Curriculum Vitae

DR. dr. Arto Yuwono Soeroto, SpPD-KP, FCCP, FINASIME-mail: aysoeroto@yahoo.co.id a.y.soeroto@unpad.ac.id

Pendidikan: S1 FK Universitas Padjadjaran Sp1 FK Universitas PadjadjaranKonsultan Pulmonologi KIPDS3 FK Universitas Padjadjaran

Pekerjaan:Kepala Departemen /KSM Ilmu Penyakit Dalam FKUP/ RS Hasan SadikinKepala Divisi Respirologi & Penyakit Kritis IPD FKUP/RS Hasan SadikinKetua Tim TB RSUP Dr. Hasan Sadikin

Organisasi:Ketua PB Perhimpunan Respirologi Indonesia (PERPARI)

Ketua Perhimpunan Dokter Spesialis Penyakit Dalam (PAPDI) Jabar (2009-2016)Fellow American College of Chest Physcian (ACCP)Fellow of Indonesian Society of Internal MedicineEuropean Respiratory Society (ERS)

mailto:aysoeroto@yahoo.co.idmailto:a.y.soeroto@unpad.ac.id

TATALAKSANA TUBERKULOSIS PADA KEADAAN KHUSUS

Arto Yuwono SoerotoDivisi Respirologi dan Penyakit Kritis

Departemen Ilmu Penyakit DalamRS Hasan Sadikin - FK Unpad

Bandungaysoeroto@yahoo.co.id

Tatalaksana TB Pada Kasus Khusus

• Prinsip dasar pengobatan TB

• TB pada Kehamilan dan Menyusui

• TB pada Penyakit Hepar

• TB pada kasus penyakit kejang

• TB pada kasus usia lanjut

• TB pada kasus psikiatri

• TB pada pengguna kontrasepsi

Tatalaksana TB Pada Kasus Khusus

• Pada umumnya menggunakan paduan OAT yang tidak standar

• Membuka peluang untuk “improvisasi” yang yang dapat membahayakan pengobatan menjadi tidak adekuat

• Bahaya pengobatan tidak adekuat penyakit memberat dan/atau terjadinya resistensi OAT

• Harus selalu mempertimbangkan prinsip dasar pemberian OAT

Prinsip Dasar Pada

Pengobatan TB

Isoniazid ( H ) 1 x 10 5-10 6 bacilli

Rifampicin ( R ) 1 x 10 7-10 8 bacilli

Streptomycin ( S ) 1 x 10 5-10 6 bacilli

Ethambutol ( E ) 1 x 10 5-10 6 bacilli

Pyrazinamide ( Z ) 1 x 10 2-10 4 bacilli

Quinolones 1 x 10 5-10 6 bacilli

Others 1 x 10 3-10 6 bacilli

Frekuensi MTB mutasi spontan menjadi resisten

terhadap OAT

terdapat >10 8 kuman TB

dalam kavitas

• 1 resistant ( R )

• 100 resistant ( H )

• 100 resistant ( S)

• 100 resistant ( E )

• 0 resistant ( R + H )

• 0 resistant ( R + H + E )

Pada kavitas TB paru kasus BARU

Z

RH

E

S S

S

cavitas = 10 8 kuman

Mekanisme terjadinya resistensi

Seleksi

Z

RH

E

S

S

S

cavitas = 10 8 kuman

mekanisme terjadinya resistensi :

seleksi

SS

SS

S

S

S

S

S

S

S S

S S

Z

RH

E

S

S

S

cavitas = 10 8 kuman

mekanisme terjadinya resistensi :

seleksi

SS

SS

S

S

S

S

S

S

S S

S S

SR

SHSE

SZ

cavitas = 10 8 kuman

S

S

SS

S

Z

RH

E

S

R

H

Z

E

cavitas = 10 8 kuman

cegah mekanisme seleksi :

terapi kombinasi

Terbunuh

semua

ISTC TB Training Modules 2009

ISTC Standard 8

1 of 2

All patients (including those with HIV infection) who have not been treated previously should receive an internationally accepted first-line treatment regimen using drugs of known bioavailability. The initial phase should consist of two months of isoniazid (INH), rifampicin (RIF), pyrazinamide (PZA), and ethambutol (EMB).

ISTC TB Training Modules 2009

ISTC Standard 8

The continuation phase should consist of isoniazid and rifampicin given for four months

The doses of antituberculosis drugs used should conform to international recommendations

2 of 2

Fixed-dose combinations (FDCs) of two (INH and RIF), three (INH, RIF, and PZA), and four (INH, RIF, PZA, and EMB) drugs are highly recommended

ISTC TB Training Modules 2009

Treatment Recommendations

1. Associated with higher rate of acquired drug resistance and must be given using directly-observed therapy. Where feasible, daily dosing is preferred. May consider daily initiation phase, then 3x week continuation phase. 3x weekly dosing not recommended if living with HIV or living in an HIV-prevalent setting.

New Patients (not previously treated)

Initial Phase

(2 months)

Continuation Phase

(4 months)

INH, RIF, PZA, EMB daily INH, RIF daily

INH, RIF, PZA, EMB1 3x/wk. INH, RIF 3x/wk

Standards for Treatment

Standard 8

All patients who have not been treated previously and do not

have other risk factors for drug resistance should receive a WHO-approved first-line treatment regimen using quality assured drugs. The initial phase should consist of two months of isoniazid, rifampicin, pyrazinamide, and ethambutol. The continuation phase should consist of isoniazid and rifampicingiven for 4 months. The doses of antituberculosis drugs used should conform to WHO recommendations. Fixed-dose combination drugs may provide a more convenient form of drug administration.

ISTC 2014

WHO GUIDELINE 2017

Kehamilan dan Menyusui

• Tidak diobati jauh lebih buruk dari bahaya OAT• Tidak diobati BBLR dan TB kongenital• Segera obati jika probabilitasnya sedang-tinggi• WHO (2010) dan IUATLD : fase inisial harus mengandung

RHEZ • USA dan Canada : PZA belum secara resmi digunakan

lama pengobatan jika tidak pakai PZA menjadi 9 bulan• Belum terdapat kejelasan mengenai efek PZA pada

kehamilan, namun harus diingat faktanya bahwa PZA telah digunakan secara luas di dunia pada wanita hamil

• Piridoksin (25 -50 mg) harus selalu diberikan pada wanita hamil yang mendapat INH

Maryland TB Guidelines 2007ATS, CDC, IDSA 2003WHO 2010Canadian TB Standar 2013

Kehamilan dan Menyusui

• R,H dan E melewati plasenta namun tidak mempunyai efek teratogenik

• S menganggu pembentukan telinga dan dapat menyebabkan ketulian (17%) dari derajat ringan sampai total

• Ibu yang mendapat OAT lini pertama proses menyusui anak harus dilanjutkan karena konsentrasi di ASI sangat rendah

• Sebaliknya karena Kadar OAT di ASI sangat rendah tidak mempunyai efek terapi untuk bayi (TB aktif dan TB laten)

Penyakit Hepar

• Masalah dalam terapi TB

• Meningkatkan kemungkinan menderita DILI (drug induced liver injury)

• Dampak DILI pada individu dengan fungsi hepar yang marjinal lebih masalah

• Penyakit hepar dasar Fluktuasi indikator biokimiawi fungsi hepar Kesulitan monitoring adanya DILI

Penyakit Hepar

• Pertimbangkan paduan dengan sedikit OAT yang hepatotoksik pada penyakit hepar yang lanjut atau tidak stabil

• Pertimbangkan TB dapat menyerang hepar LFT meningkat tidak semua peningkatan LFT pada baseline adalah non TB

• TB hepar akan membaik dengan terapi OAT yang efektif

Penyakit Hepar

• Beberapa pilihan paduan OAT pada penderita dengan penyakit hepar

Paduan tanpa INH

• RZ dan E selama 6 bulan

• Didasari studi bahwa terapi tetap efektif meski INH telah resisten jika fase inisial mengandung 4 OAT dan R digunakan selama 6 bulan

• Hasil menjadi lebih baik lagi jika Z digunakan sepanjang 6 bulan

Penyakit Hepar

Paduan tanpa PZA

• Kejadian Z induced DILI lebih rendah/sedikit dibanding R atau H namun

• DILI karena Z dapat lebih berat dan berkepanjangan

• Paduan R, H dan E untuk 2 bulan dilanjutkan RH selama 7 bulan (total 9 bulan)

Penyakit Hepar

Paduan dengan hanya 1 OAT potensial hepatotoksik

• Dipilih untuk penyakit hepar lanjut

• Umumnya R tetap diberikan

• OAT lain E, FQ, sikoserin dan obat injeksi

• Lama pengobatan 12 – 18 bulan bergantung pada luas lesi dan respons

Penyakit Hepar

Paduan tanpa OAT yang potensial hepatotoksik

• Dipilih pada penderita TB dengan penyakit hepar berat dan tidak stabil

• Kemungkinan paduan S, E dan FQ dan OAT lini kedua oral lainnya

• Belum terdapat panduan utama untuk OAT yang akan diberikan dan lamanya pengobatan

• Mungkin diberikan selama 18 – 24 bulan

Penyakit Hepar

WHO (2010)Paduan dengan 2 OAT hepatotoksik • 9 RHE• 2 RHES dilanjutkan 6 RH• 6 – 9 RZEPaduan dengan 1 OAT hepatotoksik• 2 SHE dan dilanjutkan 10HEPaduan tanpa OAT hepatotoksik• 18 – 24 S,E, FQ

Pilihan Lain Paduan OAT pada dengan Penyakit Hepar

Paduan mengandung 2 obat hapatotoksik

• 2 HREFq dilanjutkan dengan 7 HRE

• Jika S terbukti sensitif 2 HRES 7 HRE

• 2 REZFq dilanjutkan dengan 4 – 7 REZ

Paduan dengan 1 obat hepatotoksik

• 2 REFqS dilanjut 10 RE

Paduan tanpa obat hepatotoksik

• 18 – 24 bulan SEFq

DILI (DRUG INDUCED LIVER INJURY)

DEFINISI• Diagnosis klinis per exclusionem• Harus dipastikan bahwa tidak terdapat kausa lain

(hepatitis virus akut dll)• Jarang dilakukan pemeriksaan histopatologis• Biasanya terjadi dalam bulan mulai diberi OAT• Rechallenge dengan obat terduga yang mengakibatkan

peningkatan ALT l > 2 kali dan penurunan kembali ALT jika obat dihentikan merupakan cara konfirmasi diagnosis terkuat

• Insidensi berkisar antara 5 – 33%

Faktor yang meningkatkan risiko DILI pada pengobatan TB

– Umur > 35 tahun

– Anak anak

– Jenis kelamin wanita

– Alkohol

– Baseline transaminase tinggi

– Status asetilator lambat

– Malnutrisi

– Hipoalbuminemi

– Resipien transplan hepar

– Paduan mengandung Rifampicin

– Koinfeksi HIV

– Hepatitis B

– Hepatitis C

Patogenesis DILI

• Mekanisme pasti serta faktor yang berpengaruh belum terungkap dengan jelas

• Dapat merupakan efek toksik obat langsung /metabolitnya atau dimediasi oleh respons imun

• Dapat mengenai hepatosit, sel epitel bilier, dan/atau vaskularisasi hepar

Patogenesis DILI

• Kebanyakan tipe DILI adalah idiosinkratik/tak teduga

• Reaksi hypersensitiviti atau metabolic ini pada umumnya tidak tergantung dosis

• Menyebabkan terjadinya injuri pada hepatoseluler dan/ atau kolestasis

Patogenesis DILI

• Pada reaksi hipersensitivitas obat/ metabolit yang imunogenik membentuk hapten/neoantigen

• Terjadi respons Antibody-dependent cytotoxic, T-cell, dan terkadang eosinophilic hypersensitivity responses

• Diproduksi tumor necrosis factor-, interleukin (IL)-12, and IFN- promote hepatocellular programmed cell death (apoptosis)

TIPE DILI

• Hepatic adaptation– Asymptomatic,

– transient elevations of ALT may reflect slight, nonprogressive injury to hepatocyte mitochondria, cell membranes, or other structures

– Such injury rarely leads to inflammation, cell death, or significant

– histopathologic changes

– Excessive persistence of an adaptive response may, in some instances, render hepatocytes more vulnerable when they are subjected to additional new insults (

TIPE DILI

Drug-induced acute hepatitis or hepatocellular injury• May be asymptomatic• A prodrome of fever and constitutional symptoms• nausea, vomiting, anorexia, and lethargy• Markedly increased transaminase concentrations

followed by jaundice imply severe liver disease with a 10% possibility of fulminant failure, a maxim known as “Hy’s Law,” after the late hepatologist and DILI expert Hyman Zimmerman.

• Coagulopathy may develop 24 to 36 hours after onset• Coagulopathy persisting beyond 4 days is a poor

prognostic sign

TIPE DILI

Nonalcoholic fatty liver disease• Constitutional symptoms, nausea, vomiting, or

abdominal pain are uncommon. • Laboratory findings in severe cases include

hypoglycemia, increased serum transaminase concentrations, prolonged coagulation times, and metabolic acidosis

• Umumnya reversibel jika obat dihentikan• Persistent steatotic injury may progress to

steatohepatitis, characterized histopathologically by hepatic inflammatory and fatty infiltration, and by a subsequently higher risk of cirrhosis

TIPE DILI

Granulomatous hepatitis

• Granulomata are common

• Nonspecific findings in liver histology

• Reaksi hipersensitivitas terhadap obat seperi alopurinol, pirazinamid , sulfonamid

• Patients may have fever, lethargy, myalgias, rash, lymphadenopathy, hepatosplenomegaly with increased serum ALT concentration, and even vasculitis

TIPE DILI

Cholestasis

• Consists of asymptomatic, usually reversible, increases in serum alkaline phosphatase and bilirubin concentration,

• Caused by a failure of bilirubin transport. There is a lack of inflammation in liver tissue

TIPE DILI

Chemical cofactors for DILI• Ethanol induces cytochrome P450 2E1, which promotes

metabolism of ethanol itself, acetaminophen, and others • Ethanol metabolism acetaldehyde, which contributes to

glutathione depletion, protein conjugation, free radical generation, and lipid peroxidation.

• Chronic ethanol abuse activates hepatic collagen-producing sinusoidal (stellate) cells, potentially contributing to fibrosis

• Some medications,such as calcium channel blockers, may influence cytochrome P450 metabolism of potentially hepatoxic drugs, such as simvastatin, which may lead to DILI

TIPE DILI

Preexisting liver disease

• Abnormal baseline transaminases are an independent risk factor for DILI

• Patients with HIV and hepatitis C appear to have increased frequency of antiretroviral medication–related DILI

• The severity of DILI, when it occurs, may be greater in patients with underlying liver disease likely reflecting a summation of injuries

Rechallenge

o After ALT returns to less than two times the ULN, rifampin may be restarted with or without ethambutol.

o After 3 to 7 days, isoniazid may be reintroduced, subsequentlyrechecking ALT

o If symptoms recur or ALT increases, the last drug added should be stopped

o For those who have experienced prolonged or severe hepatotoxicity, but tolerate reintroduction with rifampin andisoniazid, rechallenge with pyrazinamide may be hazardous. In this circumstance, pyrazinamide may be permanently discontinued, with treatment extended to 9 months. Although pyrazinamide can be reintroduced in some milder cases of hepatotoxicity , the benefit of a shorter treatment course likely does not outweigh the risk of severe hepatotoxicity from pyrazinamide rechallenge.

Rechallenge regimen

• Rifampicin paling kurang menyebabkan kerusakan hepatoseluler

• Rifampicin menyebabkan gangguan kolestatik

• Hepatotoksisitas INH diperberat oleh Rifampicin

• PZA merupakan OAT yang paling hepatotoksik serta kerusakan heparnya bergantung pada dosis dan lama pemberian

Rechallenge regimen

• Paduan terapi dasar : S, E, Fq

• Hari 1 : rifampicin 450 atau 600

• Hari 3 : periksa LFT, jika normal

• Hari 4 : tambahkan INH

• Hari 7 : periksa lFT, jika normal

• Hari 8 : tambah PZA 25 mg/kg/hari

• Hari 10: periksa LFT

Kasus Usia Lanjut

• Dikhawatirkan dengan risiko hepatotoksitas

• PZA adalah OAT yang paling hepatotoksik dan usia lanjut adalah berisiko untuk mendapat DILI

• Rekomendasi Canada TB Standard 2013 dianjurkan untuk tidak menggunakan PZA pada penderita TB usia lanjut

• WHO (2010) : paduan tidak berubah

• MONITORING lebih hati – hati

TB pada pengguna kontrasepsi

• Jika tidak menggunakan Rifampicin

tidak ada kontraindikasi untuk

menggunakan kontrasepsi oral

• Jika paduan OAT menggunakan

Rifampicin maka

– Menggunakan alat kontrasepsi oral dengan

kadar estrogen lebih tinggi (50 ug)

– Gunakan alat kontrasepsi lain pilihan

terbaik adalah kondom

TB pada Penyakit Kejang

• Investigasi riwayat penyakit kejang

• Investigasi apakah kejang terkendali perlu

pemberian atau peningkatan obat anti kejang

• Perbaiki kondisi metabolik atau elektrolit yang

berpotensi kejang

• INH meningkatkan kadar fenitoin dan

karbamazepin sedangkan Rifampicin

menurunkan

• Beberapa obat TB RO dapat menyebabkan

kejang (sikloserin, INH dan FQ)

TB pada penyakit Psikiatrik

• Psikosis dan depresi dapat terjadi pada

pengobatan TB (terutama TB RO)

• Sekunder akibat obatTB RO (sikloserin,

FQ, INH, Ethionamide/PTO)

• Kondisi psikososial stres, hipotiroid,

NAPZA, alkohol

TB pada penyakit Psikiatrik

• Sikloserin dapat menyebabkan psikosis

dan depresi berat potensi bunuh diri

• Bukan kontraindikasi mutlak pada

penderita psikiatrik perlu monitoring

ketat

• Jika perlu dosis diturunkan (sikloserin/

ethionamid)

• Antidepresan kerjasama dengan SpKJ

TB pada transplan organ solid

• Risiko meningkat 20 – 47 kali dibanding populasi umum

dan mortalitas meningkat

• Kemungkinan penyebab

– Reaktivasi LTBI (tersering)

– Relaps TB yang pernah diobati

– Reaktivasi “Donor- derived”

– Transmisi TB

– Pasen dengan TB aktif yang membutuhkan transpalntasi segera

(mis DILI)

• Hati hati dengan penggunaan Rifampicin karena akan

berpengaruh pada kadar imunosupresan monitor

kadar obat

RINGKASAN

• Terapi TB dapat diberikan pada kasus dengan penyakit penyerta/ dasar

• Terapi TB pada kasus khusus pada umumnya menggunakan paduan yang tidak standar

• Selain memperhatikan toksisitas, hal penting lain yang harus diperhatikan adalah prinsip dasar dalam pengobatan TB yang benar dan adekuat

• Terapi yang tidak adekuat dapat mengakibatkan perburukan penyakit dan timbulnya resistensi

TERIMA KASIH

• Prinsip dasar pengobatan TB : Fase intensif dalam pengobatan TB sekurangnya harus menggunakan

a) 2 obat anti TB

b) 3 obat anti TB

c) 4 obat anti TB

d) 5 obat anti TB

e) Tergantung pada situasi dan kondisi pasen

• Obat anti TB yang tidak boleh diberikan pada ibu hamil

a) Rifampicin

b) Isoniazid

c) Etambutol

d) Pirazinamid

e) Streptomisin

• Obat anti TB yang tidak boleh diberikan pada ibu menyusui

a) Rifampicin

b) Isoniazid

c) Etambutol

d) Streptomisin

e) Semua boleh digunakan pada ibu menyusui

• Seorang pria 45 tahun terdiagnosis sebagai TB paru terkonfirmasi baktriologis. Pria tersebut juga menderita hepatitis B kronik. Maka paduan OAT yang dianjurkan adalah antara lain

a) 2 HREFq dilanjutkan dengan 7 HRE

b) Jika S terbukti sensitif 2 HRES 7 HRE

c) 2 REZFq dilanjutkan dengan 4 – 7 REZ

d) 2 REFqS dilanjut 10 RE

e) Semua paduan diatas boleh diberikan

• Seorang wanita 45 tahun terdiagnosis TB paru terkonfirmasi bakteriologis (BTA +). Wanita tersebut mendapat paduan OAT 2RHEZ 4 RH. 20 hari setelah terapi timbul keluhan mual munta dan mata kuning dengan SGPT 200. langkah yang akan anda lakukan?

a) Stop semua OAT sampai LFT normal lalu dimulai dilakukan rechallenge

b) Semua semua OAT sampai LFT < 2 kali upper limit normal lalu lakukan rechallenge

c) Stop semua OAT ganti dengan OAT yang tidak hepatotoksik

d) Lanjutkan OAT,berikan ondansetron dan hepatoprotektor lalu evaulasi LFT 1 minggu

e) Semua pilihan diatas dapat dilakukan