studi metabolisme obat paoa manusia dengan …repository.unair.ac.id/10052/2/14.pdf · nya [2, 33,...

/ tfET>f

S KRI P S I

I WAYAN BUDHI ARTAWAN

STUDI METABOLISME OBAT PAOA MANUSIA DENGAN ELIMINASI ANTIPIRIN SEBAGAI INDIKATOR

FA K U LTA S FARMASI UN1VERSITAS AIRLANGGA

SURABAYA 1989

ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA

SKRIPSI STUDI METABOLISME OBAT PAOA MANUSIA ..... I WAYAN BUDHI ARTAWAN

STUDI METABOLISME OBAT PADA MANUSIA

DENGAN ELIMINASI ANTIPIRIN SEBAGAI INDIKATOR

SKRIPSI

DIBUAT UNTUK MEMENUHI SYARAT-SYARAT

MENCAPAI GELAR SARJANA FARMASI

PADA

FAKULTAS FARMASI

UNIVERSITAS AIRLANGGA

1989

Oleh

I WAYAN BUDHI ARTAWAK

058410611

S U R A E A Y A



K A T A P E N G A N T A R

Segala puji bagi Tuhan Yang Naha Esa yang telah

melimpahkan rahmatNya sehingga saya dapat menyelesaikan

skripsi ini, yang berjudul : Studi Metabolisme Obat pada

Manusia dengan Eliminasi Antipirin sebagai Indikator, se

bagai salah satu syarat mencapai gelar sarjana farmasi

pada Fakutas Farmasi Universitas Airlangga.

Dalam menyelesaikan tugas akhir ini banyak bantuan

yang telah saya peroleh dari berbagai pihak. Oleli karena

itu pada kesempatan ini ijinkanlah saya menyampaikan rasa

terima kasih yang tulus dan sedalam-dalamnya kepada pem-

bimbing saya yang terhormat :

- Bapak DR. H.A. A2 iz Hubeis dari Jurusan Farmasetika

Fakultas Farmasi Universitas Airlangga.

- Bapak Drs. Harjana, MSc . dari Jurusan Kimia Farmasi


- Ibu Dra. Umi Athiyah, MS dari Jurusan Farmasetika


yang telah banyak memberikan petunjuk/bimbingan dan saran

serta dorongan semangat selama penelitian sampai dengan

selesainya naskah skripsi ini.

i i



Rasa terima kasih yang sebesar— besarnya juga saya

sampaikan kepada :

- Kepala Jurusan Farmasetika Fakultas Farmasi Univer—

sitas Airlangga.

- Kepala Jurusan Kimia Farmasi Fakultas Farmasi Uni

versitas Airlangga.

yang telah memberikan bantuan fasilitas laboratorium, per—

alatan, serta kemudahan-kemudahan lain selama penelitian

ini.

Kepada Bapak dr. S.P. Ediyanto dari Bagian Patologi

Klinik Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga saya sam

paikan banyak terimakasih atas bantuannya yang tulus, di-

mana dalam kesibukan-kesibukannya beliau masih dapat mem-

bantu demi kelancaran penelitian ini.

Kepada Gogot, Sudana, Armawan, Ary W, Yudi P, dan

Made Edi saya ucapkan terima kasih yang tak terhingga,

karena disela kesibukan-kesibukan kuliah masih meluangkan

waktu untuk menjadi sukarelawan dalam penelitian ini.

Selanjutnya terima kasih saya sampaikan kepada :

- Panitia skripsi Faku1tas Farmasi Universitas Air

langga yang telah memeriksa naskah skripsi ini.

- I putu Budhi Nanjaya yang telah banyak memberi ban

tuan .fasilitas dalam pengetikan naskah skripsi ini.

- Staf pengajar, rekan-rekan mahasiswa, serta karya-

wan Fakultas Farmasi Universitas Airlangga.ill



- Bapak, lbu, serta saudara-saudara saya yang telah

mendorong dengan semangat dalam menyelesaikan

skripsi ini.

Semoga Tuhan Yang Naha Esa melimpahkan rahmatNya atas

semua kebaikan yang telah saya terima. Akhirnya dengan

segala kerendahan hati saya berharap semoga skripsi ini

dapat bermanfaat bagi pengembangan iimu kefarmasian di

masa mendatang.

Surabaya, Desember 1989



D A F T A R I S I

KATA PENGAHTAR.................................. i i

DAFTAR I SI ...................................... .... v

DAFTAR TABEL................................... . v i i i

DAFTAR GAMBAR ................................... i x

DAFTAR LAMPIRAN ................................. x i

B A B :

I. PENDAHULUAN ............................ .....t

II. TINJAUAN PUSTAKA....................... 4

1. Metabolisme Obat ...................... 4

1.1 Tinjauan Umum ................... 4

1.2 Faktor - faktor yang Mempengaruhi Metabolisme Obat .................. &

1.2.1 Faktor Genetik ............. &

1.2.2 Faktor Umur dan Jenis Ke- lamin ....................... 9

1.2.3 Faktor Interaksi Obat ...... 10

1.2.4 Faktor Penyakit ............ //

1.2.5 Faktor - faktor yang dapat mempercepat atau menghambat aktifitas enzim mikrosom hati .......................... /<?

1.2.6 Faktor Nutrisi ..... ....... 13

Halaman

v



1.3 Metode-metode yang dipakai untuk memperkirakan aktifitas metabolisme obat ......................... 14

2. ANTIPIRIN .............................. 15

2.1 Sifat fisika-kimia ............... 15

2.2 Farmakologi ....................... 16

2.3 Farmakokinetik antipirin ......... 15

2.4 Penentuan kadar dalam cairan biologis .............................. 19

III. BAHAN, ALAT DAN METODE PENELITIAN....... 23

1. Bahan .................................. 23

2. Alat ............................... .... 23

3. Metode penelitian ..................... 23

3.1 Ketentuan subyek .................. 23

3.2 Protokol .......................... 24

3.3 Metode penentuan kadar antipirin dalam plasma ...................... 25

4. Tahapan percobaan .................... . 26

4.1 Pembuatan larutan pereaksi ...... 26

4.2 Pembuatan larutan baku antipirin 26

4.3 Penentuan panjang gelombang maksimum .......................... . 26

4.4 Pembuatan kurva baku antipirin ... 27

4.5 Penentuan kembali kadar antipirin dalam plasma .... ............. 27

M I L I IC‘ X: „ ^

"UNIVL.^ T , ./.OCA" S U A E r t Y A



5. Analisa data ........... ’...................28

5.1 Penentuan waktu paruh bioJogis ... 28

5.2 Penentuan volume distribusi ..... ....28

5.3 Penentuan klirens total .............. 29

IV. HASIL PENELITIAN ....................... ....30

V. PEMBAHASAN............................. ....44

VI. KESIMPULAN DAN SARAN-SARAN............. ....50

RINGKASAN ............................................52

DAFTAR PUSTAKA .................................. ....54

V L t



B A B I

P E N D A H U L U A N

Metabolisme obat, dalam hal ini oksidasi enzimatik di

hati adalah salah satu dari proses-proses penting dalam

disposisi obat dan bahan-bahan kimia lain dalam tubuh

manusia. Kecepatan proses ini sering merupakan tahap pe-

nentu (rate LimXtirt# step) pada eliminasi obat • atau pada

pembentukkan metabolit-metabolit yang aktif [1, 2, 3, 4].

Ada beberapa faktor mempengaruhi metabolisme obat.

Keadaan-keadaan seperti : jenis kelamin [5], umur C5, 6]

kebiasaan merokok [7], polusi yang berasal dari industri

[8], obat-obat tertentu, makanan [9, 10], atau penyakit-

penyakit tertentu [2, 11] dapat memberikan pengaruh yang

sangat besar terhadap aktivitas metabolisme obat. Selain

faktor— faktor seperti di atas, aktivitas metabolisme obat

juga dipengaruhi oleh faktor-faktor lingkungan dan gene-

tik [12, 13].

Branch [13] telah membuktikan adanya perbedaan

yang bermakna pada waktu paruh eliminasi dan klirens anti

pirin pada orang Inggris dan orang Sudan, serta pada orang

Sudan yang tinggal di Inggris. Hal ini menunjukkan adanya

perbedaan dalam aktivitas metabolisme obat yang dipenga

ruhi oleh faktor— faktor lingkungan dan genetik, Adanya

i



pengaruh lingkungan dan genetik akan memberikan konse-

kuensi perlunya diperhatikan hubungan antara dosis dan ke-

mampuan metabolisme obat, terutama obat-obat dengan indeks

terapi yang sempit yang membutuhkan dosis individual [4],

Untuk mengetahui perbedaan interindividual dalam

disposisi obat beberapa metode telah digunakan seperti :

pengukuran parameter senyawa-senyawa endogen ( ^-glutamil

transpeptidase, D-Glucaric acid, 6/?-hidroksi kortisol),

pengukuran kecepatan metabolisme obat in. vitro dengan sam-

pel biopsi hati, atau pengukuran parameter farmakokinetik

dari suatu model obat seperti: antipirin, aminopirin, amo-

barbital, hexobarbital, diazepam, atau debrisoquin [4],

Secara umum pendekatan yang dilakukan harus dapat

memperkirakan secara kuantitatif aktivitas dari en2im me-

tabolik obat yang, akhirnya secara teoritis, dapat dipakai

untuk memperkirakan aktivitas metabolisme obat lainnya.

Sampai saat ini [14, 153, untuk memperkirakan aktivi

tas metabolisme obat dilakukan dengan cara menentukan

parameter farmakokinetik dari suatu model obat (drug mcu—

fceiO. Untuk tujuan ini waktu paruh plasma antipirin sering

dipakai sebab antipirin mempunyai sifat-sifat yang dapat

mendukung kesahihan data yang diperoleh seperti : di-

absorbsi cepat dan ha/npir sempurna pada saluran pencerna-

an, terdistribusi ke seluruh cairan tubuh (volume distri

busi 52 liter), ikatan dengan protein plasma atau jaringan

kecil (kurang dari 10 7.), dimetabolisme hampir sempurna di



hati dengan rasio ekstraksi hepatik yang rendah, dan eli

minasi renal yang dapat diabaikan. Oleh sebab itu penen-

tuan kecepatan eliminasi antipirin dapat dipakai untuk

memperkirakan fungsi hati termasuk aktivitas metabolisme

obat [6, 16, 173.

Penelitian tentang pengaruh lingkungan dan genetik

terhadap aktivitas metabolisme obat sebagian besar dila-

kukan pada orang-orang ras Kaukasia, hanya beberapa saja

yang dilakukan pada orang bukan ras Kaukasia [10, 13, 18].

Untuk orang Indonesia , dimana faktor— faktor lingkungan,

makanan, dan ras/etnisnya berbeda dengan keadaan-keadaan

di Afrika atau Amerika Utara, diperkirakan juga mempunyai

aktivitas metabolisme obat yang berbeda.

Berdasarkan hal-hal tersebut di atas, maka penelitian

ini bertujuan untuk menentukan aktivitas metabolisme obat

pada beberapa subyek Indonesia. Caranya adalah dengan

menentukan waktu paruh eliminasi, klirens, dan volume

distribusi antipirin. Dari hasil yang diperoleh diharapkan

dapat membantu dalam menunjang sistem pengobatan di Indo

nesia.

3



B A B II

T I N J A U A N P U S T A K A

1. METABOLISME OBAT

1.1. Tinjauan Umum

Metabolisme mempunyai tiga tujuan utama, yaitu

memberikan energi kepada tubuh, untuk memecah suatu

senyawa yang lebih sederhana atau biosintesa senyawa

senyawa yang lebih kompleks, dan untuk biatransfor-

masi senyawa-senyawa asing menjadi senyawa yang lebih

polar, larut dalam air dan dalam struktur yang ter—

ionisasi, sehingga dapat dieliminasi dengan mudah.

Aktivitas metabolisme, atau dalam beberapa pus-

taka disebut dengan kemampuan metabolisme [13], ka-

pasitas metabolisme [6], atau kecepatan metabolisme

[233 semuanya merujuk pada proses oksidasi enzimatik

di hati oleh enzim mikrosomal oksidase.

Metabolisme obat adalah satu-satunya proses bio-

transformasi obat oleh lingkungan biologis. Meta

bolisme aobat sering juga disebut sebagai proses de-

toksikasi atau detoksifikasi. Tetapi istilah ini ti-

dak dapat dipakai pada semua keadaan. Metabolit yang

terbentuk kadang-kadang lebih toksik dari obat induk-

nya [2, 33, contohnya: metabolisme dari fenasetin,

piridin, asetaminofen, benzo(a )piren. Metabolit yang

rgaktif ini berikatan dengan asam nukleat atau pro

tein sehingga menyebabkan efek toksis pada sel dan

nekrosis pada jaringan [1, 2],

A

l



Tempat yang utama terjadinya metabolisme obat

adalah hati. Tempat-tempat lain terjadinya meta

bolisme obat misalnya ginjal, salur'an pencernaan,

paru-paru, kulit, adrenal, serta plasenta Cl, 2J.

Pada pemberian per oral, beberapa obat (iso

proterenol , meperidint pentazosin, morphin) diab-

sorpsi dari usus halus dan ditransportasi melalui

sistem portal ke hati, dimana segera terjadi meta

bolisme obat sebelum mencapai sirkulasi sistemik

(first-pass effect). Beberapa obat bahkan lebih

banyak dimetabolisme di usus dibanding di hati,

seperti : clonazepam., chlorpromazin [2]. Terjadinya

first-pass effect merupakan salah satu alasan tei—

hadap adanya perbedaan waktu paruh biologis pada

pemberian intravena dan per oral [33.

Reaksi-reaksi dalam metabolisme obat yang ter—

utama adalah oksidasi, reduksi, hidroksilasi, dan

konyugasi serta dibagi menjadi dua fase yaitu : fase

1 (reaksi-reaksi non sintetik) dan fase 2 (reaksi-

reaksi sintetik). Reaksi fase 1 biasanya membentuk

metabolit yang polar yang dengan segera dapat dieks-

kresi. Tetapi banyak metabolit pada fase 1 yang tidak

segera dapat dieliminasi. Dalam hal ini metabolit

dari fase 1 akan bereaksi lagi dengan senyawa-senyawa

endogen seperti : as am glxtkoronat, asam sulfate as am

asotat, atau asam. amino untuk membentuk suatu



6

konyugat yang lebih polar lagi.

Kadang-kadang reaksi fase 2 dapat mendahului

reaksi fase 1, seperti ditunjukan oleh pembentukan

metabolit yang hepatotoksik dari isoniazid [2].

Pertama terjadi reaksi asetilasi, yang diikuti oleh

hidrolisa dan membentuk aseti1hidrazin yang ber-

sifat hepatotoksik.

ELIMINASI

--------- >

>

Lipofilik Hidrofilik

Gambar 1. Reaksi fase 1 dan fase 2 dalam biodisposisi obat [2].

Pada proses metabolisme obat, dua enzim ir.ikro-

som memegang peranan penting. Yang pertama adalah

suatu flavoprotein, yaitu NADPH-sitokrom P-450 (NADPH

sitokrom c reduktase) . Yang kedua adalah suatu hemo-

protein ( sitokrom P-450 ). Secara sederhana siklus

ABSORPSI METABOLISME

Obat

FASE 1

m e t a b o l i t

d e n g a n a k -

t i v i l a s b e r -

u b a h

m e t a b o l i t

t i d a k a k I i f

FASE 2

•> k o n y u g a t

-> konyugat



7

oksidasi obat dapat dijelaskan sebagai berikut :

sitokrom P-450 teroksidasi (Fe ) berikatan dengan

obat membentuk suatu kompleks (tahap 1). NADPH mem

ber! sebuah elektron kepada flavoprotein reduktase,

yang selanjutnya mereduksi kompleks dari [Sitokrom

P-450 — Obat] (tahap 2). Elektron kedua didapat dari

NADPH melalui flavoprotein reduktase yang sama, yang

selanjutnya mereduksi oksigen dan membentuk suatu

kompleks [Oksigen teraktifasi — Sitokrom P 450 —

Obat] (tahap 3). Kompleks ini memberi oksigen. aktif

kepada obat dan membentuk suatu hasil (metabolit)

yang teroksidasi (tahap 4).

Gambar 2 Siklus Sitokrom P-450 daiam oksidasi obat.(RH = obat ; ROH = metabolit teroksidasi ; Fp * flavoprotein ; e = elektron) [2].



e

1.2. Faktor-faktor yang Mempengaruhi Aktivitas Metabolisme Obat.

1.2.1. Faktor Genetik.

Adanya variasi genetik yang mempengaruhi

tingkat aktivitas enzim akan memberikan pula va

riasi dalam kecepatan metabolisme obat. Variasi ge

netik ini bisa dalam bentuk variasi enzim yang ber-

peranan langsung dalam biotransformasi obat, atau

protein lain yang bukan enzim yang berperanan pen-

ting dalam ika’tan atau transpor obat [12].

Succiniicholine sebagai contoh, hanya dimetabolisme

setengah kali orang normal pada orang yang secara

genetik kekurangan enzim pseudocholinesterase. Per-

bedaan dalam kecepatan metabolisme juga tampak pada

asetilasi dari isoniazid, dimana terjadi perbeda-

an dalam proses asetilasi pada orang-orang Jepang,

Eskimo, Amerika Latin dan Amerika negro [19],

Penelitian yang dilakukan oleh Branch (13)

membuktikan adanya pengaruh genetik dan lingkung

an dalam disposisi obat. Hal ini ditunjukkan oleh

adanya perbedaan yang bermakna pada waktu paruh

eliminasi dan klirens antipirin pada orang Inggris

dan orang Sudan. Pada orang Sudan, harga waktu pa

ruh eliminasi antipirin hampir dua kali orang

Inggris.



9

1.2.1. Faktor Umur dan Jenis Kelamin

Beberapa penelitian membuktikan adanya per

bedaan kecepatan metabolisme obat karena pengaruh

umur dan jenis kelamin. Pada orang tua (rata-rata

77,6 tahun) waktu paruh antipirin dan phenil-

butazon masing-masing 45 */. dan 29 X 2ebih besar

dibanding kontrol (rata-rata 26 tahun) [5]. Oleh

Alvares [6] ditunjukkan bahwa kecepatan metabo

lisme obat pada anak-anak hampir dua kali lebih be-

sar dibanding orang dewasa. Alasan yang dipakai un

tuk menjelaskan keadaan ini adalah adanya perbedaan

pada perbandingan (rasio) berat hati terhadap berat

badan. Pada anak-anak umur 2 (dua) tahun, harga ra

sio ini (40 - 50) 7. lebih besar, sedang pada anak

umur 6 (enam) tahun 30 '/. lebih besar dibanding

orang dewasa.

Walaupun pengaruh jenis kelamin terhadap

kecepatan metabolisme obat baru dilaporkan ter—

jadi pada tikus C19], tetapi oleh O'Malley [5]

ditunjukkan bahwa kecepatan metabolisme obat pada

wanita lebih besar dibanding pria.



Gambar 3 Pengaruh umur dan jenis kelamin terhadap kecepatan metabolisme obat [53.

1.2.3. Faktor Interakgi Obat.

Beberapa obat, disebabkan oleh sifat lipofi-

liknya yang sangat tinggi, tidak saja diterima oleh

enzim pada tempat aktifnya tetapi secara tidak

spesifik berikatan dengan membran lipida pada Reti

culum endoplasma. Pada keadaan ini mereka dapat

menginduksi enzim mikrosom, atau secara kompetitif

dapat menghambat metabolisme obat lain yang dibe-

rikan bersama-sama [1, 23. Hal ini dapat menvebab-

kan efek terapi suatu obat menjadi menurun, atau

menyebabkan efek toksik pada obat-obat dengan in-

deks terapi yang sempit. Sebagai cantah pada orang

yang rutin diberi barbiturat, seda11 * hipno11 k , atau

tranquilizer akan mempercepat metabol is.ne dari war

farin atau dikumarol, sehingga dosis yang dipe^lu-

Kan menjadi lebih besar. Sebaliknya diKumaroi roeng-

nambat metabolisme d a n femtoin sehingga aapat



t i

menyebabkan efek toksik seperti ataxia dan

drowsiness.

Penelitian oleh Carter [20] menunjukkan ada

nya pengaruh obat oral kontraseptik golongan ste

roid (SOC) terhadap aktivitas metabolisme obat. Hal

ini ditunjukkan oleh meningkatnya waktu paruh

plasma antipirin pada subyek yang selama 3 bulan

mendapat terapi SOC.

1.2.4. Faktor penyakit.

Penyakit-penyakit akut atau kronis yang mem-

mengaruhi fungsi hati akan mempengaruhi juga me

tabolisme obat. Penyakit-penyakit seperti : hepa

titis alkoholik9 cirrhosis alkoholik aktif atau

inaktif, hemochromatisf hepatitis kronis aktif,

cirrhosis empedu atau hepatitis akut karena virus

dapat merusak enzim metabolik di hati terutama

mikrosomal oksidase, dan karena itu mempengaruhi

juga eliminasi obat [2].

Sakit jantung juga dilaporkan mengharnbat meta

bolisme obat. Hal ini disebabkan karena aliran

darah ke hati terganggu, sehingga untuk obat-obat

yang aliran darah merupakan tahap penentu metabo-

lismenya juga akan terhambat. Penvakit-penyakit se

perti kanker hati, sakit paru-paru, hipotiroid. ma

laria, skistosomiasis juga menghambat aktivitas

metabolisme obat [1, 2].



Oleh Klotz [11] ditunjukan bahwa waktu paruh

antipirin dan lorcainide pada penderita cirrhosis

alkoholik jauh lebih panjang dibanding orang nor—

mal, sedangkan Kawasaki [153 membuktikan terjadi-

nya penurunan klirens antipirin sampai 61 '/. pada

orang yang menderita sakit hati kronis.

1.2.5. Faktor— faktor yang Dapat Mempercepat atau Meng-

hambat aktivitas enzim mikrosom hati.

Beberapa obat dan bahan kimia dapat mem

pengaruhi aktivitas enzim mikrosom hati. Senyawa

golongan barbiturat dan beberapa obat lain serta

senyawa - senyawa kimia seperti chlordane ' dan DDT

[2, 33, polychlorinated biphenyls [83» dan kebiasa-

an merokok [73, dapat menginduksi enzim mikrosom

hati sehingga kecepatan metabolisme meningkat. Wood

[7] membuktikan bahwa meskipun umur mempengaruhi

klirens hepatik, tetapi dipengaruhi juga oleh fak

tor— faktor lingkungan seperti kebiasaan merokok.

Aktivitas enzim mikrosom dapat dihambat oleh

pemakaian obat-obat tertentu seperti : proadi fen*

cim&tidine, secobarbital * furoxen, dll. [2, 33. Me-

kanisme kerjanya dapat berupa hambatan kompetitif

terhadap obat-obat lain, atau interaksi secara ko-

valen dari metabolit intermediat yang dapat be-

reaksi dengan protein lain dalam sitokrom sehingga

aktifitas enzim terhambat.



i3

0.10

0.08

0.06

0.04

0.02

SMOMM *— • I'O.tTtM W -tM H tn o - 0.1*0 »• 0

*11 |V*HC'» I ' O H l V O O I O

20 40 - 60 AGE, yi«(t

60

Gambar 4 Pengaruh umur terhadap klirens antipirin pada subyek yang merokok dan tidak merokok [7].

1.2.6. Faktor Nutrisi

Diantara faktoi— faktor lingkungan yang mem

pengaruhi aktivitas metabolisme obat adalah fak

tor makanan. Oleh Anderson [9] dan Mucklow [10] di

tunjukkan bahwa pada subyek yang mengkonsumsi pro

tein setiap harinya, waktu paruh antipirinnya lebih

pendek dibanding subyek vegetarian. Kecepatan meta

bolisme obat juga dihambat pada keadaan defisiensi

vitamin A, riboflavin, asam askorbat, vitamin E,

atau unsur— unsur seperti kalsium, magnesium, seng

serta tembaga [1, 19].



t4

1.3. Metoda-metoda yang Dipakai untuk Memperkirakan Ak

tivitas Metabolisme Obat

Beberapa metoda telah dipakai untuk memper-

kirakan aktivitas metabolisme obat pada manusia

seperti :

1. Dengan mengukur parameter— parameter senyawa

senyawa endogen, yaitu :

- aktivitas ^-glutamil transpeptidase (^-GT)

dalam plasma.

- ekskresi D-glucaric acid dalam urin.

- ekskresi <sf?-hidroksi kortisol dalam urin.

2. Dengan mengukur metabolisme obat in vitro

pada sampel hati (atau sampel yang dipero-

leh dari jaringan lain) dengan operasi obat

yang cukup banyak.

3. Dengan mengukur parameter farmakokinetik dari

suatu model obat setelah pemberian dosis

tungga1.

Model obat yang dipakai antara l am : anti-

pirin, aminopirin, amobarbital, hexobarbi-

tal, diazepam, debrisoquin, spartein.

Pengukuran parameter senyawa-senyawa endogen

hanya menunjukkan harga-harga yang disebabkan oleh

induksi enzim. Tidak ada hubungan yang berarti de

ngan kecepatan eliminasi obat. Sedangkan, peng-



t5

ukuran aktivitas metabolisme obat in vitro dengan

sampel biopsi hati hanya menunjukkan korelasi yang

lemah dengan kecepatan eliminasi antipirin in vivo.

2 ANTIPIRIK

2.1., Sifat Fisika - Kimia

Sifat fasika-kiroia antipirin menurut Farmakope

Indonesia edisi 11 [20] adalah sebagai berikut :

Pemerian : hablur atau serbuk hablur, warna

putih, tidak berbau, rasa agak pa-

hi t

Kelarutan : larut dalam lebih kurang 1 (satu)

bagian air dan dalam lebih kurang 1

(satu) bagian etanol (90 V.)P, mudah

larut dalam kloroform P, sukar larut

dalam eter P.

Jarak lebur : (110 - 113) °C

Rumus bangun

C H

\ CH9

(1-feni1-2, 3-dimetil-3-pirazolin-5-on)

C H N D1 2 1 2 Z

BM = 188,23



i 6

2.2. Farmakologi [1, 22]

Antipirin mempunyai sifat non narkotik-analgesik

dan antipiretik serta tergolong pada turunan pira-

zolin. Antipirin juga mempunyai sifat anti inflamasi

yang baik. Secara topikal antipirin mempunyai sifat

anestesi lokal dan aksi stiptik (mencegah perdarahan)

Larutan mengandung 5 7. antipirin biasanya digunakan

sebagai obat tetes telinga.

Dalam aksinya sebagai analgesik - antipiretik,

antipirin bersifat seperti salisilat yaitu merang-

sang saraf pusat pada hipotalamus dan saraf perifer.

lieskipun efek agranulositosis dari antipirin sudah

jarang dilaporkan, senyawa ini sudah jarang dipakai

atau tidak banyak lagi dipakai dalam pengobatan.

Sekarang, antipirin dipakai untuk mengukur cairan

tubuh total dan aktivitas enzim mikrosom hati. Dosis

yang biasa dipakai (300 - 600) mg.

2.3. Farmakokinetik Antipirin

Antipirin cepat dan sempurna dimetabolisme sete-

lah pemberian secara oral. Pada pemberian 18 mg/kg

berat badan, konsentrasi puncak dalam plasma sekitar

15 yg/ ml, dan dicapai dalam (1 - 3) jam. Antipirin

terdistribusi merata ke seluruh cairan tubuh dengan

volume distribusi sekitar 52 liter. Juga disekresi di

saliva dengan konsentrasi yang sama seperti dalam



plasma. Ikatan dengan protein plasma kecil sekali

{<10 Antipirin dimetabolisme di hati, dan kece

patan biotransformasi ini bervariasi serta dipenga-

ruhi oleh faktor - faktor lingkungan dan genetik.

Sekitar (30 - 40) 7. dimetabol isme menjadi 4-hidroksi-

antipirin dan diekskresi dalam urin sebagai gluku-

ronida. Sekitar 5 */. diekskresi tidak berubah dan

sekitar 6 V. sebagai norantipirin dalam urin [17, 221.

Metabolisme antipirin dapat dilihat pada gambar 5.

Pada orang normal, waktu paruh plasma sekitar

11-15 jam. Waktu paruh antipirin dipengaruhi oleh

sejumlah faktor seperti : genetik, lingkungan, umur,

jenis kelamin, pemakaian obat-obat lain, atau pada

penyakit-penyakit tertentu. Waktu paruh antipirin

bisa bervariasi setiap waktu, dengan kata lain ter—

jadi variasi intraindividual dalam disposisi anti

pirin [23, 24], Pemberian antipirin secara oral atau

intravena memberikan harga yang sama pada waktu paruh

plasma, volume distribusi, atau klirens [25].



Antipirin Norantipirin

C H<3 3

C H<5 5

C H OH <5 4

CH

N /9 a CH

N /3 0 CH

N

CH \ CH3-hidroksimetilantipirin

4-hidroksiantipirin

4*-hidroksiantipirin

C H<5 5

C H OH 4 4

CH

N /

\

CH

N

COOH OH/ \ CH

3-karboksiantipirin

4, 4' -dihidroksi antipirin

Oambar 5 : Skema Metabolisme antipirin



19

5040

30

20

101ok%Ui J* II £ 0

u. 50

40

30

20

10oi.v. • p.o.

12 15

M.G.

5040

30

20

10

12 15

DM .

12 IS 0 3 6H OURS AF T ER A N T I P Y R I N t

Gambar 6 Kadar antipirin dalam plasma dari 4 sukarelawan setelah pemberian peroral dan intra vena.

2.4. Penentuan Kadar dalam Cairan Biologis

Ada beberapa metode yang dapat dipakai untuk

menentukan kadar antipirin dalam cairan biologis.

Beberapa penelitian yang dilakukan menggunakan me

tode Spektrofotometri [5, 6, 8, 9, 13, 23, 25, 20],

metode Kromatografi Gas [10, 15, 18, 24], metode HPLC

[7, 11, 14], atau dengan metode Radioimmunoassay

[26],

Dari metode-metode tersebut yang paling banyak

dipakai adalah metode Spektrofotometri. Prinsip me-



20

tode ini adalah mengkonversi antipirin ke bentuk

4-nitrosoantipirin. Metode ini mempunyai kelemahan

yaitu pembacaan absorbsi harus tepat pada waktunya,

sebab absorbsi meningkat sampai maksimum sekitar 20

menit setelah penambahan nitrit dan kemudian menurun

[27],

Pemakaian metode Kromatografi Gas memberikan

hasil yang lebih teliti dan lebih cepat. Prinsip me

tode ini adalah antipirin ditentukan kadarnya secara

langsung (tartpa mengkonversi menjadi derivatnya) se

telah diekstraksi dulu dengan kloroform. Untuk mem-

bandingkan hasil penentuan kadar antipirin secara

spektrofotometri dengan cara GLC, oleh Prescott dkk

[27] dilakukan penentuan kadar dari 67 sampel plasma

dari 12 pasien dengan kedua cara tersebut. Dari hasil

penelitian tersebut ternyata metode spektrofotometri

memberikan harga waktu paruh yang lebih besar (11,4 ±

3,1 jam) dibanding metode GLC (10,6 ± 3,9 jam).

Perbedaan rata-rata kedua cara tersebut adalah 13,2 ±

5,8 */..

Meskipun didapatkan harga waktu paruh yang

berbeda, tetapi secara statistik perbedaan tersebut

tidak bermakna.



i ■ a r uSpectrophotometry fig mt_l

Gambar 7 : Perbandingan penentuan kadar antipirin dalam plasma dengan cara spektrofotometri dan GLC [27],

Penelitian sejenis dilakukan oleh Chang dkk.

[26], untuk membandingkan penentuan kadar antipirin

dalam plasma dan dalam saliva dengan metode R1A dan

spektrofotometri. Untuk masing-masing 30 sampel plas

ma dan saliva, kedua metode tersebut ternyata mem-

berikan harga koefisien korelasi yang baik (r = 0,90

untuk plasma dan r = 0,97 untuk saliva).

(gambar 8)



Gambar 8 : Perbandingan penentuan kadar antipirin dalam plasma dan dalam saliva dengan cara RIA dan spektrofotometri.[26]

Dari data di atas dapat dikatakan bahwa pe

nentuan kadar antipirin dalam plasma dengan metode

spektrofotometri masih dapat dijamin kesahihannya.



B A B III

BAHAM ALAT, DAN METODE PENELITIAN

1. BAHAN

- Serbuk antipirin dari PT.CENDO PHARMACEUTICAL INDUS

TRIES , No. Batch 40063 dengan sertifikat analisa

seperti pada lampiran 3

- Serbuk Seng Sulfat p.a (Merck)

- Natrium Hidroksida p.a (Merck)

- Natrium Nitrit p.a (Merck)

- Asam Hidroklorida p.a (Merck)

- Larutan Heparin 5000 Ul/ml

2. ALAT

- Double Beam - Double Wavelength Spectrophotometer

Hitachi 557

- Electric Centrifuge Model Piccolo

- Vortex Genie Model K - 550 - GE

- Venous canule “Venflon"

3. METODE PENELITIAN

3.1. Ketentuan Subyek

Subyek adalah orang Indonesia asli, sehat dan

berumur 20 - 30 tahun, berat badan 50 - 60 kg,

tidak merokok, dan telah menyetujui untuk menjadi

sukarelawan. Pemilihan subyek sehat didasarkan atas

23



24

basil pemeriksaan klims meliputi taal hati dan

faa] ginjal.

3.2. Protokol

Satu minggu sebelum percobaan dilakukan, sub

yek tidak diperbolehkan meminum obat-obatan, ter—

utama antipirin atau obat-obat lain yang dapat

mempengaruhi aktivitas metabolisme obat seperti

fenobarbital dan senyawa barbiturat lainnya, feni-

toin, teofilin, atau senyawa-senyawa golongan ste

roid. Menjelang hari percobaan subyek diminta ber—

puasa mulai malam hari sampai pagi harinya pada

waktu percobaan. Antipirin diberikan dalam bentuk

kapsul dengan dosis tunggal 1000 mg, diikuti dengan

minum satu gelas air. Subyek diberi makan 2 jam se-

telah pemberian obat. Sampel darah diambil dari ve

na cubiti sebanyak 7 ml dengan menggunakan venflon

pada waktu-waktu : 0, 2, 4, 6, 8, 10, 24, 27, 30,

33 jam setelah pemberian obat. Pemilihan waktu in

terval sampling didasarkan atas waktu paruh anti

pirin yang lama (11 - 15 jam) [17], karena yang di-

utamakan adalah penentuan kecepatan eliminasi, maka

pengambi1 an sampel darah hanya dilakukan pada fase

eliminasi. Untuk mencegah pembekuan darah pada vena

maka pada setiap pengambilan sampel darah diikuti

dengan penyuntikkan heparin 5000 Ul/ml sebanyak



25

0,1 ml ke dalam kanula. Sampel darah ditampung pada

tabung sentrifuse yang telah diberi heparin se-

banyak 0,1 ml lalu disentrifuse. Plasma darah di-

pisahkan pada tabung lain. Plasma yang tidak lang-

sung digunakan disimpan pada freezer sampai dilaku-

kan analisa selanjutnya.

3.3. Metode Penentuan Kadar Antipirin dalam Plasma

Penentuan kadar antipirin dalam plasma dila-

kukan menurut metode dari Cury [26] dengan sedikit

modifikasi disesuaikan dengan alat yang dipakai :

Sampel plasma 2,0 ml dalam tabung sentrifuse di-

tambah 2,0 ml air kemudian ditambah 2,0 ml pereaksi

Seng Sulfat dan 2,0 ml Natrium Hidroksida 0,75 N,

kemudian dikocok kuat selama setengah menit. Diam-

kan selama 10 menit dan sentrifuse pada 2000 rpm

selama 15 menit. Dipipet 4,0 ml supernatan, tambah-

kan 0,2 ml asam hidroklorida 4N. Selanjutnya ditam

bah 0,4 ml Natrium Nitrit 0,05 ‘/. pada selang waktu

30 detik dan dibaca absorbsinya 12 menit - 15 menit

setelah penambahan Natrium Nitrit pada panjang ge-

lombang maksimumnya. Sebagai blanko digunakan sam

pel yang diambil pada t * 0 menit.



26

4. TAHAPAN PERCOBAAN

4.1. Pembuatan Larutan Pereaksi

- Pereaksi ZnSO : 10,0 g ZnSO ditambah asam4 4

sulfat 6 N selanjutnya di

tambah air sampai 100,0 ml

- Larutan NaNO 0,05 7. : 50 mg NaNO dilarutkan da-2 2

lam air sampai 100,0 ml.

- Larutan NaOH 0,75 7. : 3,0 g NaOH dilarutkan da

lam air sampai 100,0 ml.

4.2. Pembuatan Larutan Baku

4.2.1. Larutan baku antipirin 500 ^jg/ml.

Larutan baku antipirin 500 pfg/ml dibuat

dengan cara : ditimbang ± 125 mg serbuk antipi

rin kemudian dilarutkan dengan air dalam labu

ukur 250 ml sampai tepat garis tanda.

4.2.2. Larutan baku kerja antipirin.

Larutan baku kerja dibuat dengan cara :

larutan baku induk diencerkan dengan air sampai

volume tertentu sehingga didapat kadar 1,6 ; 5

; 10 ; 20 ; 40 ; 60 ; BO /ig/ml.

4.3. Penentuan Panjang Gelombang Maksimum

Panjang gelombang maksimum ditentukan dengan

menggunakan baku kerja antipirin 20, 40, 60, dan

80 ^g/ml dengan cara sebagai berikut s masing-

masing larutan tersebut dipipet 2,0 ml, masukkan



tabung sentrifuse lalu ditambah 2,0 ml air kemudian

dikerjakan seperti pada 3.3 dan diamati absorbsinya

pada panjang gelombang antara 320 - 360 nm. Hasil

pengamatan digambarkan dalam kurva absorbsi ter

hadap panjang gelombang, kemudian ditentukan pan

jang gelombang maksimum.

4.4. Pembuatan Kurva Baku Antipirin.

Dari masing-masing larutan baku kerja dipipet

2.0 ml, masukkan tabung sentrifuse, lalu ditambah

2.0 ml air, kemudian dikerjakan seperti pada 3.3.

dan diamati absorbsinya pada panjang gelombang mak-

simumnya. Hasil pengamatan digambarkan pada kurva

absorbsi terhadap kadar.

4.5. Penentuan Kembali Kadar Antipirin dalam Plasma

Untuk menentukan kembali kadar antipirin dalam

plasma dibuat larutan antipirin dalam plasma dengan

kadar 1,6 ; 5 ; 10 ; 20 ; 40 ; 60 ; BO ^g/ml. Se

lanjutnya dikerjakan seperti pada 3.4. pada panjang

gelombang maksimumnya. Hasil pengamatan digambarkan

pada kurva absorbsi terhadap kadar, yang untuk se

lanjutnya dipakai untuk menentukan kadar antipirin

dalam plasma setiap waktu.

2 7



28

5. PENGOLAHAN DATA

Setelah pemberian per oral antipirin diabsorbsi seca-

ra sepat dan sempurna pada saluran pencernaan. Andreasen

dkk [25] membuktikan bahwa harga waktu paruh, klirens, dan

volume distribusi antipirin ternyata sama setelah pem

berian per oral ataupun intravena (gambar 6). Karena ab

sorbsinya yang sempurna (diasumsikan bioavai1ibi1itasnya

100 */.), dan metabolismenya yang lambat oleh enzim mikrosom

hepar, maka secara keseluruhan kinetika eliminasi anti

pirin mengikuti sistem kompartemen satu terbuka [9, 10,

13, 15, 18]. Eliminasinya mengikuti persamaan :

dimana : ~ kadar dalam plasma yang didapat dengan

ekstrapolasi pada t = 0.

5.1. Penentuan Waktu Paruh Biologis

Dari kurva log kadar antipirin dalam plasma

terhadap waktu ditentukan titik-titik pada fase

eliminasi. Titik-titik ini diregresi secara least-

squares sehingga didapatkan suatu persamaan garis.KKoefisien arah (slope) yang didapat = - 2""303 ’

Harga t̂ dapat dihitung berdasarkan persamaan :

1 _ 0,6932 “ K



29

5.2. Penentuan Volume Distribusi

Dengan asumsi bahwa antipirin diabsorbsi sem-

parna (fraksi obat terabsorbsi, F = 1), tidak me-

ngalami first-pass effect, dan mengikuti sistem

kompartemem satu terbuka [9, 10, 13, 15, IB], maka

volume distribusi dapat ditentukan dengan persamaan

V = Dose . F d r oCp

Untuk F = 1, maka :

Dose

Cp

dimana :

V. = volume distribusi d

Dose = dosis yang diberikan

Cp° = konsentrasi plasma pada t * 0, yang didapat

dengan ekstrapolasi kurva ke arah t - 0

5.3. Penentuan Klirens Total

Klirens total dapat ditentukan dengan cara

mengalikan volume distribusi dengan ( 4/ ) dengan

tetapan laju eliminasi (AT) .

Cl = x K t d



B A B I V

H A S I L P E N E L I T I A N

1. Penentuan panjang gelombang maksimum (X ) antipirin.m a k e

Panjang gelombang maksimum antipirin yang diker—

jakan menurut metode Cury dkk. didapat pada 342 nm.

(tabel I, gambar 9).

2. Pembuatan kurva baku antipirin.

Kurva baku dibuat dengan rentang kadar seperti

tercantum pada tabel II, gambar 10.

3. Penentuan kembali kadar antipirin dalam plasma (reco

very ) .

Hasil penentuan kenbali kadar antipirin dalam

plasma dapat dilihat pada tabel III, gambar 10.

4. Penentuan kadar antipirin dalam plasma dari subyek

sampai S .

Kadar antipirin dalam plasma dari subyek sampai

S dapat dilihat pada tabel IV, gambar 11 - 15.5

5. Waktu paruh eliminasi, klirens total, dan volume

distribusi antipirin, dari subyek S sampai S .A 5

Waktu paruh eliminasi , klirens total, dan volume

distribusi antipirin diditentukan dengan cara seperti

30



pada Bab III ad 5, dan contoh perhitungannya seperti

tercantum pada lampiran 1.

Waktu paruh eliminasi, klirens total, dan volume

distribusi antipirin untuk semua subyek tercantum pada

tabel V.

3t

31



3 2

N1LAI ABSORBSI LARUTAN ANTIPIRIN

DARI EMPAT MACAM KADAR UNTUK PENENTUAN

PANJANG GELOMBANG MAKSIMUM

TABEL I

Panjang

Gelombang(nm)

ABSORBSI

20fjg/ml

40 fJg/ml

60pg/ml

80jjg/ml

320 0,113 0,231 0,344 0,473

328 0,132 0,259 0,396 0,539

336 0,147 0,289 0,442 0,594

340 0,150 0,294 0,456 0,608

341 0,152 0,296 0,458 0,611

342 0,154 0,299 0,464 0,614

343 0,153 0,298 0,460 0,613

344 0,152 0,294 0,458 0,612

348 0,148 0,288 0,455 0,601

352 0,146 0,283 0,443 r-sCDino

356 0,140 0,273 0,425 0,562

360...........................

0,131 0,254 0,395 0,529

Panjang gelomgang maksimum (X. ) = 342 nmmaka(gambar 9)



ABSO

RBSI

33

PANJANG GELOMBANG (run)

Gambar 9 : Kurva nilai absorbsi larutan antipirin terhadap panjang gelombang untuk penentuan panjang gelombang maksimum.



34

NILAI ABSORBSI LARUTAN ANTIPIRIN

DARI BEBERAPA MACAM KADAR PADA \ « 342 nmm a k e

UNTUK PEMBUATAN KURVA BAKU

TABEL II

KADAR (pg/ml) ABSORBSI RATA-RATA

1,6 0,019

5,0 0,039

10,2 0,088

20,4 0,153

40,8 0,299

61,1 0,460

81,5 0,614

Dengan persamaan regresi didapatkan koefisien korelasi

r = 0,9997 (r - 0,B74 , p = 0,01 ; d, * 5).la b e l T

Persamaan garis kurva baku :

V = 7,4345 . 10-S x + 4,3956 . 10'9

(gambar 10)



35

PENENTUAN KEMBALI KADAR ANTIPIRIN DALAM PLASMACRECOVERY)

PADA X , - 342 nm mok*

TABEL III

KADAR

(pg/ml)ABSORBSI

KADAR YANG DIDAPAT KEMBALI

7.

1,6 0,016 1,5 95,69

5,1 0,037 4,4 85,06

10,2 0,082 10,4 102,42

20,4 0,159 20,8 102,02

40,8 0,308 CDO 100,17

61,1 0,462 61,5 100,65

81,5 0,613 81,9 100,40

Prosen recovery rata-rata = 98,06 t 6,14 7. (Mean ± SD).

Dengan persamaan regresi didapatkan koefisien korelasi

r = 0,9999 ( r ^ ^ = 0,874 , p = 0,01 ; d - 5 >.

Persamaan garis recovery :

V = 7,4870 . 10"9 x + 3,4536 . 10‘9

(gambar 10)



ABSO

RBSI

36

KADAR ( ^g/ml)

Gambar tO : Kurva nilai absorbi larutan antipirin (A antipirin yang didapat kembali (B) darirapa macam kadar pada \maki 342 nm.

■v

) dan be be-



37

KADAR ANTIPIRIN DALAM PLASMA

SETELAH PEMBERIAN DOSIS TUNGGAL 1000 mg PER ORAL

PADA SUBYEK S. SAMPAI S_1 5

TABEL IV

WAKTU * l> H-l) A R (pg/ml)

(jam) Si S2 Ss S 4 Ss

2 25,183 27,854 25,985 21,710 19,173

4 22,779 24,916 23,714 19,573 18,906

6 20,909 21,577 22,245 17,570 17,036

a 19,707 20,375 21,443 16,635 15,700

10 17,837 18,505 20,375 14,498 14,498

24 12,62B 11,426 14,231 7,285 6, 0B3

27 10,224 9,957 12,62B 6,618 5,282

30 9,289 9,690 12,094 5,549 3,813

33 0,621 9,155 11,292 4,080 3,011



WAKTU (jam)

Gambar 11 : Kurva kadar antipirin dalam plasma se

telah pemberian per oral dengan dosis

tunggal 1000 mg pada subyek S^.



ANTIPIRIN

dalam

plasma

(/jg/ml)

39

Gambar : Kurva kadar antipirin da la m plasma se-


tunggal 1000 mg pada subyek 5_.



ANTIPIRIN

dalam

plas

ma40

WAKTU (jam)



tunggal 1000 mg pada subyek 5_.o



ANTIPIRIH

dalam

plasma

(pg/ml)

4t

WAKTU (jam)

Gambar i4 : Kurva kadar antipirin dalam plasma se-


tunggal 1000 mg pada subyek S^.



ANTIPIRIN

dalam

plasma

(jjg/ml)

42

WAKTU (jam)



tunggal 1000 mg pada subyek S .



4 3

TABEL V

HARGA WAKTU-PARUH ELIMINASI, KLIRENS TOTAL DAN

VOLUME DISTRIBUSI ANTIPIRIN SETELAH PEMBERIAN PER ORAL

DENGAN DOSIS TUNGGAL 1000 PADA SUBYEK S± - Sg

SUBYEKVd Cl T t1/2

(L/kg BBJ ml/menit/kg j am

si 0,663 0,370 20,68B

S2 0,666 0,397 19,363

V 0,648 0,286 26,215

S4 0,654 0,553 13,651

S5 0,697 0,693 11,605

Waktu paruh eliminasi rata-rata * 18,304 t 5,629 jam

Klirens total rata-rata = 0,460 ± 0,162 ml/mnt/kg

Volume distribusi rata-rata * 0,666 t 0,019 l^k9



B A B V

P E M B A H A S A N

Metabolisme obat, dalam hal ini oksidasi oleh enzim

mikrosom hati, sering merupakan tahap penentu pada proses

eliminasi obat. Beberapa faktor dapat mempengaruhi aktivi

tas metabolisme obat, seperti : jenis kelamin, umur, ke-

biasaan merokok, makanan, ataupun lingkungan dan genetik.

Dalam penelitian ini dipilih subyek sehat, orang

Indonesia asli, laki-laki dan tidak merokok, umur 21 - 24

tahun (rata-rata 22,60 ± 1,14 tahun), dan berat badan 54 -

63 kg (rata-rata 58,60 ± 3,29 kg). Persyaratan ini di—

pc?rlukan untuk mengurangi variabel utama yang diperkira-

kan dapat mempengaruhi aktivitas metabolisme obat, seper—

ti yang diuraikan dalam Bab II ad 1.2. Larangan minum

obat-obat lain sebelum dan selama percobaan berlangsung

dimaksudkan supaya disposisi antipirin benar-benar dipe—

ngaruhi hanya oleh enzim mikrosom hati, tanpa adanya in-

duk-si atau inhibisi. Selain itu juga untuk mencegah gang-

guari pada penetapan kadar antipirin secara spektrofoto-

•etri (misal obat-obat golongan sulfonamida).

44



45

Pada penelitian ini diperoleh hasil-hasil sebagai

berikut :

- waktu paruh eliminasi rata- rata = 18,304 ± 5,029 jam.

- klirens total rata-rata = 0,460 ± 0,162 ml/menit/kg.

- volume distribusi rata-rata « 0,666 1 0,019 L/kg.

Bila diambil berat badan rata-rata dari subyek yang

diteliti, maka volume distribusi antipirin adalah 0,666 x

58,60 = 39,06 liter atau sekitar 66,65 7. dari berat badan.

Harga tersebut hampir sama dengan cairan tubuh total (60 7.

berat badan). Kalau dilihat volume distribusi masing-

masing subyek yang berjarak antara 0,648 - 0,697 L/kg,

maka perbedaannya cukup kecil. Oleh karena itu dapat di-

katakan tidak terjadi variasi interindividual pada volume

distribusi antipirin. Harga volume distribusi antipirin

yang diperoleh pada penelitian di negara lain adalah 0,71

± 0,15 l/kg (Mean ± SD) untuk subyek Gambia [10] ; 0,60 ±

0,021 l/kg (Mean ± SEM) untuk subyek Inggris [13].

Kecepatan eliminasi antipirin ditentukan oleh harga

waktu paruh eliminasi dan klirens total. Besarnya waktu

paruh eliminasi rata-rata yang diperoleh pada penelitian

ini adalah 10,304 + 5,829 jam dengan jarak 11,605 - 26,215

jam. Dari 5 subyek yang diteliti, tiga subyek mempunyai

harga waktu paruh eliminasi sekitar dua kali dua subyek

lainnya (tabel V). Dapat dikatakan bahwa terjadi variasi



46

interindividual dalam eliminasi antipirin. Harga waktu pa

ruh eliminasi yang diperoleh pada penelitian di negara la

in adalah 13,6 ±4,1 jam (Mean ± SD) untuk subyek Gambia

[183 I 12,5 ± 0,9 jam {Mean ± SEM) untuk subyek Inggris

[133 ; 20,4 ± 1,9 jam (Mean ± SEM) untuk subyek Sudan [133

dan 13,0 ± 2,5 jam (Mean ± SD) untuk subyek USA [24}.

Klirens total rata-rata yang diperoleh adalah 0,460 ±

0,162 ml/menit/kg. Bila berat badan rata-rata subyek ada

lah 58,60 kg, maka klirens total rata-rata sekitar 29,96

ml/menit. Hasil yang diperoleh pada penelitian di negara

lain adalah 0,462 ± 0,04B ml/mnt/kg (Mean ± SE) [153 ;

47,5 ± 9,0 ml/mnt (Mean ± SD) [243-

Terjadinya perbedaan-perbedaan pada penelitian ini

selain dipengaruhi oleh faktor— faktor genetik dan ling

kungan, juga dipengaruhi oleh faktor diet/nutrisi.



B A B VI

K E S 1 M P U L A N

Dari hasil-hasil penelitian yang telah dilakukan da

pat diambil kesimpulan sebagai berikut :

1. Volume distribusi antipirin rata-rata = 0,666 ± 0,019

L/kg (koefisien variasi 2,8 7.) atau sekitar 66,5 7. be

rat badan.

2- Terdapat variasi interindividual dalam kecepatan eli-

minasi antipirin dengan jarak 11,605-20,600 jam untuk

waktu paruh eliminasi (koefisien variasi 31,8 "/.), dan

0,286-0,693 ml/menit/kg (koefisien variasi 35,2 7.)

untuk klirens total.



R I N G K A S A N

Telah dilakukan penelitian untuk memperkirakan akti-

fitas metabolisme obat (oksidasi enzimatik obat) di hati

pada subyek Indonesia dengan cara menentukan waktu-paruh

eliminasi, klirens total dan volume distribusi antipirin

sebagai model obat. Antipirin diberikan dalam bentuk kap-

sul dengan dosis tunggal 1000 mg kepada 5 orang subyek

dengan umur 21 - 24 tahun (rata-rata 22,60 ± 1,14 tahun)

dan berat badan 54 - 63 kg (rata-rata 58,60 ± 3,29 kg).

Antipirin dalam plasma ditentukan kadarnya berdasar-

kan metode spektrofotometri dari Cury HS, dan dari hasil

penelitian didapatkan :

- waktu-paruh eliminasi rata-rata » 18,304 ± 5,829 jam.

- klirens total rata-rata = 0,460 ± 0,162 ml/menit/kg.

- volume distribusi rata-rata * 0,666 ± 0,019 L/kg.

Hal ini jika dibandingkan dengan pustaka (penelitian di

negara lain) ternyata waktu paruh eliminasi rata-rata

pada subyek Indonesia lebih besar. Diduga faktor nutrisi,

atau genetik mempengaruhi aktifitas metabolisme obat pad a

subyek Indonesia.

Selanjutnya diharapkan dapat dilakukan penelitian

lebih lanjut . tentang aktifitas metabolisme obat pada

subyek Indonesia dalam jumlah yang lebih besar sehingga

49



dapat memberikan hasil dengan harga-harga yang lebih

teliti dan dapat memberikan kesimpulan tentang kecepatan

eliminasi antipirin rata-rata pada orang Indonesia.



D A F T A R P U S T A K A

1. Craig CR, Stitzel RE, Modern Pharmacology, lsi Edition

Little Brown and Company, Boston, 19B2, p.37-53.

2. Katzung BG, Basic and Clinical Pharmacology, Second

Edition, Lange Medical Publications, Los Altos, Cali

fornia, 19B4, p.35-43.

3. Ritschel WA, Handbook of Basic Pharmacokinetics, First

Edition, Drug Intelligence Publications, Inc., Hamil

ton, 1976, p.125-142, 168.

4. Breimer DD et al, Assessment and Predictions of in

vivo Oxidative Drug Metabolising Activity, Presented

at the Riegelman Memorial Symposium at San Fransisco,

1982.

5. O'Malley K et al, Effect of Age and Sex on Human Drug

Metabolism, Br.Hed.J. 3 : 607-609, 1971.

6. Alvares AP et al, Drug Metabolism in Normal Children,

Lead-poisoned Children, and Normal Adult, Clin. Phar

macol.Ther. 17 : 179-183, 1975.

7. Wood AJJ et alt Effect of Aging and Smoking on Antipy-

rine and Indocyanine green Elimination, Clin. Pharma

col. Ther. 26 : 16-20, 1979.

B. Alvares AP et al, Alterations in Drug Metabolism in

Workers Exposed to Polychlorinated biphenyls, Clin.

PharmacoI. Ther. 22 : 140-146, 1977.

51•U; ■Yi



52

9. Anderson KE et al, Nutrition and Oxidative Drug Meta

bolism in Man : Relative Influence of Dietary Lipida,

Carbohydrate, and Protein, Clin. Pharmacol. Th&r.26 :

493-501, 1979.

10. Mucklow JC, et al, The Relationship between Individual

Dietary Constituents and Antipyrine Metabolism in

Indo-Pakistani Immigrants to Britain, Br. J. Clin. Pharm.

13 : 401-486, 1982.

11. Klotz U et al, Alterations in Disposition of

Differently Cleared Drug in Patients with Cirrhosis,

Clin. Pharmacol. Ther. 26 : 221-227, 1979.

12. Aviado DM, Pharmacologic Principle of Medical Prac

tice, 8th Edition, The Williams and Wilkins Company,

Baltimore, 1972, p.23-29.

13. Branch RA et al, Racial Differences in Drug Metabo

lising Ability : A Study with Antipyrine in the Sudan,

Clin. Pharmacol. Ther. 24 : 283-286, 197B.

14. Nelson EB, Egan JM, Abernethy DR, The Effect of Propy

lene Glycol on Antipyrine Clearance in Human, Clin.

Pharmacol.Ther. 41 : 571-573, 1987.

15. Kawasaki,Seiji et al, Hepatic Clearance of Antipyrine

Indocyanine Green, and Galactose in Normal Subject and

in Patients with Chronic Liver Disease, Clin.

Pharmacol.Ther. 44 : 217-214, 1908.



53

16. Vessel ES, The Antipyrine Test in Clinical Pharmaco

logy : Conceptions and Misconceptions, Clin. Pharmacol.

Ther. 26 : 275-206, 1979.

17. The Pharmaceutical Codex, 18th Editions, The Pharma

ceutical Press, London, 1979, p.679.

18. Fraser HS et al» Factors Affecting Drug Metabolism in

West African Villagers, Clin.Pharmacol. Ther. 20 : 369-

379, 1976.

19. Testa B and Jener P, Drug Metabolism : Chemical amd

Biochemical Aspect, Marcel Dekker Inc., New York,

1976, p.387,415.

20. Carter,DE et al9 Effect of Oral Contraceptives on Drug

Metabolism, Clin. Pharmacol. Ther. 15 .* 22-31, 1975.

21. Departemen Kesehatan Republik Indonesia, Farmakope

Indonesia, Edisi Kedua, Jakarta, 1979, p.457.

22. Martindale The Extra Pharmacopoeia, 28lh Edition, The

Pharmaceutical Press, London, 1982, p.272.

23. Alvares AP et al► Intraindividual in Drug Disposition,

Clin. Pharmacol. Ther. 26 : 407-419, 1979.

24. Vessel ES et al, Temporal Variations of Antipyrine

Half-life in Man, Clin.Pharmacol. Ther. 22 : 843-851,

1977.



25. Andreasen PB and Vessel ES, Comparisons of Plasma

Level of Antipyrine, Tolbutamide, and Warfarine after

Oral and Intravenous Administrations, Clin.Pharmacol.

Ther. 16 : 1059-1065, 1974.

26. Chang RL et at» Antipyrine : Radioimmunoassay in

Plasma and Saliva Following of a High dose and Low

dose, Clin. Pharmacol. Ther. 20:205-207, 1976.

27. Prescott LF, Adjepon-Yamoah KK, Roberts E, Rapid Gas-

Liquid Chromatographic Estimation of Antipyrine in

Plasma, J .Pharm.Pharmae. 25 : 205-207, 1973.

28. Cury HS, Manual of Laboratory Pharmacokinetics, Third

Edition, John Willey & Sons, New York, 1980, p.120-123

29. Shargel L and Andrew BC, Applied Biopharmaceutics and

Pharmacokinetics, Second Edition, Appleton-Century

Crofts, New York, 1980.



studi metabolisme obat paoa manusia dengan …repository.unair.ac.id/10052/2/14.pdf · nya [2, 33,...

Documents