1

TERAPI KORTIKOSTEROID PADA SINDROMA DENGUE SYOK

Abstrak : infeksi dengue menyebabkan morbiditas dan mortalitas yang signifikan

pada lebih dari 100 negara di dunia dan insidensinya semakin bertambah.

Patofisiologi perkembangan dari derajat keparahan dengue, ditandai dengan adanya

kebocoran plasma dan “sindrom syok” yang terlambat dikenali. Tidak ada terapi

spesifik atau vaksin yang tersedia, dan monitoring secara teliti dan pemberian terapi

cairan menjadi terapi utama saat ini. Hal ini menjelaskan bahwa disfungsi endotel

vaskular, yang disebabkan oleh sitokin dan mediator kimia, merupakan mekanisme

penting dari kebocoran plasma. Meskipun kortikosteroid adalah modulator kuat dari

sistem kekebalan tubuh, perannya dalam dosis farmakologis terhadap modulasi efek

imunologi diduga berpengaruh terhadap tingkat keparahan dengue, namun hal ini

masih dalam perdebatan. Bukti utama yang terkait dengan peran kortikosteroid untuk

berbagai manifestasi dengue ditinjau di sini. Singkatnya, saat ini belum ada bukti kuat

yang mendukung efek menguntungkan dari kortikosteroid untuk pengobatan syok,

pencegahan komplikasi serius, atau meningkatkan jumlah trombosit. Uji non-acak

kortikosteroid diberikan sebagai pengobatan penyelamatan untuk shock berat telah

menunjukkan suatu manfaat. Meskipun demikian, dasar bukti kecil, dan uji coba

berkualitas baik masih kurang. Kami mengulangi kebutuhan untuk dirancang dengan

baik dan mendorong percobaan terhadap kortikosteroid pada terapi syok dengue.

Kata kunci : dengue, syok dengue, syok, kortikosteroid, kebocoran vascular,

trombositopenia.

Tinjauan mengenai Dengue

Dengue adalah penyakit demam akut yang dibawa nyamuk. Hal ini

disebabkan oleh flavivirus dengan empat serotipe yang berbeda (DENV-1, 2, 3, 4) 0,1

Dengue tersebar antara manusia oleh nyamuk dari genus Aedes, misalnya, Aedes

aegypti dan Aedes albopictus. Infeksi yang muncul diikuti dengan salah satu tipe

2

serologi, imunitas jangka panjang dibentuk berdasarkan tipe serologis yang berbeda.

Penyakit serius sering terjadi, meskipun tidak secara eksklusif, sebagai akibat dari

infeksi kedua oleh serotype. Belum ada penjelasan yang tepat atau mekanisme yang

menyebabkan progresifitas penyakit dan dengue shock syndrome yang mengancam

jiwa. Fenomena patofisiologi utama yang terjadi adalah kebocoran pembuluh darah

akut, 4 yang berlangsung selama 24-48 jam setelah onset.

Insiden dengue semakin meningkat. Selama periode 1955-1959, rata-rata

jumlah tahunan infeksi dengue yang dilaporkan ke Organisasi Kesehatan Dunia

(WHO) hanya 908 dari kurang dari sepuluh negara; hal ini meningkat menjadi

925.896 dari lebih dari 60 negara selama periode 2000-2.007. Saat ini diperkirakan

bahwa 390 juta infeksi terjadi setiap tahun, di lebih dari 100 negara; 96 juta kasus

bermanifestasi klinis. Manifestasi epidemi dengue mengikuti perubahan iklim

musiman; gelombang epidemi terjadi setiap musim hujan. Ribuan orang mungkin

akan terjangkit wabah. sementara sebagian besar pasien sembuh dari penyakit

demam sederhana, namun angka kejadian dengue syok perlahan semakin bertambah,

yang berdampak pada kematian. Di daerah yang terkena, kasus kematian dari infeksi

dengue yang parah adalah 1% atau lebih tinggi, terutama pada anak-anak dan orang

dewasa. Dulu sebagian besar pasien adalah anak-anak namun kini jumlah orang

dewasa yang terkena meningkat pesat, dan berdampak terhadap ekonomi yang cukup

besar. Kesulitan dalam mengendalikan infeksi dengue berasal dari tiga akar: tidak

tersedianya pengobatan khusus, kurangnya vaksin yang efektif, dan kesulitan dalam

pengendalian vektor.

Patogenesis Dengue

Patogenesis demam berdarah derajat berat masih kurang dipahami. Salah satu

faktor yang diduga menyebabkan sindrom syok ditakuti adalah peningkatan antibodi-

dependent, yang mengakibatkan peningkatan replikasi virus. Namun, virus dan host

factors lain dianggap berkontribusi dalam replikasi virus. Banyak bukti terhadap

manifestasi berat dengue berkaitan dengan sistem imunologi, bukannya karena

3

kerusakan jaringan langsung oleh virus. Variasi virulensi strain yang turut ambil

peran, dan tingginya viral load berkorelasi dengan derajat keparahan penyakit.

disfungsi sel endotel vaskuler disebabkan oleh sitokin dan mediator kimia, diduga

menjadi faktor penting yang menyebabkan kebocoran plasma. Sitokin tumor necrosis

factor alpha, interleukin (IL) -2, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, dan interferon gamma

secara signifikan meningkat pada dengue derajat berat bila dibandingkan dengan

demam dengue tanpa komplikasi. Aktivasi komplemen adalah ciri khas dengue yang

parah, tingkat komplemen berkorelasi dengan keparahan penyakit.

Kortikosteroid dosis tinggi adalah modulator kuat sistem kekebalan tubuh

dan terbukti bermanfaat pada berbagai kondisi gangguan kekebalan tubuh.

Penggunaan klinis kortikosteroid pada shock septic atau inflamasi telah lama menjadi

perdebatan. Selama 2 dekade terakhir, penelitian menunjukkan banyak pendapat

mengenai keuntungan kortikosteroid pada syok septik untuk pasien dengan sepsis

yang diinduksi karena supresi adrenal. Namun, perdebatan ini belum terselesaikan,

dan saat ini pedoman untuk pengobatan sepsis berat merekomendasikan

kortikosteroid dalam dosis rendah (yaitu, hidrokortison 200 mg setiap hari dengan

infus kontinu) hanya pada pasien dengan syok refrakter, dan lebih jauh lagi, tidak

direkomendasikan pada pasien dengan respon adenokortikal yang tidak adekuat.

Meskipun demikian, pada sepsis, kortikosteroid umumnya aman, efek samping utama

berupa hiperglikemia dan hiernatremia. Walaupun sebelumnya diberitakan bahwa

kortikosteroid akan meningkatkan infeksi dan perdarahan gastrointestinal, sebagian

besar mendukung penggunaan kortikosteroid. Efek menguntungkan dari

kortikosteroid dosis rendah pada syok septik diduga karena restorasi reaktivitas

vaskular terhadap agen vasopressor, bukan efek imunosupresif mereka. Kurangnya

reaktivitas vaskular terhadap vasopressor tidak dianggap sebagai mekanisme utama

syok pada demam berdarah, dan dengan demikian bukti dari sepsis berat tidak bisa

langsung diekstrapolasi untuk demam berdarah.

Dalam sindrom gangguan pernapasan akut, kortikosteroid dosis tinggi

mengurangi jumlah faktor sitokin tumor necrosis alpha, IL-1, IL-6, dan IL-8; namun,

4

deksametason terbukti tidak berpengaruh pada pengurangan jumlah IL-8 pada

dengue. Dalam studi terbaru yang lain, yang merupakan bagian dari uji coba

terkontrol secara acak dilakukan untuk mengetahui efek kortikosteroid dosis tinggi

yang diberikan pada awal perjalanan penyakit demam berdarah, tidak ditemukan

adanya penurunan jumlah konsentrasi plasma sitokin akut dengan pemberian

kortikosteroid. Menariknya, penelitian ini tidak menunjukkan secara nyata jumlah

sitokin plasma sebagai respon terhadap dengue.

Manifestasi Klinis

Riwayat infeksi dengue cukup mudah diketahui. Masa inkubasi setelah

inokulasi virus adalah sekitar 4-7 hari. Dimulai sebagai penyakit demam akut,

ditandai dengan suhu tinggi, malaise, sakit kepala retro-orbital, mialgia, sakit

punggung, mual, kehilangan nafsu makan, dan muntah, ciri demam berdarah yang

parah adalah kebocoran kapiler, yang terjadi selama ketiga hingga hari ketujuh

penyakit. Hal Ini bertepatan dengan penurunan viremia, menunjukkan status

immunopathogenic. Tahap gejala demam berdarah adalah, untuk tujuan manajemen,

dibagi menjadi tiga tahap: tahap demam, fase kritis, dan fase pemulihan. Selama fase

demam, pasien memiliki gejala konstitusional yang dijelaskan di atas, tetapi

umumnya hemodinamik stabil; dehidrasi dapat terjadi karena muntah yang parah.

jumlah trombosit menurun, leukopenia adalah fitur, dan hemokonsentrasi dapat

terjadi. Banyak pasien yang pulih sendiri, dengan penurunan demam dan gejala

konstitusional, kemudian pasien dianggap terkena demam dengue simple. Dengue

derajat berat jarang terjadi, dan sering disertai dengan penurunan suhu badan,

peningkatan leukopenia, dan terjadinya trombositopenia berat, dengan jumlah

trombosit menurun drastis di bawah 100 × 109 / L. Meskipun demikian, jumlah

trombosit yang rendah sering tidak mengakibatkan perdarahan yang jelas. Kebocoran

kapiler sering menyeabkan komplikasi yang serius, dan adanya kebocoran

menandakan fase kritis dengue, yang berlangsung selama 24-48 jam. Selama periode

ini, terdapat penumpukan cairan di rngga-rongga tubuh yang dapat dilihat secara

5

klinis dan radiografi, dengan hemokonsentrasi (peningkatan hematokrit dan

hemaglobin); syok klinis dapat terjadi, dan, dalam kasus yang ekstrim, shock

refrakter dapat mengakibatkan kematian. Miokarditis, sindrom gangguan pernapasan

akut, hepatitis, cedera ginjal akut, dan kegagalan multi-organ dapat terjadi. Meskipun

sering disebut demam "berdarah" dengue, perdarahan sebenarnya jarang teradi, dan

perdarahan spontan biasanya terjadi ketika jumlah trombosit turun di bawah 5 × 109/

L. Namun, terdapat laporan kasus bahwa perdarahan internal dapat terjadi pada

kondisi jumlah trombosit yang lebih tinggi. Dalam kasus ekstrim demam berdarah,

perkembangan klinis dapat cepat dan tidak responsif terhadap pengobatan, sehingga

mengakibatkan kegagalan multi-organ yang parah dan kematian. Beberapa

manifestasi klinis yang jarang ditemukan juga telah dilaporkan pada demam

berdarah, seperti ensefalitis, sindrom Guillain-Barré, cerebellitis, sindrom uremik

hemolitik, rhabdomyolysis, parotitis, pankreatitis akut, kolesistitis acalculous, usus

buntu, dan lain-lain.

Diagnosa demam berdarah ditegakkan berdasarkan kriteria diagnostik standar.

Dalam kondisi tertentu, kriteria klinis seringkali cukup untuk menegakkan diagnosis.

Dahulu konfirmasi demam berdarah dengan mendeteksi imunoglobulin M. Pada 5

tahun terakhir telah terlihat kemajuan besar dalam diagnostik, yaitu berdasarkan

deteksi protein-1 nonstruktural, yang disekresikan oleh sel yang terinfeksi virus,

kombinasi antigen protein-1 nonstruktural l dan immunoglobulin M memberikan

akurasi terbaik.

Managemen

Pemantauan dan keseimbangan cairan, untuk mencegah hidrasi berlebihan,

merupakan managenmen utama. Sebelumnya, kematian disebabkan karena pemberian

cairan intravena yang berlebihan atau karena resusitasi cairan yang tidak adekuat;

pedoman baru-baru ini menganjurkan pendekatan yang lebih konservatif untuk

pemberian cairan, berikan cairan lewat mulut jika pasien bisa minum, dan pemberian

titrasi secara hati-hati berdasarkan outpu urin dan hemodinamk pasien. Kristaloid dan

6

koloid telah terbukti memiliki efek yang mirip, serta tidak ada keuntungan yang

ditunjukkan dengan pemberian koloid. Tidak ada pengobatan khusus; tidak ada

pengobatan antivirus pada dengue, serta tidak terdapat data yang mendukung

penggunaan imunoglobulin. Walaupun berbeda dengan anjuran dari panduan

penatalaksanaan dengue, beberapa klinisi memberikan kortikosteroid pada beberapa

fase yang berbeda dari penyakit. Tidak ada vaksin yang tersedia, dan pencegahan

secara garis besar melalui eradikasi sarang nyamuk.

Meskipun manfaatnya masih kurang terbukti, uji coba kortikosteroid dalam

dengue masih dilanjutkan, atas dasar bahwa perbaikan respon imun yang berlebih

dapat mencegah atau mengobati demam berdarah yang berat di mana kebocoran

pembuluh darah sering terjadi. Terdapat sedikit bukti saat ini mengenai efek

kortikosteroid terhadap mekanisme imunologi terjadi pada dengue.

Evidens dari percobaan : efisiensi dan keamanan

Bukti awal yang mungkin menjadi manfaat dari kortikosteroid pada dengue

berasal dari uji coba terkontrol secara acak, di mana anak-anak dengan dengue shock

syndrome diobati dengan dosis bertahap hidrokortison selama 3 hari; secara statistik

mortalitas tampak menurun pada anak-anak usia lebih tua ( diatas 8 tahun) . Beberapa

uji klinis dilakukan antara tahun 1973 dan 1988, dengan hasil yang bervariasi. Dari

hasil penelitian lain, 22 anak-anak dengan dengue shock syndrome, sembilan dari

sebelas pasien yang diobati dengan metilprednisolon selamat, sementara semua

pasien tidak diberikan steroid mati. Meskipun demikian, banyak studi terkontrol

selanjutnya yang menggunakan kortikosteroid dalam dengue shock syndrome gagal

untuk menunjukkan manfaat dari kortikosteroid, dan Cochrane Review

menyimpulkan bahwa tidak ada manfaat dalam pengobatan dengan kortikosteroid di

dengue. Kualitas metode dan validitas pelitian tersebut minim, dengan resiko tinggi

bias dan kemampuan yang tidak memadai; jumlah pasien yang dikumpulkan

sebanyak 284, dan semua anak-anak.

7

Kortikosteroid tidak dianjurkan dala panduan WHO terhadap demam

berdarah. Hal ini dikarenakan kurangnya bukti yang mendukung manfaat penggunaan

kortikosteroid. Sebuah studi retrospektif terbaru menggunakan methylprednisolone

dosis tunggal pada pasien dewasa dengan syok dengue, kemudian membandingkan

mereka dengan kelompok pasien serupa yang tidak menerima steroid per protokol,

menunjukkan penurunan yang signifikan terhadap kematian pada pasien dengan

kortikosteroid.   Waktu untuk penurunan suhu badan sampai yg normal, pemulihan

hematologi, dan durasi tinggal di rumah sakit secara signifikan lebih pendek pada

kelompok dengan kortikosteroid, dan jumlah cairan resusitasi serta kebutuhan untuk

perawatan intensif menjadi lebih sedikit. Meskipun demikian, ini bukan uji coba

secara acak, meskipun hasilnya mencolok. Penelitian ini mengumpulkan pasien

demam berdarah yang parah, dengan pemberian kortikosteroid adalah ukuran

penyelamatan jiwa pasien; hal ini menimbulkan pertanyaan mengenai pentingnya

waktu pemberian kortikosteroid.

Dua penelitian telah mengevaluasi efek dari kortikosteroid yang diberikan

pada saat terjangkit dengue, sebelum terjadinya fase kritis. Dalam uji coba di

Vietnam, dibandingkan dosis tinggi (2 mg / kg) dan dosis rendah (0,5 mg / kg)

prednisolon selama 3 hari pada tahap awal demam berdarah, tidak ada pengurangan

kejadian shock atau komplikasi lain pada kelompok yang diberikan kortikosteroid.

Sebaliknya, studi lain yang diterbitkan dalam bentuk abstrak, disarankan bahwa

pemberian kortikosteroid dosis tinggi pada awal perjalanan penyakit, yaitu, dalam

waktu 120 jam onset demam, mengurangi insiden perdarahan dan ascites. pengobatan

kortikosteroid dikaitkan dengan risiko sedikit lebih tinggi terhadap hiperglikemia,

tapi tidak ada efek samping dari perpanjangan viremia. Saat ini tidak terdapat bukti

yang memadai untuk menarik kesimpulan yang tegas tentang manfaat administrasi

awal kortikosteroid.

Penelitian yang telah dilakukan sejauh ini membahas tentang kematian karena

shock, atau pencegahan shock dan komplikasi lainnya.   Pengobatan kortikosteroid

juga telah gagal menunjukkan peningkatan jumlah trombosit dalam demam berdarah.

8

Beberapa manfaat pulse methylprednisolone pada maculopati dengue telah

dipaparkan; ini mungkin mencerminkan efek steorid yang tidak spesifik.

Kesimpulan

Ada kekurangan bukti mengenai efek kortikosteroid pada dengue, baik dalam

pencegahan komplikasi atau pengobatan syok.

Namun, efek menguntungkan kortikosteroid diberikan untuk shock berat tidak

dapat diabaikan, mengingat kematian yang tinggi akibat komplikasi demam berdarah.

Terdapat penelitian yang menggunakan kortikosteroid dosis tinggi dalam pengobatan

pasien dengan sindrom syok dengue yang berat. Pembenaran untuk uji coba tersebut

didukung oleh fakta bahwa tidak ada efek samping utama telah dibuktikan dengan

pemberian kortikosteroid pada terapi dengue. Kontroversi tentang efek kortikosteroid

pada dengue muncul dari kurangnya uji coba kualitas baik dan penekanan terhadap

hasil penilitian terdahulu yang kurang mendukung.