TENTIR FARMAKOLOGI

Sebelum belajar farmakologi obat, kita kudu’ mengerti pathogenesis yang mendasari penyakit atau kelainan yang ingin kita terapi dengan menggunakan obat. Untuk tentir ini kami akan menjelaskan obat untuk penyakit ulkus peptikum dan penyakit yang berkaitan dengan asam lambung lainnya.

Ulkus Peptikum

Ulkus peptikum terjadi karena ketidakseimbangan antara faktor agresif dan faktor defensif.

Faktor Defensif

1. Mukus: secara kontinyu dihasilkan betujuan untuk proteksi mukosa lambung/usus terhadap asam. 2. Bikarbonat: disekresi oleh sel endotel. Untuk menyeibangkan PH

asam lambung. 3. Aliran darah: aliran darah yang adekuat akan mempertahankan mukosa dalam keadaan

utuh. 4. Prostaglandin: Punya dua efek 1) sekresi bikarbonat, mukus, meningkatkan aliran darah ,

2) menekan sekresi asam lambung.

Faktor Agresif

1. Helicobacter pylori: bakteri gram negatif, menginfeksi di lambung dan duodenum, yang akan merusak lapisan mukus yang akan menimbulkan inflamasi → bakteri tersebut juga menghasilkan urease → akan membentuk CO2 dan ammonia yang toksik terhadap mukosa.

2. Asam lambung: asam lambung berlebih akan menghasilkan merusak mukosa → ulkus

Obat yang bekerja pada kelainan yang berhubungan dengan produksi as. Lambung:

1. Proton Pump Inhibitor 2. Antagonis reseptor H2 3. Analog prostaglandin 4. Sitoprotektan 5. Antasida

Proton Pump Inhibitors (PPI)/ Penghambat Pompa Proton (PPP)

1. Penghambat pompa proton merupakan penghambat sekresi asam lambung lebih kuat dari Antagonis H2.

2. Penghambatan berlangsung lama antara 24-48 jam → sekresi asam hanya terjadi bila terdapat porton pum baru yang menggantikan proton pump lama yang telah dihambat oleh obat..

3. Bentuk aktif obat akan berikatan dengan gugus sulfidril enzim H+, K+, ATPase (enzim ini dikenal sebagai pompa proton). Ikatan ini menyebabkan terjadinya penghambatan enzim secara ireversibel. Timbul: 1) Produksi asam lambung terhenti hingga 98% baik yang terjadi pada penderita ulkus mapun sindrom hipersekresi Zollinger-Ellison 2) menurunkan konsentrasi pepsin, 3) meningkatkan PH lambung.

Penghambat pompa proton sebaiknya diberikan dalam sediaan salut enterik untuk mencegah degradasi zat aktif tersebut dalam suasana asam. Obat akan diserap di usus, memasuki aliran darah dan tiba di sel parietal.

Inhibisi terhadap 70% pompa proton secara menetap dapat terjadi setelah pemberian PP1 selama 2-5 hari.

Farmakologi PPI

PPI adalah suatu prodrug yang membutuhkan suasana asam untuk aktivasinya (PH <4) Terjadi di sel parietal Efek terjadi ketika sel parietal aktif (setelah makan) Efek obat paling efektif terjadi saat terdapat jumlah pompa proton dalam jumlah besar (mis.

sarapan)

Apa2 saja obat yang termasuk PPI

Saat ini yang di gunakan di klinik adalah omeprazol (protop, pumpitor, OGB), esomeprazol (nexium), lansoprazol (laproton, lapraz), rabeprazol (pariet) dan pantoprazol (pantozol secara intravena). Perbedaan anatara kelima sediaan tersebut adalah pada substitusi di cincin piridin dan/atau benzimidazol.

Metabolisme PPI

Obat ini dimetabolisme di hati oleh sitokrom P450 terutama CYP2C19 dan CYP3A4. Diabsorpsi cepat di usus dan berikatan kuat dengan protein albumin untuk penghantarannya

dalam darah. Metabolit sulfat diekskresikan di urin atau feses. Penyakit hepar secara substansi menurunkan klirens lansoprazol → oleh karena itu

direkomendasikan untuk menggunakan dosis rendah pada penderita peny. hepar.

Efek Samping PPI

PPI dikenal mempunyai efek samping yang sedikit. Pada slide tidak tampak perbedaan signifikan efek samping yang dialami pasien setelah pemberian PPI dengan pasien setelah pemberian placebo. Efek samping yang umum terjadi adalah mual, nyeri perut, konstipasi, flatulence, dan diare.

Interaksi Obat

Absorbsi ketokonazole dan digoxin dapat berkurang karena efek PPI pada penurunan asam. Omeprazol dapat menghambat metabolisme diazepam (karena mempunyai jalur metabolisme yang sama) dan phenytoin (karena menghambat aktivasi CYP2C19, hanya omeprazol yang dapat menghambatnya).

Antagonis Reseptor H2(AH2)

Antagonis reseptor H2 bekerja menghambat sekresi asam lambung.

AH2 akan berkompetisi dengan histamin pada saat berikatan dengan reseptor H2 pada membran basolateral di sel parietal → sifatnya reversibel

Tidak sehebat PPI, namun tetap dapat menekan skresi asam lambung sekitar 70% pada 24 jam. Macam2 obat Antagonis Reseptor H2(AH2)

AH2 yang ada sekarang adalah simetidin (OGB , intravena), ranitidin (OGB, intravena), famotidin (famocid, intravena) dan nizatidin.

Simetidin menghambat P450 → dapat menimbulkan interkasi obat

Ranitidin tidak menghambat P450 → menimbulkan sedikit efek samping.

Farmakokinetik

Di absrobsi cepat pada penggunaan oral. Dikeluarkan melalui urin jadi dosis dikurangi bila memiliki

gangguan ginjal. Puncak konsentrasi obat dalam serum dicapai dalam 1-3 jam. Level terapeutik dapat dipertahankan bahkan hingga 12 jam. Tidak seperti PPI, hanya sedikit persentase AH2 yang dapat

diikat protein. 10-35%bagian obat akan dimetabolisme dalam hati.

Farmakologi

Menginhibisi 90% sekresi asam baik basal, saat makan ataupun saat malam hari (nocturnal). Berguna untuk melegakan penderita ulkus gaster dan duodenum dan mencegah

kekambuhan gejala. Dapat juga mencegah peningkatan sekresi asam lambung pada sindrom Zollinger-Ellison

Simetidin mempunyai efek samping luas, bukan lagi pilhan --- digunakan bila diresepkan.

Efek Samping

Efek samping (biasanya terjadi pada <3% pasien) dari AH2 nyeri kepala, pusing, malaise, mialgia, mual, diare, konstipasi. Efek samping yang lebih jarang terjadi ialah delirium, trombositopenia dan efek anti-androgen. Efek samping obat AH2 paling sedikit teradapat pada ranitidin, dan famotidin.

Interaksi Obat

Simetidin menghambat sitokrom P450 sehingga menurunkan aktivitas enzim mikrosom hati, jadi obat lain yang merupakan substrat enzim tersebut akan terakumulasi bila diberikan bersama dengan simetidin misalnya obat fenitoin, warfarin, teofilin dan benzodiazepine.

Sedangkan ranitidin dan famotidin tidak menghambat sitokrom P450, jadi efek sampingnya lebih berkurang.

Misoprostol

Efek Protektif Prostaglandin

PGE2 dan PGI2 disintesis oleh mukosa lambung. Memiliki 2 efek terhadap lambung yakni: 1) efek pengurang asam; Prostaglandin

akan berikatan dengan reseptor EP3 di sel parietal → menurunkan produksi asam dan 2) efek sitoprotektif bekerja dengan menstimulasi produksi musin dan bikarbonat serta peningkatan alira darah mukosa.

Efeknya kontras dengan OAINS yang mengurangi pembentukan prostaglandin dengan menginhibisi COX → pembentukan ulkus

Mioprostol (Cytotec)

Suatu analog metilester prostaglandin E1. Struktur analog demikian meningkatkan potensi dan bioavaibilitas obat.

Menginhibisi sekresi asam basal hingga 85-95% Menginhibisi sekresi asam terstimulasi makanan hingga 75-85%.

Farmakokinetik

Cepat diserap Cepat diesterifikasi menjadi asam misoprostol (metabolit aktif)

Puncak efek terapeutik setelah 60-90 menit pemberian obat Bertahan hingga 3 jam (dosis terbagi 4X sehari)

Efek Samping

Diare dan keram perut timbul pada 30% pasien Dimulai dalam 2 minggu dan sering hilang secara spontan dalam 1 minggu Dapat memperparah IBD Misoprostol dikontraindikasikan pada wanita hamil. Dalam suatu penelitian dilaporkan

terjadi pendarahan pada 50% wanita hamil trimester I, dan 7% mengalami keguguran.

Sukralfat: Carafate

Senyawa aluminium sukrosa sulfat ini membentuk polimer mirip lem dalam suasana asam dan terikat pada jaringan nekrotik tukak secara selektif.

Sukralfat hampir tidak diabsorbsi secara sistemik. Diberikan pada perut kosong 1 jam sebelum makan. Obat yang bekerja sebagai sawar terhadap HCl dan pepsin dan dapat menstimulasi

prostaglandin lokal. Karena suasana asam perlu untuk mengaktifkan obat ini, pemberian bersama AH2 atau

antasid menurunkan bioavabilitasnya.

Efek samping

Dari suatu penelitian, efek samping yang tersering adalah konstipasi. Karena sukralfat mengandung alumunium, penggunaanya pada pasien gagal ginjal harus

hati-hati → bisa hipofosfatemia Sukralfat dapat mengganggu absorbsi tetrasiklin, warfarin, fenitoin, dan digoxin, sehingga

dianjurkan untuk diberikan dengan interval 2 jam.

Antasid

Antasid dibagi menjadi dua golongan yaitu antasid sistemik dan antasid nonsistemik. Antasid sistemik contohnya natrium bikarbonat, diabsrobsi dalam ussu halus sehingga menyebabkan urin bersifat alkalis. Antasid nonsistemik hampir tidak diabsorbsi dalam usus sehingga tidak menimbulkan alkalosis metabolik. Contoh antasid nonsistemik ialah sediaan

magnesium/Mg(OH)2, aluminium/Al(OH)3, dan kalsium/CaCO3.

Diberikan secara oral 1-3 jam setelah makan dan saat tidur. Selain dapat menimbulkan alkalosis metabolik, NaHCO3dapat menyebabkan retensi natrium

dan edema. Pemberian magnesium hidroksida (Mg(OH)2) dapat meningkatkan motilitas, oleh sebab itu

perlu dipersiapan jika terjadi efek samping diare. Aluminium hidroksida dapat menyebabkan konstipasi dikarenakan obat ini merelaksasi otot

polos. Sediaan kalsium dapat berekasi dan menghasilkan CO2. menyebabkan sendawa, nausea,

kembung dan distensi

Efek Samping

Tidak ada antasid yang bebas efek samping, terutama pada penggunaan dosis besar jangka lama. Efek samping yang timbul antara lain:

Hiperkalsemia; akan menimbulkan retensi fosfat dan endapan kalsium di ginjal. Ensefalopati, osteomalasia, dan osteoporosis akibat toksisitas aluminium.Aluminium

hidroksida mengurangi absorbsi obat oleh tubuh, sehingga menyebabkan resorpsi tulang.

Neurotoksisitas. Aluminium yang diabsorbsi dalam jumlah kecil dapat tertimbun diotak.

Antasid mengurangi absorbsi berbagai obat seperti INH, penisilin, tetrasiklin, nitrofurantoin, asam nalidiksat, sulfonamid, fenilbutazon, digoxin, dan klorpromazin.

Terapi Antibiotik Ulkus

Obat yang harus digunakan:

1. Bismuth (Scantoma, Stobiol) ---- merusak dinding sel H. pylori 2. Klaritromisin ------ menghambat sintesis protein 3. Amoksisilin ------ merusak dinding sel 4. Tetrasiklin ------- menghambat sintesis protein 5. Metronidazole ------ sering digunakan pada kasus resistensi amoksisilin dan tetrasiklin atau

karena intoleransi pasien

Rejimen tatalaksanan standar pada pasien ulkus peptikum adalah

Omeprazol + amoksisilin + metronidazol