadap Kotrimoksazol, 21,4% vs 22,2% terhadap Kloramfenikol, 31% vs 28,7% terhadap Eritromisin, dan 23,3% vs 22,2% terhadap Ampisilin. Biaya pengobatan untuk kelompok yang berhasil adalah sebesar 11 dan 19 rupees. Biaya pengobatan untuk mereka yang gagal terapi atau kambuh adalah sebesar 272,79 rupees (SB 514.2) untuk masing-masing kelompok. Biaya pengobatan untuk 1000 kasus pneumonia ringan adalah $1100 dan $1250.10 Tidak ada perbedaan efek samping antara pengobatan tiga hari dengan pengobatan lima hari.115. Kesimpulan PenelitianPengobatan pneumonia ringan dengan Amoxicillin sclama tiga hari sama efektifnya dengan pengobatan selama lima hari.12II. TELAAH JURNAL

Validitas Seleksi

A. Komponen Validitas Seleksi

1. Kriteria scleksl

2. Metode alokasi subjek

3. Concealment

4. Angka drop out5. Jenis analisis: intention to treat atau perprotocol analysis B. Uraian Validitas Seleksi

1. Kriteria Seleksi

Populasi penelitian ini adalah pasien anak (2-59 bulan) dengan pneumonia tidak berat. Pneumonia tidak berat ditegakkan dengan kriteria batuk, pernapasan cepat, dan kesulitan bernapas. Definisi frekuensi pernapasan adalah 50 kali/menit untuk usia 2-11 bulan, atau 40 kali/menit untuk usia 12 -59 bulan.13 Menurut penelaah, sebaiknya kriteria pneumonia adalah terbukti positif terinfeksi bakteri dengan metode kultur bakteri. Pada laporan penelitian ini, tidak jelas berapa persen subjek yang memang terbukti terinfeksi bakteri. Berdasarkan Tabel 3, penelaah memperkirakan bahwa persentase subjek yang terbukti positif terinfeksi bakteri H. influenzae dan S. pneumoniae adalah kurang dari 50% subjek. Subjek lainnya mungkin terinfeksi bakteri jenis lain atau terinfeksi nonbakteri.Di lain sisi, penelitian ini tampaknya merupakan penelitian fragmatis, yaitu penelitian yang ingin menyerupai praktik dokter sehari-hari. Pada kenyataannya, diagnosis pneumonia sering kali, ditegakkan hanya dengan kriteria klinis. Dalam konteks ini, kriteria pneumonia dengan kriteria sebagaimana digunakan oleh peneliti masih dapat diterima. Sebagai jalan tengahnya, peneliti dapat melakukan analisis stratifikasi berdasarkan subjek yang terbukti terinfeksi bakteri dan subjek yang tidak terinfeksi bakteri. Akan tetapi, peneliti rupanya tidak melakukan analisis stratifikasi ini.2. Metode Alokasi Subjek

Pada penelitian ini, alokasi subjek dilakukan secara randomisasi blok dengan jumlah blok yang bervariasi.14 Jumlah blok yang bervariasi dimaksudkan untuk menghindari upaya unblinding.

3. Concealment

Concealment adalah prosedur untuk menyembunyikan tabel hasil randomisasi. Pada penelitian ini, concealment dilakukan dengan cara memberikan nomor secara serial pada sediaan obat penelitian. Dengan pemberian nomor serial ini, hasil randomisasi disembunyikan kepada peneliti.4. Angka Drop Out

Pada penelitian ini direkrut 2188 subjek dari Agustus 2000 sampai dengan Desember 2002. Sebanyak 1095 subjek masuk ke dalam terapi tiga hari dan sebanyak 1093 subjek masuk ke dalam terapi lima hari. Proporsi gagal di-follow up pada kedua kelompok adalah sebanyak 3,7% pada hari ke-3, 5,4% pada hari ke-5, dan 6,8% pada hari ke-14.15 Tidak ada perbedaan proporsi gagal follow up antara kelompok tiga hari dan kelompok lima hari baik pada hari ke-3, ke-5, maupun ke- 14.

5. Jenis Analisis

Pada penelitian ini dilakukan analisis intention to treat (ITT) dan analisis perprotokol. Kedua analisis ini baik digunakan sehingga kita dapat membandingkan perbedaan hasil antara analisis ITT dengan analisis perprotokol. Selain itu, dengan analisis ITT, semua subjek yang telah masuk ke dalam penelitian (telah melalui tahap alokasi random) akan dianalisis, baik yang mengikuti prosedur penelitian maupun yang tidak mengikuti prosedur penelitian Dengan demikian, dengan analisis ITT, seolah-olah tidak ada subjek, yang keluar dari penelitian.

C. Kesimpulan Validitas Seleksi

Penelitian ini mempunyai validitas seleksi yang baik dari aspek alokasi random, drop out, concealment, dan jenis analisis. Validitas seleksi sedikit meragukan pada komponen kriteria subjek penelitian karena tidak semua subjek terbukti terinfeksi bakteri. Walaupun demikian, karena penelitian ini merupakan penilitian yang bersifat pragmatis, maka kekurangan validitas seleksi dari aspek kriteria subjek masih dapat diterima. Peneliti sebaiknya melakukan analisis stratifikasi berdasarkan konfirmasi infeksi bakteri (ya atau tidak).Validitas Pengontrolan Perancu

A. Komponen Validitas Pengontrolan Pcrancu

1. Pengontrolan perancu pada tahap desain dengan cara restriksi2. Pengontrolan perancu pada tahap desain dengan cara randomisasi

3. Analisis terhadap komparabilitas baseline data4. Pengontrolan perancu pada saat analisis (bila diperlukan)

B. Uraian Validitas Pengontrolan Perancu1. Pengontrolan Perancu pada Tahap Desain: Restriksi dan RandomisasiPada penelitian ini, terdapat beberapa perancu yang dikontrol dengan cara restriksi. Variabel tersebut adalah tanda-tanda pneumonia berat (sianosis, kejang, tidak dapat minum, tidak dapat bangun, malnutrisi berat, dan stridor), kondisi lainnya yang memerlukan terapi antibiotik, terdapat penyakit jantung bawaan yang didiagnosis secara klinis, kelainan sistemis yang kronis, riwayat mengi berulang atau asma, mengalami perawatan dalam dua minggu terakhir, memperoleh antibiotik dalam dua hari sebelumnya, mengalami measles dalam satu bulan sebelumnya, riwayat alergi penisilin, dan yang sudah mengikuti penelitian.16 Metode lainnya yang digunakan oleh peneliti untuk mengontrol variabel perancu adalah dengan teknik alokasi random. Metode yang digunakan adalah randomisasi blok dengan jumlah blok yang bervariasi.l72. Komparabilitas Baseline Data dan Kepatuhan

Baseline data disajikan oleh peneliti pada Tabel 1. Menurut peneliti, tidak ada perbedaan karakteristik baseline data antara dua kelompok pengobatan.18 Penelaah sependapat dengan pendapat peneliti. Tidak ada perbedaan antara kedua kelompok berdasarkan usia, tinggi badan, berat badan, lama sakit, suhu, frekuensi napas, jenis kelamin, status gizi, demam, batuk, kesulitan bernapas, muntah, diare, mengi, dan adanya respiratory syncytial virus (RSV).19

Berdasarkan kepatuhan minum obat, tidak didapatkan perbedaan kepatuhan antara kedua kelompok pengobatan. Angka kepatuhan pada kelompok pengobatan tiga hari dan lima hari pada hari ke-3 dan ke-5 masing-masing sebesar 94,2% vs 93,9% dan 85,6% vs 84,9%.20 Bila dihitung dengan jumlah tablet yang diminum, rata-rata dosis yang diminum adalah 5,56 (SD 1,6) dari total 6 dosis yang harus diminum untuk kelompok tiga hari dan 8,9 (SD 0,9) dari total, 10 dosis yang harus diminum untuk kelompok lima hari.213. Pengontrolan Perancu pada Saat Analisis

Pada penelitian ini, pengontrolan variabel perancu pada tahap analisis tidak diperlukan. Hal ini karena baseline data antara kedua kelompok sudah setara.

Validitas InformasiA. Komponen Validitas Informasi1. Blinding (penyamaran)

2. Komponen pengukuran variabel penelitian (kualifikasi pengukur, kualifikasi alat ukur, kualifikasi cara pengukuran, kualifikasi tempat pengukuran)B. Uraian Validitas Informasi1. Blinding (Penyamaran)

Pada penelitian ini dilakukan double blind (penyamararn ganda). Untuk lebih menjamin proses blinding, peneliti melakukan randomisasi blok dengan jumlah blok yang bervariasi.2. Komponen Pengukuran Variabel Penelitian

Pada penelitian ini, prosedur penelitian dan komponen pengukuran untuk semua variabel utama penelitian (gagal terapi, keberhasilan terapi, kambuh, cost analysis, kepatuhan pengobatan, dan prosedur laboratorium) telah dijelaskan secara rinci. Kegagalan terapi didefinisikan sebagai berkembangnya indrawing dada, kejang, mengantuk, ketidakmampuan untuk minum, frekuensi pernapasan pada hari ke-3 atau sesudahnya lebih besar dari titik potong spesifik berdasarkan kelompok umur, atau saturasi oksigen dengan pemeriksaan oksimetri pada hari ke-3 kurang dari 90%. Subjek yang tidak memenuhi kriteria gagal terapi pada hari ke-3 dan, ke-5 dinyatakan sebagai sembuh secara klinis. Subjek yang loss to follow pu atau keluar dari penelitian kapan pun sesudah rekruitmen dianggap sebagai gagal terapi pada analisis intention to treat.22Kambuh didefinisikan sebagai munculnya kembali tanda-tanda penyakit pneumonia atau penyakit berat setelah hari ke-5 di antara mereka yang telah sembuh secara klinis.23

Kepatuhan pada pengobatan dinilai dengan menghitung jumlah pit pada saat follow up. Definisi tidak patuh adalah apabila obat yang diminum kurang dari tujuh dosis pada hari ke-3 dan kurang dari lima dosis antara hari ke-3 dan ke-5.24

Pengumpulan data mengenai biaya diambil dari subjek yang mengalami kegagalan pengobatan atau kambuh. Dari mereka dikumpulkan data mengenai apa saja penanganan medis yang mereka peroleh. Untuk menghitung biaya, peneliti mengumpulkan data beberapa rumah sakit swasta yang menangani pasien menengah ke bawah di tujuh kota kemudian merandom tiga rumah sakit untuk setiap kota. Data biaya diambil dari rumah sakit ini dengan memperhitungkan biaya obat, pemeriksaan, perawatan, konsultasi, dan pengeluaran dari saku keluarga pasien.25Keberadaan respiratory syncytial virus (RVS) pada aspirat nasofaring dinilai saat pendaftaran dengan cara Becton Dickinson Directogen RSV kit. Apusan nasofaring diambil pada saat pendaftaran dan 14 hari untuk mengisolasi S. pneumoniae dan H. influenzae. Apusan diletakkan pada plat agar yang mengandung 5% darah domba dengan Gentamicin untuk S. pneumoniae dan modifikasi agar cokelat dengan Bacitracin (300 g/ml) untuk H. influenzae. Resistensi terhadap antibiotik diuji dengan metode difusi seperti yang direkomendasikan oleh Komite Nasional untuk Standar Laboratorium Klinis.26Beberapa hal yang dilakukan oleh peneliti untuk mempertahankan validitas informasi adalah sebagai berikut.

1. Semua staf yang tergabung dalam penelitian harus mengikuti pelatihan yang terstandardisasi.272. Sensitivitas alat untuk mendeteksi virus adalah 83%.283. Kunjungan dilakukan dalam 24 jam pada peserta yang tidak datang untuk follow up. 29C. Kesimpulan Validitas InformasiPenelitian ini mempunyai validitas informasi yang baik.Validitas AnalisisA. Komponen Validitas Analisis1. Analisis terhadap baseline data2. Analisis dan interpretasi terhadap hasil utama dan hasil tambahan

3. Bila dilakukan analisis interim, jelas stopping rule-nya

4. Dilakukan analisis lanjutan bila basaline data tidak samaB. Uraian Validitas Analisis1. Analisis terhadap Baseline Data Dilakukan secara Klinis

Pada penelitian ini, peneliti melaporkan baseline data pada Tabel 1. Peneliti membandingkan baseiine data secara klinis, tidak dengan menguji secara statistik. Peneliti menyimpulkan bahwa tidak ada perbedaan baseline data antara kelompok pengobatan. Metode untuk membandingkan baseline data dan interpretasi yang dilakukan peneliti terhadap baseline data sudah tepat.

2. Analisis dan Interpretasi terhadap Hasil Utama dan Hasil Tambahan Sesuai dengan Seharusnya Analisis untuk Keluaran Utama Keluaran utama penelitian terdapat pada Tabel 2. Data yang terdapat pada tabel tersebut dapat dimodifikasi menjadi tabel berikutTabel 1. Perbandingan kesembuhan pada hari ke lima antara pengobatan Amoxicillin tiga hari dengan pengobatan Amoxicillin lima hari berdasarkan analisis intention to treat (ITT)

Proporsi kesembuhan pada pengobatan tiga hari dan lima hari masing-masing sebesar 89,5% dan 89,9% dengan perbedaan absolut sebesar 0,4% (IK95% antara -2,1% sampai dengan 3%). Penelitian menguji hasil ini dengan uji Chi-Square30 dengan interpretasi sebagai berikut : tidak ada perbedaan proporsi kesembuhan antara pengobatan tiga hari dengan pengobatan lima hari. Pemilihan analisis dengan uji Chi-Square sudah tepat karena baik variabel pengobatan maupun kesembuhan merupakan variabel kategorik. Interpretasi hasil juga tepat karena pada interval kepercayaan terdapat angka 0 sehingga nilai p dapat diperkirakan lebih besar dari 0,05.

Peneliti melakukan analisis intention to treat (ITT). Hasil yang disajikan peneliti sudah sesuai dengan prinsip ITT, yaitu semua subjek akan dianalisis berdasarkan kelompok hasil randomisasinya. Subjek yang keluar dari penelitian karena sebab apapun akan dimasukkan ke dalam kelompok gagal terapi. Pada kelompok pengobatan tiga hari, pada hari ke-5 total terdapat 62 subjek yang keluar dari penelitian dan 53 subjek yang gagal terapi. Dengan demikian, total subjek yang "dianggap" gagal adalah subjek yang keluar dari penelitian (62 subjek) ditambah dengan subjek yang benar-benar gagal (53 subjek) yaitu berjumlah 115 subjek. Pada kelompok pengobatan lima hari, pada hari ke-5 total terdapat 67 subjek yang keluar dari penelitian dan 43 subjek yang gagal terapi. Dengan demikian, total subjek yang "dianggap" gagal adalah subjek yang keluar dari penelitian (67 subjek) ditambah dengan subjek yang benar-benar gagal (43 subjek) yaitu berjumlah 110 subjek. Pada analisis ITT, angka kegagalan untuk kelompok pengobatan tiga hari dan lima hari masing-masing sebesar 10,5% dan 10,1% sedangkan berdasarkan analisis perprotokol masing-masing sebesar 5,1% dan 4,2%. Angka-angka ini sesuai dengan hasil yang dilaporkan oleh peneliti.31Tabel 2. Perbandingan kesembuhan pada hari ke-5 antara pengobatan Amoxicillin tiga hari dengan pengobatan Amoxicillin lima hari berdasarkan analisis perprotokol

Analisis untuk Keluaran Tambahan

Proporsi kesembuhan hari ke-5 berdasarkan stratifikasi keluhan mengi

Proporsi kesembuhan pada pengobatan tiga hari dan lima hari berdasarkan non-wheezing adalah masing-masing sebesar 89,1 % dan 90,% dengan perbedaan absolut sebesar 0,7% (IK95% antara -2,1% sampai dengan 3,4%). Peneliti menguji hasil ini dengan uji Chi-Square32 dengan interpretasi berikut: "tidak ada perbedaan proporsi kesembuhan antara pengobatan tiga hari dengan pengobatan lima hari pada kelompok wheezing." Pemilihan analisis dengan uji Chi-Square sudah tepat karena baik variabel pengobatan maupun kesembuhan merupakan variabel kategorik. Interpretasi hasil juga tepat karena pada interval kepercayaan terdapat angka 0 sehingga nilai p dapat diperkirakan lebih besar dari 0,05.

Tabel 3. Perbandingan kesembuhan pada hari ke -5 antara pengobatan Amoxicillin tiga hari dengan pengobatan Amoxicillin lima hari pada subjek tanpa keluhan mengi

Proporsi kesembuhan pada pengobatan tiga hari dan lima hariberdasarkan strata wheezing adalah masing-masing sebesar90,7% dan 89,8% dengan perbedaan absolut sebesar 0,9%(IK95% antara -5,9% sampai dengan 7.8%). Peneliti mengujihasil ini dengan uji Chi-Square33 dengan interpretasi berikut;"tidak ada perbedaan proporsi kesembuhan antara pengobatantiga hari dengan pengobatan lima hari pada kelompok nonwhezzing" Pemilihan analisis dengan uji Chi-Square sudahtepat karena baik variabel pengobatan maupun kesembuhan merupakan variabel kategorik, Interpretasi hasil juga tepat karena interval kepercayaan terdapat angka 0 sehingga nilai p dapat diperkirakan lebih besar dari 0,05Tabel 4. Perbandingan kesembuhan pada hari ke-5 antara pengobatan Amoxicillin tiga hari dengan pengobatan Amoxicillin lima hari pada subjek dengan keluhan mengi

Faktor faktor yang berhubungan dengan kegagalan terapi Untuk mengetahui faktor-faktor yang berhubungan dengan kegagalan terapi, peneliti melakukan dua tahap analisis yaitu analisis univariat dan analisis multivariat. Pada analisis univariat, peneliti menggunakan analisis Chi-Square, menghitung odds rasio dan interval kepercayaannya. Pada analisis multivariat, peneliti menggunakan analisis regresi logistik.34 Hasil analisis univariat disajikan oleh peneliti pada Tabel 4. Tabel tersebut dapat dimodifkasi menjadi tabel sebagai berikut.

Tabel 5. Hubungan univariat antara beberapa variabel baseline dengan kesembuhanAnalisis kemudian dilanjutkan dengan analisis multivariat. Dengan analisis multivariat, dikeetahui terdapat tiga faktor yang berhubungan dengan kegagalan klinis. Ketiga faktor tersebut adalah respiratory syncytial virus dengan adjusted odds rasio 1,95 (IK95% 1,0-3,8), frekuensi pernapasan > 10 kali/menit (2,89 IK95% 1,83 -4,55), dan ketidakpatuhan pada pengobatan hari ke-5 (11,57 IK95% 7,4-18;0). Pemilihan uji Chi-Square pada analisis univariat sudah tepat karena semua variabel bebas adalah variabel kategorik dan variabel tergantung adalah variabel kategorik. Karena penelitian ini merupakan penelitian Kohort, maka parameter kekuatan hubungan yang sesuai adalah relative risk (RR) dan analisis multivariat yang sesuai adalah analisis GLM pada program Stata. Pada penelitian ini, digunakan odds rasio (OR) sebagai parameter kakuatan hubungan dan regresi logistik sebagai analisis multlvufat, Pemtlihan OR dan regresi logistik pada penelitian ini masih dapat dlterima karena insidens kegagalan terapi adalah kecil (10%), pola insidens yang kecil, hasil perhitungan OR akan sama dengan perhitungan RR dan hasil perhitungan regresi logistic akan sama dengan regresi GLM pada program Stata.

Proporsi relaps antara hari ke-6 dengan hari ke-14

Tidak ada perbedaan proporsi kekambuhan setelah hari ke-5 sampai hari ke-15 antara kelompok terapi tiga hari dengan kelompok terapi lima hari dengan angka kekambuhan masing-masing sebesar 5,3% dan 4,4% dengan perbedaan absolut sebesar 0,9% (IK 95%: -1% - 3%). Peneliti menguji hasil ini dengan uji Chi-Squure35 dengan interpretasi berikut: "tidak ada perbedaan proporsi kesembuhan antara pengobatan tiga hari dengan pengobatan lima hari pada kelompok non-wheezing." Pemilihan analisis dengan uji Chi-Square sudah tepat karena baik variabel pengobatan maupun kesembuhan merupakan variabel kategorik. Interpretasi hasil juga tepat karena pada interval kepercayaan terdapat angka 0 sehingga nilai p dapat diperkirakan lebih besar dari 0,05.

Tabel 6. Perbandingan kekambuhan antara pengobatan Amoxicillin tiga hari dengan pengobatan Amoxicillin lima hari

Proporsi RSV pada saat enrollment

Proporsi respiratory syncytial virus pada saat enrollment adalah sebesar 23,4%. Pada kelompok pengobatan tiga hari dan lima hari, proporsi RSV adalah masing-masing sebesar 23% dan 23,9%. Peneliti tidak membandingkan perbedaan proporsi dengan uji statistik. Keputusan peneliti tersebut sudah sesuai karena baseline data pada uji klinis tidak diuji dengan statistik akan tetapi cukup dinilai secara klinis saja.

Resistensi S. pneumoniae dan H. influenzae terhadap beberapa antibiotik pada saat enrollment dan hari ke-14

Proporsi strain resistant S. pneumoniae pada saat enrollment pada kelompok pengobatan tiga hari dan lima hari adalah 66,6% vs 66,1% terhadap Kotrimoksazol, 5% vs 3,3% terhadap Kloramfenikol, 16,4% vs 15,5% terhadap Oxacillin, dan 3,6% vs 2,2% terhadap Eritromisin.36 Proporsi strain resistant H. influenzae pada saat enrollment pada kelompok pengobatan tiga hari dan lima hari adalah 54,4% vs 61,0% terhadap Kotrimoksazol, 25% vs 24,4% terhadap Kloramfenikol, 30% vs 28% terhadap Eritromisin, dan 19,6% vs 16,9% terhadap Ampisilin.

Peneliti menguji hasil ini dengan uji Chi-Square dengan interpretasi berikut: "tidak ada perbedaan pola resistensi antara kedua kelompok pengobatan pada saat enrollment." Pemilihan analisis dengan uji statistik tidak tepat karena data resistensi tersebut adalah baseline data. Baseline data pada uji klinis seharusnya tidak diuiji secara statistik akan tetapi cukup secara klinis.

Tabel 7. Resistensi S. pneumonia dan H. influenza pada beberapa antibiotic pada kelompok pengobatan Amoxicillin tiga hari dengan pengobatan Amoxicillin lima hari pada saat enrollment.

Proporsi strain resistant S. pneunoniae pada hari ke-14 pada kelompok pengobatan tiga hari dan lima hari adalah 66,7% vs 78,2% terhadap Kotrimoksazol, 5,5% vs 4,2% terhadap Kloramfenikol, 10,6% vs 12,1% terhadap Oxacillin, dan 1,2% vs 2,8% terhadap Eritromisin. Proporsi strain resistant H. influenzae pada hari ke- 14 pada kelompok pengobatan tiga hari dan lima hari adalah 57,4% vs 60,4% terhadap Kotrimoksazol, 21,4% vs 22,2% terhadap Kloramfenikol, 31 % vs 28,7% terhadap Eritromisin, dan 23,3% vs 22,2% terhadap Ampisilin. Peneliti menguji hasil ini dengan uji Chi-Square37 dengan interpretasi berikut: "tidak ada perbedaan pola resistensi pada hari ke-14 antara kelompok pengobatan Pemilihan analisis dengan uji Chi-Square sudah tepat karena baik variabel pengobatan maupun resistensi merupakan variabel kategorik.

Tabel 8. Resistensi S. pneumonia dan H. influenza pada beberapa antibiotik pada kelompok pengobatan Amoxicillin tiga hari dengan pengobatan Amoxicillin lima hari pada saat pada hari ke-14.

Analisis biaya

Biaya pengobatan untuk kelompok yang berhasil adalah sebesar 11 dan 19 rupees. Biaya pengobatan untuk mereka yang gagal terapi atau kambuh adalah sebesar 272,79 rupees (SB 514.2) untuk masing-masing kelompok. Biaya pengobatan untuk 1000 kasus pneumonia ringan adalah $1100 dan $1250. Peneliti menggunakan uji-t tidak berpasangan untuk membandingkan biaya antara kedua pengobatan.38 Akan tetapi, pada hasil penelitian tidak dilaporkan hasil uji-t tidak berpasangan. Kita juga tidak dapat melakukan pengujian uji-t tidak berpasangan karena tidak cukup informasi untuk melakukan pengujian. Syarat minimal untuk melakukan pengujian uji-t tidak berpasangan adalah data jumlah subjek untuk tiap kelompok, rerata untuk tiap kelompok, serta standar deviasi untuk tiap kelompok. Pada penelitian ini, data yang tidak ada adalah data standar deviasi.

Adverse event

Pada penelitian ini, adverse event (AE) dianalisis secara deksripti Peneliti menyimpulkan bahwa tidak ada adverse event yang serius (serious adverse event-SAE) dan tidak ada perbedaan antara kedua pengobatan. Analisis yang dilakukan peneliti sudah tepat. Interpretasi bahwa tidak ada perbedaan AE antara kedua kelompok pengobatan juga tepat. Interpretasi peneliti bahwa pada penelitian tidak ada SAE kurang tepat karena segala sesuatu yang mengakibatkan subjek memerlukan perawatan termasuk ke dalam SAE. Pada penelitian ini terdapat 41 subjek yang memerlukan perawatan di rumah sakit, sebanyak 18 subjek dari kelompok pengobatan tiga hari dan 23 subjek darl kelompok lima hari.393. Pada Analisis Interim, Jelas Stopping Rule-nyaPada penelitian ini direncanakan analisis interim pada saat subjek mencapai sepertiganya dengan menggunakan stopping rule menurut O'Brien Flemming (OBF). Batas kemaknaan pada saat analisis interim adalah sebesar 0,005 dan batas kemaknaan pada analisis akhlr adalah 0>047.40 Pemilihan analisis dan rencana analisis interim yang dilakukan oleh peneliti sudah sesuai dengan stopping rule menurut OBF.

4. Dilakukan Analisis Lanjutan bila Baseline Data Tidak Sama

Pada penelitian ini, analisis lanjutan tidak diperlukan. Hal ini karena karena baseline data antara kedua kelompok sudah setara.

C. Kesimpulan Validitas Analisis

Validitas analisis penelitian ini cukup baik. Beberapa kekurangan analisis dan interpretasi pada hasil tambahan (tidak dilaporkan uji-t pada keluaran biaya, pengujian secata statistik pada baseline data resistensi, dan interpretasi SAE) bersifat minor sehingga tidak mengganggu validitas analisis secara keseluruhan.

Validitas Interna KausalA. Komponen Validitas Interna Kausal 1. Temporality2. Spesifikasi

3. Kekuatan hubungan

4. Dosis respons

5. Konsistensi internal

6. Konsistensi eksternal

7. Biological plausibilityB. Uraian Validitas Interna Kausal

1. TemporalityPada penelitian uji klinis, temporality, sudah pasti terpenuhi.

2. Spesifikasi

Pada penelitian uji klinis, spesifikasi terpenuhi apabila baseline data antara kelompok penelitian setara sehingga perbedaan hasil pengobatan bisa dijelaskan oleh karena perbedaan pengobatan yang diberikan. Pada penelitian ini, spesifikasi terpenuhi karena baseline data antara kelompok pengobatan tiga hari setara dengan kelompok pengobatan lima hari.

3. Kekuatan Hubungan

Pada penelitian uji klinis non-inferiority, kriteria kekuatan hubungan harus dibandingkan dengan effek size yang diharapkan. Effek size pada uji klinis non-inferiority adalah perbedaan proporsi maksimal yang masih dianggap sama. Pada uji klinis non-inferiority, peneliti mau membuktikan hubungan yang lemah atau effek size yang lebih kecil daripada effek size maksimal. Pada penelitian ini, effek size maksimal adalah sebesar 5% artinya pengobatan tiga hari dikatakan sama efektifnya dengan pengobatan lima hari jika perbedaan kagagalan/kesembuhan pengobatan tidak lebih dari 5%.41 Perbedaan kesembuhan yang didapatkan penelitian adalah 0,4% berarti lebih rendah daripada 5%. Dengan demikian, kekuatan hubungan (yang lemah) terpenuhi.

4. Dosis Respons

Apabila pengobatan tiga hari dan lima hari dianggap sebagai dosis respons, maka penelitian ini membuktikan tidak adanya dosis respons. Karena penelitian ini merupakan penelitian uji klinis non-inferiority, maka tidak adanya dosis respons sesuai dengan hipotesis penelitian.

5. Konsistensi Internal

Konsistensi internal terpenuhi apabila hasil pada strata tertentu sama dengan hasil pada keseluruhan. Pada penelitian ini, analisis stratifikasi dilakukan oleh peneliti berdasarkan kelompok mengi. Peneliti membuktkan bahwa hasil yang diperoleh pada kelompok mengi, pada kelompok tidak mengi, dan pada keseluruhan adalah sama.42 Dengan demikian, konsistensi internal terpenuhi. Walaupun demikian, terdapat analisis stratifikasi yang penting untuk dilakukan akan tetapi peneliti tidak melakukannya. Analisis tersebut adalah analisis stratifikasi berdasarkan konfirmasi ada tidaknya infeksi bakteri.

6. Konsistensi Eksternal

Kriteria konsistensi eksternal terpenuhi apabila hasil penelitian sama dengan hasil penelitian lainnya. Angka kesembuhan yang diperoleh pada penelitian ini sama dengan hasil penelitian sebelumnya yang dilaksanakan di tempat lain (Pakistan).43 Untuk faktor-faktor yang berhubungan dengan kegagalan terapi, terdapat perbedaan hasil antara hasil penelitian ini dengan hasill yang diperoleh di Pakistan. Pada penelitian di Pakistan, variabel umur bukan merupakan variabel yang berhubungan dengan kegagalan terapi.447. Biological Plausibility

Biological plausibility untuk keluaran utama (kesembuhan pada hari ke-5)

Menurut peneliti, sangat rasional bila Amoxicillin dengan pengobatan yang lebih singkat (tiga hari) terbukti bermanfaat untuk pneumonia. Hal ini karena sekitar 50% kasus terbukti terinfeksi S. pneumoniae dan H influenzae.45 Sementara Amoxicillin adalah antibiotik yang efektif untuk kedua bakteri tersebut. Pengobatan Amoxicillin dalam jangka pendek telah terbukti efektif untuk infeksi lainnya yang disebabkan kedua bakteri ini dlan juga bakteri lainnya Infeksi tersebut antara lain tonsilofaringitis, infeksi saluran kemih, dan infeksi pada anak lainnya yang sering terjadi.46

Biological plausibility untuk faktor faktor yang berhubungan dengan kegagalan terapi

Pada penelitian ini, variabel umur adalah salah satu variabel yang berhubungan dengan kegagalan pengobatan. Hal ini berbeda dengan temuan di Pakistan yang menemukan bahwa umur tidak berhubungan dengan kegagalan pengobatan. Menurut peneliti, perbedaan temuan ini mungkin disebabkan proporsi yang sedikit dari anak usia < 12 bulan yang serta viriasi antara beberapa tempat penelitian.47

C. Kesimpulan Validitas Interna Kausal

Aspek validitas interna kasual untuk keluaran utama (kesembuhan pada hari ke-5) terpenuhi oleh penelitian ini. Aspek tersebut adalah temporality, spesifikasi, kekuatan hubungan, dosis respons, konsistensi internal, konsistensi eksternal, dan biological plausibility. Untuk keluaran tambahan, validitas interna kausal tidak begitu mendapat pembahasan yang cukup. Hal ini wajar karena untuk laporan pada jurnal, peneliti mesti lebih memprioritaskan pembahasan pada keluaran utama.

Validitas Eksterna

A. Komponen Validitas Eksterna

1. Validitas eksterna 1 Besar sampel

Participation rate

2. Validitas eksterna 2

Validitas eksterna 1

Logika akademis untuk generalisasi penelitian

B. Uraian Validitas Eksterna

1. Validitas Eksterna 1

Suatu penelitian uji klinis mempunyai validitas eksterna 1 yang baik apabila besar sampel yang direkrut terpenuhi dan participation rate tinggi. Pada penelitian ini, dengan kesalahan tipe I sebesar 5% dan kesalahan tipe II sebesar 80%, prediksi kegagalan terapi pada kelompok lima hari sebesar 12% dan effek size minimal sebesar 5%, diperlukan subjek sebanyak 950/kelompok.48 Apakah perhitungan tersebut benar?

Berdasarkan tujuannya, penelitian tersebut membandingkan proporsi antara dua kelompok. Dengan demikian, rumus besar sampel yang digunakan adalah:

Dari teks di atas, kita memperoleh informasi bahwa:

Kesalahan tipe I=5%, dengan demikian z=1,96

Power penellitian = 90%, sehingga kesalahan tipe II = 100%-power = 100%-80% = 10%, dengan demikian, z=1,28

P2 = proporsi kegagalan terapi pada pengobatan lima hari = 12%

Q2 = 100%-P2 = 100%-12% = 88%

P1-P2 = perbedaan proporsi maksimal yang dianggap bermakna = 5%

P1 = P2+15% = 12%+5% = 17%

Q1 = 100%-P1 = 100%-17% = 83%

P = (P1+P2)/2 = (17%+12%)/2 = 14,5%

Q = 100%-P = 100%-14,5% = 85,5%

Dengan rangkaian informasi terselOut, kita dapat melakukan perhitungan besar sampel:

= 1040Dengan demikian, kita dapat melakukan konfirmasi bahwa besar sampel yang dihitung oleh penulis jurnal adalah tidak tepat. Seharusnya, jumlah subjek untuk setiap kelompok adalah 1040 bukan 950 subjek. Walaupun demikian, ternyata subjek yang direkrut pada penelitian ini adalah masing-masing sebanyak 1095 dan 1093, lebih banyak dari subjek minimal yang diperlukan. Secara statistik, besar sampel minimal terpenuhi. Akan tetapi, secara etis, seharusnya peneliti menjelaskan mengapa besar sampel yang direkrut lebih banyak daripada besar sampel yang diperlukan.

Participation rate pada penelitian ini adalah seolah-olah 100% karena analisis yang digunakan adalah analisis ITT.

Berdasarkan pertimbangan besar sarnpel minimal terpenuhi dan participation rate 100%, maka hasil yang diperoleh pada penelitian ini dapat digeneralisasikan pada pcpulasi terjangkau. Populasi terjangkau penelitian ini adalah anak dengan pneumonia yang berobat di rumah sakit di tujuh rumzh sotkit rujukan di India.49

2. Validitas Eksterna 2

Karena secara logis hasil penelitian dapat digeneralisasi pada populasi target, maka hasil penelitian ini dapat digeneralisasikan pada populasi targetnya. Populasi target pada penelitian ini adalah anak dengan pneumonia tidak berat di India.

C. Kesimpulan Validitas Eksterna

Penelitian ini mempunyai validitas eksterna 1 dan validitas eksterna 2 yang baik. Peneliti mempunyai keyakinan bahwa hasil penelitian dapat digeneralisasikan kepada populasi yang lebih luas karena hasil penelitiannya sejalan dengan penelitian lainnya yang dilakukan di tempat yang berbeda. Peneliti merekomendasikan pengobatan tiga hari untuk anak dengan pneumonia tidak berat karena sama efektifnya dengan pengobatan lima hari serta membutuhkan biaya yang lebih murah.50 Walaupun demikian, terdapat kelemahan penelitian yang ada kaitannya dengan generalisasi penelitian. Penelitian ini adalah penelitian yang berbasiskan rumah sakit, penyebab infeksi tidak semuanya diketahui, masa follow up dibatasi selama 15 hari, dan subjek dengan riwayat asma tidak diikutsertakan di dalam penelitian.51Importancy

A. Komponen Importancy1. Perbandingan effek size yang diperoleh dengan effek size yang diharapkan oleh pembaca.

2. Bila outcome kategorik: nilai relative risk (RR), relative risk reduction (RRR), absolute risk reduction (ARR), number needed to treat (NNT), dan cost analysis.

B. Uraian Importancy1. Perbandingan effek size yang diperoleh dengan effek size yang diharapkan oleh pembaca.

Peneliti menetapkan effek size maksimal sebesar 5%. Sebagai pembaca, penelaah setuju dengan judgement peneliti. Dengan demikian, penelaah sepakat dengan semua interpretasi dari keluaran utama yang disampaikan oleh peneliti.

2. Bila outcome kategorik: nilai relative risk (RR), relative risk reduction (RRR), absolute risk reduction (ARR), number needed to treat (NNT), dan cost analysis.

Dengan menggunakan tabel keluaran utama, kita dapat menghitung nilai relative risk (RR), relative risk reduction (RRR), absolute risk reduction (ARR), dan number needed to treat (NNT).

Berdasarkan nilai NNT, kita mengetahui bahwa diperlukan 229 pengobatan Amoxicillin selama tiga hari untuk memperoleh satu perbedaan kesembuhan dengan pengobatan lima hari.52 Nilai NNT ini "sangat besar" sehingga pengobatan tiga hari bisa dianggap sama dengan pengobatan lima hari.

Bila dihitung dari aspek biaya, berdasarkan perhitungan peneliti, untuk mengobati 1000 subjek dengan pengobatan tiga hari dan lima hari, masing-masing memerlukan $1100 dan $1250. Bila dikonversi ke dalam rupiah, biaya pengobatan masing-masing sebesar Rp 11.000.000 dan Rp12.500.000. Selisih biaya adalah sebesar Rp1.500.000 untuk setiap 1000 pasien, atau berbeda Rp1.500/pasien. Perbedaan sebesar Rp1.500 ini relatif, besar kecilnya tergantung " pada pasien yang sedang dihadapi dan tergantung pada wilayah kerja seorang dokter. Bila dokter tersebut bekerja di suatu wilayah yang memerlukan penghematan obat-obatan, maka hasil penelitian ini memberikan argumentasi yang cukup kuat bagi dokter tersebut untuk memberikan pengobatan selama tiga hari kepada pasien pneumonia tidak berat.

C. Kesimpulan ImportancyPenelitian ini memenuhi aspek importancy.

ApplicabilityA. Komponen Applicability1. Transportability

2. Kemampuan pelayanan, ekonomi, dan sosial budaya B. Uraian Applicability1. Transportability

Apakah hasil penelitian yang dilakukan di India ini dapat digeneralisasi untuk pasien yang kita hadapi di Indonesia (transportability)? Tentu saja secara logis, hasil tersebut dapat digeneralisasi pada pasien di Indonesia dengan dua pertimbangan utama.

a. Pasien anak dengan pneumonia tidak berat.

b. Pola kuman pada wilayah tempat anak tersebut tinggal diketahui masih sensitif terhadap Amoxicillin.c. Gambaran keseluruhan tampilan klinis pasien.2. Kemampuan pelayanan, ekonomi, dun sosial budaya

Karena Amoxicillin adalah obat yang tersedia dimana-mana, dengan biaya yang terjangkau, maka hasil utama penelitian ini sangat mampulaksana. Syarat utamanya terletak pada Judgement mengenai transportability hasil penelitian kepada populasi atau pasien yang kita hadapi di Indonesia.

C. Kesimpulan ApplicabilityHasil penelitian utama mampulaksana untuk dikerjakan di Indonesia dengan syarat aspek transportability terpenuhi.

III. KESIMPULAN DAN SARAN

A. Kesimpulan

Penelitian ini mempunyai validitas interna non-kausal (validitas seleksi, informasi, pengontrolan perancu, dan analisis), validitas interna kausal, dan validitas eksterna yang baik. Penelitian ini juga memenuhi kriteria importancy dan applicability. Aspek applicability sangat tergantung pada judgement kita mengenai transportability dari hasil penelitian kepada populasi atau pasien yang sedang kita hadapi.

B. Saran

Saran untuk klinisi dan pembuatan kebijakan

Karena penelitian ini valid, important, dan applicable, maka penelitian ini dapat menjadi dasar untuk terapi tiga hari dengan Amoxicillin pada pneumonia tidak berat. Perlu dicatat bahwa aspek applicability sangat tergantung pada judgement kita mengenai transportability dari hasil penelitian kepada populasi atau pasien yang sedang kita hadapi. Dua pertimbangan utama yang perlu diperhatikan adalah mengenai derajat penyakit pasien serta pola resistensi bakteri pada wilayah asal pasien. Bila kedua syarat terpenuhi, terdapat alasan yang cukup kuat untuk membuat kebijakan pengobatan Amoxicillin tiga hari untuk kasus pneumonia tidak berat sehingga dapat melakukan penghematan biaya pengobatan.

Pada penelitian ini diketahui bahwa faktor-faktor yang berhubungan dengan kegagalan terapi adalah respiratory syncytial virus, excess respiratory rate >10 kali/menit, dan ketidakpatuhan pada pengobatan hari ke-5. Oleh karena itu, evaluasi dan edukasi terhadap pasien dengan excess respiratory rate > 10 kali/menit harus lebih tegas, edukasi tentang kepatuhan minum obat harus lebih jelas, dan bagi senter yang memungkinkan pemeriksaan RSV, dapat dipertimbangkan pemeriksaan RSV.

Saran untuk penelitian

1. Penelitian sejenis perlu dilakukan di Indonesia untuk mengonfirmasi apakah hasil penelitian di India dan Pakistan tersebut sesuai dengan keadaan di Indonesia.2. Karena pada penelitian ini tidak dilakukan analisis berdasarkan konfirmasi infeksi bakteri, pasien dengan riwayat asma tidak diikutsertakan, dan penelitian berbasis rumah sakit rujukan, maka penelitian yang dilakukan di Indonesia sebaiknya memperbaiki metodologi dari aspek analisis, setting penelitian pada komunitas, dan kriteria subjek mengikutsertakan subjek dengan riwayat asma.DAFTAR PUSTAKA

Altman, D.G. 1999. Practical Statistics for Medical Rest-arch. Boca Raton: Chapman and Hall.

Chow, S.C. dan J.P. Liu. 2004. Design and Analysis of Clinical Research: Concept and Methodology. Edisi 2. New Jersey: Wiley-Interscience.

Dahlan, M.S. 2008. Evidence Based Medicine Seri 1: Statistik untuk Kedokteran dan Kesehatan: Deskriptif, Bivariat, dan Multivariat. Edisi 3. Jakarta: Salemba Medika.

Dahlan, M.S. Evidence Based Medicine Seri 2: Bestir Scmpel dan Caro-Pengambilan Sampel untuk Penelitian Kedokteran dan Kesehatan. Edisi 2. Jakarta: Salemba Medika.

Elwood, J.M. 1999. Critical Appraisal of Epidemiological Studies and Clinical Trials. Edisi 2. New York: Oxford University Press.

Friedman, L.M., C.L. Furberg, dan D.L. Mendes. 1998. Fundamentals of Clinical Trials. Edisi 3. New York: Springer.

Moher, D., K.F. Schulz, dan D. Altman. 2001. "The CONSORT Statement: Revised Recommendations for Improving the Quality of Parallel-group Randomized Trials JAMA 285:1987-1991.

Sastroasmoro, S., dan S. Ismael. 2008. Dasar-dasar Metodologi Penelitian Klinis. Edisi 3. Jakarta: Sagung Seto.

Schulz, K.FY dan D.A. Grimes. 2006. The Lancet Handbook of Essential Concepts in Clinical Research. Edinburgh: Elsevier.

DAFTAR KUTIPAN DARI ARTIKEL

1 Our primary objective was to compare the proportions of children recovering after three days' treatment and five days' treatment. (halaman 2, objective, paragraf 1)

2Secondary objectives were to compare the proportions who relapsed within the next 6-14 days, the proportions who had resistant strains of S. pneumoniae or H. influenzae in nasopharyngeal cultures at enrolment and at 14 day follow up, and the direct medical costs of treating clinical failures and relapses, and to assess the proportion of participants whose nasopharyngeal aspirates was positive for respiratory syncytial virus at enrolment. (halaman 2, objective, paragraf 1)

3The clinical cure rates with three days and five days of treatment were 89.5% and 89.9%, respectively (absolute difference 0.4 (95% confidence interval -2.1 to 3.0)). (halaman 3, Primary and secondary clinical outcomes)

4Lihat tabel 2, halaman 3 5 Lihat tabel 2, halaman 3

6 Clinical failure was associated with isolation of respiratory syncytial virus (adjusted odds ratio 1.95 (95% confidence interval 1.0 to 3.8)), excess respiratory rate of > 10 breaths/minute (2.89 (1.83 to 4.55)), and non-adherence with treatment at day 5(11.57 (7.4 to 18.0)). (halaman 3, Risk factors associated with clinical failure)

7 Lihat tabel 2, halaman 3 8 Lihat tabel 1, halaman 3 9 Lihat tabel 3, halaman 4

10 Average direct medical costs of successful treatment with Amoxicillin for three days and five days were 11 and 19 rupees, respectively. Cost data were available for most cases of treatment failure (n = 183, 82.03%) and relapse (n = 84, 79.2%). The mean direct medical cost of treating those who had not responded to treatment or had relapsed was 272.79 rupees (SD 514.2) in both treatment groups. From our study data, we calculate that the average direct medical costs of treating 1000 cases of non-severe pneumonia with three days or fives days of Amoxicillin would be 54 930 rupees (790, $1100) and 62 430 rupees (900, $1250), respectively. (halaman 3-4, cost analysis)

11 Adverse reactions were similar in both treatment arms. There were no deaths, purpura, or serious adverse effects of Amoxicillin. There were 41 hospitalisations, with similar numbers in the three day and five day treatments (18 and 23, respectively). There were three cases of severe vomiting, 20 cases of diarrhoea with some dehydration, four cases of rash without itch, once case of rash with itch, and eight cases of wheezing in a child without wheeze at enrolment. (halaman 4, adverse effect)

12 Treatment with oral Amoxicillin for three days was as effective as for five days in children with non-severe pneumonia.(halaman 1, abstract, conclusicn)

13 We defined non-severe pneumonia as a respiratory rate of 50 breaths per minute (for ages 2-11 months) or 40 per minute (for age 12-59 months). (halaman 1, participant and method, paragraf 1)

14 Block randomisation, with variable sized blocks, was done for each participating site to avoid unblinding. (halaman 2, sample size and randomisation, paragraf 3)

15 We recruited 2188 patients from August2000 to December2002 and randomised 1095 to three days of Amoxicillin treatment and 1093 to five days of treatment (figure). Loss to follow up was 5.4% by day 5, and 6.8% by day 14. (halaman 2, result)

16 We excluded children who had signs of severe pneumonia or disease (cyanosis, convulsions, inability to drink, difficult to wake, severe malnutrition, stridor), other conditions requiring antibiotic treatment, clinically recognized congenital heart disease, chronic systemic disorders, a history of repeated wheezing or asthma, been hospitalised in the previous two weeks, taken antibiotics -in the previous two days, measles within the previous month, or a history of penicillin allergy and those already enrolled in the study. (halaman 1, participant and method, paragraf 1)

17 Block randomisation, with variable sized blocks, was done for each participating site to avoid unblinding. (halaman 2, sample size and randomization, paragraf 3)

18 There were no substantial differences in the baseline churacteristics of the treatment groups. (halaman 2, result)

19 Lihat tabel 1, halaman 3 20 Lihat tabel 1, halaman 3

21 The mean doses taken from the green and blue envelopes were 8.9 (SD 0.9) out of nine doses and 5.56 (SD 1.6) out of six doses, respectively, and were similar in both thegroups. (halaman 2, adherence to treatment)

22 Treatment failure was defined as development of chest indrawing,convulsions, drowsiness, or inability to drink at any time; respiratory rate above age spesific cut off points on day 3 or later; or oxygen saturation by pulse oxirnetry < 90% on day 3. Participants who did not fail on assessment at day 3 or day 5 were considered clinically cured. Loss to follow up or withdrawal from the study at any time after recruitment was considered as treatment failure in our intention to treatment analysis. (halaman 2, outcomes, paragraf 2)

23 Relapse was defined as recurrence of signs of pneumonia or severe disease after day 5 among those who had been clinically cured at that time. (halaman 2, outcomes, paragraf 2)

24 Treatment adherence was assessed by pill count on follow up days. Non-adherence was defined as intake of less than seven doses by day 3 and of less than five doses between days 3 and 5. (halaman 2, outcomes, paragraf 3)

25 Cost data collection-Participants who did not respond to treatment or who relapsed were followed to collect data on the medical resources they used. To calculate the costs of these resources, we listed the private sector hospitals that cater to lower middle class in each city of Lucknow, Vellore, Mumbai, New Delhi, Nagpur, Chandigarh, and Trivandrum and, by random draw, selected three hospitals in each city and obtained the prices of resources from them. We averaged the unit prices of all medical resources over the participating sites and used these averages in the analysis. The total estimated cost was the aggregated cost of drugs, investigations, hospitalisation, procedures and consultations, and out of pocket expenditures. (halaman 2, outcomes, paragraf 5)

26 Laboratory procedures-Presence of respiratory syncytial virus in nasopharyngeal aspirate was assessed at enrolment by means of a Becton Dickinson Directogen RSV kit. Nasopharyngeal swabs were taken at enrolment and at 14 days follow up to isolate S. pneumoniae and H. influenzae. Swabs were plated on 5% sheep blood agar with gentamicin for S. pneumoniae and modified chocolate agar with bacitracin (300 ugl ml) for H. influenzae. Antibiotic susceptibility was tested by disc diffusion method as recommended by the National Committee for Clinical Laboratory Standards. (halaman 2, outcomes, paragraf 4)

27 The coordinating centre ensured quality assurance and provided standardised training for staff treating and assessing participants. (halaman 2, participant and method, paragraf 3)

28 Viral detection technique is also of prime importance; the detection kit used in our study had a sensitivity of 83%. (halaman 5, risk factor for treatment failure, paragraf 2)

29 Home visits were done within 24 hours for those who fe:iled to report on the appointed days. (halaman 2, outcomes, paragraf 1)

30 We calculated the difference in clinical cure rate (and 95% confidence interval). We also performed per protocol analysis for participants with complete follow up and adherence to treatment. We compared baseline and other characteristics and therapeutic failures between the two treatment groups. We used the x2 tes for categorical variables and Student's t test for continuous variables. (halaman 2, statistical analysis, paragraf 1)

31 In our intention to treat analysis, clinical cure rates were 89.5% (980/1095) and 89.9% (983/1093) in the three day treatment and five day treatment groups, respectively (table 2), similar among wheezers and non-wheezers. In the per protocol analysis, the clinical cure rates were 94.9% (980/1033) and 95.8% (983/1026). There was also no difference between groups in the rate of relapse among those considered cured on day 5 (table 2). (halaman 3, primary and secondary clinical outcome)

32 We calculated the difference in clinical cure rate (and 95% confidence interval). We also performed per protocol analysis for participants with complete follow up and adherence to treatment. We compared baseline and other characteristics and therapeutic failures between the two treatment groups. We used the x2 test for categorical variables and Student's t test for continuous variables. (halaman 2, statistical analysis, paragraf 1)

33 We calculated the difference in clinical cure rate (and 95% confidence interval). We also performed per protocol analysis for participants with complete follow up and adherence to treatment. We compared baseline and other characteristics and therapeutic failures between the two treatment groups. We used the x2 test for categorical variables and Student's t test for continuous variables. (halaman 2, statistical analysis, paragraf 1)

34 We calculated crude odds ratios and 95% confidence intervals. We constructed a multivariate model to assess determinants of treatment fai!ure by forward stepwise logistic regression; the final model included covariates that were statistically significant. (halaman 2, statistical analysis, paragraf 1)

35 We calculated the difference in clinical cure rate (and 95 % confidence interval). We also performed per protocol analysis for participants with complete follow up and adherence to treatment. We compared baseline and other characteristics and therapeutic failures between the two treatment groups. We used the x2 test for categorical variables and Student's t test for continuous variables. (halaman 2, statistical analysis, paragraf 1)

36 Lihat tabel 3, halaman 4

37 We calculated the difference in clinical cure rate (and 95% confidence interval), We also performed per protocol analysis for participants with complete follvw up and adherence to treatment. We compared baseline and other characteristics and therapeutic failures between the two treatment groups. We used the x2 test for categorical variables and Student's t test for continuous variables, (halaman 2, statistical analysis, paragretf 1)

38 We analysed costs from the payer's perspective. We multiplied the units of each resource used by its average cost lo calculate the total expenditure on that component of treatment. Univariate analysis was done to compare direct medical costs in the two treatment groups. We used Student's t test to compare costs. (halaman 2, statistical analysis, paragraf 1)

39 Adverse reactions were similar in both treatment arms. There were no deaths, purpura, or serious adverse effects of Amoxicillin. There were 41 hospitalisations, with similar numbers in the three day and five day treatments (18 and 23, respectively). There were three cases of severe vomiting, 20 cases of diarrhoea with some dehydration, four cases of rash without itch, once case of rash with itch, and eight cases of wheezing in a child without wheeze at enrolment. (halaman 4, adverse reaction)40 We planned one interim analysis after a third of participants had been recruited. Using the O' Brien-Fleming approach, we carried out interim analysis at an alpha level of 0.005 and the final analysis at 0.047. (halaman 2, sample size and randomization, paragraf 2)

41 Assuming a treatment failure rate of 12% with five day treatment, we would consider the two treatments to be equivalent if the failure rate with the shorter course of treatment was not more than 17% (that is, a difference of 5% or less). (halaman 2, sample size and randomization, paragraf 1)

42 In our intention to treat analysis, clinical cure rates were 89.5% (980/1095) and 89.9% (983/1093) in the three day treatment and five day treatment groups, respectively (table 2), similar among wheezers and non-wheezers. (halaman 3, primary and secondary clinical outcome)

43 In addition, equivalence of three and five day treatment with Amoxicillin for non-severe pneumonia has also been reported in a study from Pakistan. (halaman 4, discussion, paragraf 2)

44 Unlike in the Pakistan study, we did not find any difference of outcomes in children aged < 12 months compared with older children. (halaman 4, risk factors for treatment failure, paragraf 1)

45S. pneumoniae and H. influenzae are the commonest bacterial agents of pneumonia in children. As in other studies, our carrier rate for either bacteria at enrolment was less than 50%. (halaman 5, risk factors for treatment failure, paragraf 3)

46 Amoxicillin is a bactericidal drug and is effective against S. pneumoniue and H.influenzae. Short courses of Amoxicillin have been used to treat infections caused by these and other organisms causing tonsillo-pharyngitis, urinary tract infections, and other common childhood infections. Hence, it is rational to expect that Amoxicillin would work in shorter duration. In addition, equivalence of three and five day treatment with Amoxicillin for non-severe pneumonia has also been reported in a study from Pakistan (hulaman 4, disscussion, paragraf 2)

47Possible explanations may be the lower proportion of infants recruited by us and variation between our study sites. Since almost half of the children's mothers or carers did not agree with a doctor's assessment of cure in our study, parents may need appropriate counselling or else may seek treatment elsewhere. (halama n 4, risk factors for treatment failure, parugraf 1)

48 We calculated sample size to test the equivalence hypothesis. Assuming a treatment failure rate of 12% with five day treatment, we would consider the two treatments to be equivalent if the failure rate with the shorter course of treatment was not more than 17% (that is, a difference of 5% or less)We used one sided testing, with power set at 90%. The required number of patients was 950 in each group. (halaman 2, sample size and randomisation, paragraf I &2)

49 This double blind, placebo controlled, randomised trial was conductedin the outpatient departments of seven referral hospitals in India. (halaman 1, participant and method, paragraf 1)

50We recommend the three day course of Amoxicillin for treating community acquired non-severe pneumonia in children, as this is equally as effcctive as a five day course but is cheaper with increased adherence and possibly decreased emergence of antimicrobial resistance. Our findings have local as well as global implications, because our study has also confirmed findings from a recently published data From elsewhere. (halaman 5, conclusion)

51 Its limitations are that is was a hospital based study, causes of infection were not investigated, follow up was limited to only 15 days, and ek ildren with history of asthma were excluded. (halaman 4, strength and limitation of study)

52 We found that treatment with oral Amoxicillin for either three days or five days was equally effective for non- severe pneumonia. Among children with complete follow up who adhered to treatment, cure rate was about 95%. From the numbers needed to treat, we calculate that 250 cases of non-severe pneumonia would need to be treated with five days of Amoxicillin raher than three days for one additional cure. (halaman 4, disscusiion paragraf 1)