BAB I

PENDAHULUAN

A. Latar Belakang

Manajemen klinik yang optimal untuk kasus schizofrenia dan gangguan bipolar harus

dengan dosis antipsikotik yang dicapai secara bertahap, kadang-kadang dibutuhkan

strategi untuk memulai penggunaan antipsikotik dengan strategi yang sesuai. Untuk

pasien yang parah yang diobati di praktek, dosis yang adekuat tidak selalu

memberikan hasil meskipun telah mengikuti level dosis rendah yang relatif dan

jadwal titrasi yang biasa digunakan pada percobaan klinis. Baru-baru ini dilakukan

penilitian tentang level dosis dan strategi titrasi yang sangat berguna dalam praktek

sehari-hari.

Terputusnya pengobatan dan seringnya berganti obat umum terjadi pada pasien yang

mendapatkan obat antipsikotik, tapi data tentang pasien yang mendapatkan terapi

antipsikotik yang pertama sebelum penggantian obat antipsikotik lain tidak diambil.

Mengambil keputusan untuk mengubah obat antipsikotik tipikal ke obat-obatan

antipsikotik atipikal harus memperhatikan beberapa variabel yang terlibat meliputi

penyakit paien, medikasi, dan lingkungan pasien.

Peralihan obat dapat meningkatkan kemanjuran dan kemampuan toleransi tapi juga

dapat menimbulkan efek samping yang dapat diprediksi dan juga bisa menyebabkan

gejala penarikan, seperti meningkatnya berat badan dan efek metabolisme sepereti

yang terjadi pada perubahan prolaktin.

Banyak efek samping yang terjadi selama peralihan obat diduga disebabkan oleh

blokade profil reseptor dan antimuskarinik dan antihistaminik. Strategi peralihan obat

dengan pendekatan individu yang meliputi pemilihan obat secara hati-hati, dosis dan

jadwal titrasi dan pengurangan dosisyang sesuai, manajemen untuk setiap gejala, dan

psikoedukasi pada pasien dapat mengurangi atau mengobati efek samping,

meningkatkan efektivitas dan kemanjuran dari pengobatan.

Diantara pasien schizofrenia dan gangguan bipolar yang diobati dengan antipsikotik,

terputusnya pengobatan dan peralihan medikasi yang sering memiliki laju yang tinggi.

The Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE) study1

menemukan bahwa sekitar 74% pasien yang mendapatkan obat antipsikotik

mengalami putus obat. Studi naturalistik menunjukkan bahwa pasien biasanya beralih

antara antipsikotik atipikal yang berbeda 2 kali dalam setahun.2

1

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

A. Dosis Pengobatan Antipsikotik

Dosis pengobatan antipsikotik pada percobaan klinis biasanya lebih rendah

dibandingkan dengan dosis yang digunakan pada praktek klinis sehari-hari.3-5

Percobaan yang terdaftar dari manufaktur dengan dosis yang sudah ditentukan

berawal dari percobaan yang dirancang untuk membandingkan keampuhannya

dibandingkan plasebo.

Secara komparatif dosis rendah dari obat-obatan antipsikotik dibutuhkan untuk

menunjukkan keampuhannya dibandingkan dengan plasebo, dosis rendah tersebut

juga dapat mengurangi angka dropout karna efek samping. Sebagai tambahan, pasien

yang termasuk dalam double-blind, banyak yang tidak menyukai percobaan dengan

menggunakan kontrol dan plasebo dari obat antipsikotik, hal tersebut terlihat pada

praktek sehari-hari6- mereka menginginkan pengobatan secara acak untuk mereka,

dan mereka cenderung berkurang keparahannya dibandingkan dengan pasien lain

pada.

Sebagai contoh, pasien CATIE1 dan studi The Broad Effectiveness Trial with

Aripiprazole (BETA)7 memiliki nilai keparahan dengan rata-rata 4 yang berarti masuk

dalam kategori sedang. Pasien dengan masalah substansial seperti kecenderungan

bunuh diri, membunuh orang, atau agresif biasanya dikeluarkan dari penelitian.6,8

Pada praktek klinis, dosis yang lebih tinggi sering digunakan untuk pasien dengan

subgrup tersebut, fakta ini menjadi bukti dari percobaan klinis untuk para praktisi

dalam mengobati pasien yang parah.8

Pada fase pertama CATIE1, penelitian efektivitas terbesar untuk schizofrenia telah

dilakukan, rentang dosis yang luas dari 5 obat-obatan ( olanzapine, quetiapine,

risperidone, ziprasidone, dan perphenazine) telah digunakan. Dosis ditentukan oleh

kelompok psikiatri senior dan dikonsultasikan dengan penelitian obat yang dilakukan

manufaktur dan berguna untuk merefleksikan praktek klinis pada saat yang

bersamaan. Meskipun terdapat kriteria seleksi yang luas pada partisipan CATIE, dan

pasien berasal dari 57 klinik di Amerika Serikat, terdapat beberapa pasien yang keras

kepala, tapi dalam jumlah yang kecil dan sekitar 4-10 pasien yang menerima dosis

yang tinggi diizinkan dalam percobaan. Olanzapine adalah satu-satunya obat yang

2

boleh digunakan dalam dosis tinggi dibandingkan dengan obat-obat lain yang

direkomendasikan oleh administrasi obat dan makanan Amerika Serikat.

B. Dosis pada praktek klinis

Penelitian CATIE, menjadi bastar di antara percobaan klinis dengan metode acak

yang disesuaikan dengan praktek klinis sehari-hari. Klinisi CATIE cenderung

memilih dosis sekitar 2/3 dari dosis yang diberikan, sedangkan para psikiatri biasanya

memberikan dosis penuh. Pada penelitian CATIE, dosis untuk olanzapine lebih tinggi

karena lebih tinggi 50% dari dosis yang direkomendasikan para psikiatri.9

Kecenderungan lain pada praktek klinis adalah peralihan obat sebelum dosis optimal

dari pengobatan sebelumnya atau manajemen yang optimal dari efek samping. Essock

et al10 membandingkan hasil antara pasien CATIE yang mendapatkan pengobatan

yang sama dari awal penelitian dengan pasien yang mendapatkan antipsikotik yang

berbeda. Terdapat angka signifikan yang rendah antara pasien yang mengalami putus

obat dengan pasien yang mengalami peralihan obat, yaitu sebesar p=0.07. Data ini

menunjukkan bahwa mengganti obat terlalu dini merupakan strategi yang tidak

efisien.

Citrome and collageous study11 yaitu studi yang meneliti dosis obat antipsikotik untuk

pasien di New York menunjukkan pertumbuhan yang bermakna dari penggunaan

dosis yang lebih tinggi antara tahun 2001 dan 2006, meskipun persentasi pasien yang

mendapatkan pengobatan dengan dosis tinggi dari obat aripiprazole lebih rendah

dibandingkan dengan pasien yang menggunakan obat antipsikotik generasi ke dua

lainnya. Dosis yang tinggi jarang digunakan pada clozapine dan risperidone,12 hal ini

disebabkan oleh adanya peningkatan resiko kejang, sedasi dan efek antikolinergik

untuk penggunaan clozapine diatas 900 mg/hari dan resiko efek samping

extrapiramidal untuk risperidon diatas dosis 8 mg/hari.

Citrome and collageous study11 menyarankan peningkatan dosis maksimal dari

antipsikotik sebelum mengganti obat dengan jenis lain. Dibandingkan dengan pasien

rawat inap yang lama, dan pada umumnya kebanyakan pasien yang memiliki

pengalaman rawat inap yang singkat mengakibatkan rendahnya toleransi terhadap

dosis, sehingga dibutuhkan waktu 2-4 minggu untuk mendapatkan dosis terapi pada

beberapa antipsikotik atipikal.

Selain penggantian obat yang terlalu cepat, kecenderungan lain pada praktek klinis

adalah memulai pengobatan yang kompleks sebagai pengganti dosis antipsikotik yang

optimal.

3

Meskipun demikian, dosis yang adekuat juga dapat menjadi masalah pada praktek

klinis. Dosis yang adekuat bervariasi antara pasien yang satu dengan pasien yang lain

dan tergantung pada keparahan dan kronisitas penyakit, kepekaan terhadap efek

samping dan apakah pasien memiliki metabolisme yang tinggi atau metabolisme yang

rendah.6 Dosis yang tinggi kadang dibutuhkan pada beberapa obat seperti quetiapine

dan ziprasidone, meskipun pada percobaan klinis digunakan dalam dosis rendah.

Tidak ada data yang jelas bahwa aripiprazole dengan dosis diatas 30 mg/hari efektif

atau pernah dicoba. Dari seluruh antipsikotik yang dipasarkan, aripiprazole

merupakan golangan antipsikotik yang memiliki afinitas tinggi terhadap reseptor

Dopamin-2 (D2)13 .

Titrasi juga dapat menimbulkan masalah pada praktek klinis yaitu pada peningkatan

bertahap dari jumlah optimal dan dibutuhkan waktu untuk memperoleh hasil yang

adekuat. Contohnya, dibutuhkan peningkatan dosis dari quetiapine dan ziprasidone

yang biasanya diberikan satu kali sehari yang hanya memiliki waktu paro 7 jam.

Meskipun, dibutuhkan jadwal titrasi yang berbeda pada obat dengan waktu paro yang

panjang, khususnya aripiprazole, dengan efek yang baru terlihat setelah 10-14 hari

dosis ditingkatkan. Sebagai tambahan, aripiprazole dapat mencetuskan efek samping

yang lebih cepat karena efek agonis parsial jika dosis awalnya terlalu tinggi. 14

C. Petunjuk penggunaan dosis

Bukti yang diperoleh dari survey14 dan dikombinasikan dengan pendapat para ahli dan

menghasilkan konsensus tentang rekomendasi dosis dan titrasi antipsikotik pada

pasien skizofrenia episode awal. Perbedaan dosis antara episode awal dengan pasien

kronis tidak didapatkan pada semua agen, tapi sebagai aturan dasar, dosis yang

dibutuhkan pada episode awal umumnya setengah dari dosis yang digunakan pada

pasien yang penyakitnya kronis.

Di masa yang akan datang, panduan pemilihan obat dan dosis ditentukan oleh

farmakogenomik dari sitokrom P450 dan penelitian pada gen CYP2D6, CYP3A3, dan

CYP3A4; informasi yang lebih banyak bisa diperoleh meliputikecepatan metabolisme

pasien dan kecenderungan efek samping seperti penambahan berat badan, sedasi dan

efek extrapiramidal. 15,16

D. Keputusan untuk mengganti obat antipsikotik

Alasan mengganti obat

Dua alasan utama untuk mengganti obat antipsikotik adalah kurangnya keampuhan

dan seringnya terjadi efek samping. Waktu yang tepat untuk mengganti antipsikotik

4

adalah selama rawat inap untuk mencegah kekambuhan, pasien rawat jalan yang tidak

dalam fase krisis dan memiliki dukungan sosial yang tinggi dan ketika pasien ingin

mengganti obatnya. 17,18

Pergantian obat antipsikotik tipikal ke antipsikotik atipikal

Alasan untuk berganti antara obat tipikal ke obat-obat atipikal pada pasien dengan

schizofrenia meliputi gejala positif dengan respon yang tidak adekuat dan gejala sisa

negatif seperti berkurangnya motivasi, anhedonia dan depresi. Gangguan mood atau

disfungsi kognitif juga dapat memprovokasi pergantian antara psikotik tipikal ke

antipsikotik atipikal. Efek samping sepertiextrapiramidal, meliputi efek distress dan

tardive dyskinesia dapat menjadi alasan untuk mengganti pengobatan dengan resiko

yang lebih rendah. Di zaman sekarang ini, orang bisa menemukan informasi dari

berbagai sumber seperti internet, majalah dan televisi, pasien dan keluarganya bisa

melihat langsung efek dari pengobatan dan menjadi alasan untuk mengganti

pengobatan. Pada pasien dengan gangguan bipolar, depresi membutuhkan

antipsikotik19 generasi pertama dan penggantian obat kadangkala diperlukan.17,18

Penggantian obat diantara sesama golongan antipsikotik atipikal

Alasan utama untuk mengganti obat antara sesama golongan antipsikotik atipikal

adalah untuk meningkatkan keampuhan dan mengurangi efek samping. Respon yang

tidak sempurna terhadap dosis awal antipsikotik dapat menimbulkan gejala sisa

psikosis atau gejala mood. Bentuk efek samping yang terjadi bergantung pada aksi

dari antipsikotik. Semua obat antipsikotik atipikal bekerja sebagai antagonis dopamin.

Meskipun mereka memiliki perbedaan efek pada sistem neuroreseptor, meliputi

serotonin, yang berhubungan dengan gejala depresi dan anxietas. Beberapa

antipsikotik atipikal menyebabkan sedasi, penambahan berat badan, dan kemungkinan

menurunkan fungsikognitif dibandingkan obat lain yang terjadi karena efek

antimuskarinik(clozapine, olanzapine, quetiapine). Lainnya, seperti risperidone, dapat

menimbulkan gejala extrapiramidal atau prolaktin dan efek samping sexual. 17

Beberapa perdebatan tentang keampuhan antipsikotik sering terjadi. Penggantian obat

bisa menjadi strategi yang efektif, tapi para klinisi tidak bisa langsung mengganti obat

sebelum mencapai dosis optimum dari obat sebelumnya.

Variabel untuk mempertimbangkan dosis dan penggantian obat

Variabel yang harus diperhatikan psikiatris dalam mempertimbangkan dosis dan

penggantian obat adalah meliputi pasien, penyakit, obat-obatan, dan karakteristik

5

lingkungan. Sulit bagi klinisi untuk mempertimbangkan seluruh variabel, tapi yang

paling penting mencakup:

Respon medikasi terdahulu

Keyakinan pasien terhadap pengobatan

Keparahan penyakit

Kemanjuran obat

Efek samping

Jadwal pemberian dosis

Lingkungan pasien

Respon terdahulu terhadap pengobatan berhubungan dengan tingkah laku dan

keyakinan pasien terhadap pengobatan. Pasien yang dulunya pernah mengalami putus

obat karena efek samping seperti kelebihan berat badan atau sedasi memiliki

kecenderungan untuk melakukan hal tersebut jika mereka mengalami efek samping

yang sama. Di antara variabel penyakit,keparahan penyakit adalah hal terpenting

karena pasien yang parah membutuhkan dosis aptimum yang cepat dibandingkan

dengan pasien yang tidak terlalu parah. Untuk klinisi dan pasien, hal terpenting

cenderung ke arah efikasi. Profil farmakologi adalah variabel yang penting yang

berhubungan dengan kebutuhan pasien yang menginginkan kompleksitas dosis dan

efek samping yang bisa diprediksi untuk mengatasi kesulitan mereka. Variabel

lingkungan pasien, derajat di dalam struktur, faktor pendukung, juga dapat menjadi

pertimbangan dalam pengobatan.

Keuntungan mengganti obat

CATIE1 dan BETA7 menyajikan bukti mengenai alasan untuk memutuskan obat dan

mengganti obat antipsikotik. Pada CATIE1, 74% pasien menghentikan pengobatan

sebelum 18 bulan, dan alasan utama mereka melakukan hal tersebut adalah

ketidakpuasan terhadap kemanjuran dan toleransi. Pada BETA7, ditemukan alasan

yang sama untuk mengganti obat, tapi secara spesifik, ketidakpuasan terhadap

keampuhan antipsikotik untuk gejala positif dan negatif dan khususnya tentang efek

samping obat. Keuntungan yang luas bisa diperoleh dengan mengganti antipsikotik,

tapi pilihan antipsikotik harus disesuaikan dengan pasien secara individual. 7,10,20-39

Efikasi penggantian obat

Beberapa penelitian telah dilakukan dengan mengganti pengobatan untuk

meningkatkan keampuhan obat. Weiden and colleagues24 mengevaluasi pasien yang

6

memulai ziprasidone dari antipsikotik konvensional, olanzpine atau risperidone.

Setelah percobaan 6 minggu, terlihat peningkatan yang signifikan, dan peningkatan

terbesar terlihat pada pasien yang mengganti obat dari antipsikotik konvensional.

Pada penelitian Essock et al analisis pasien yang melanjutkan atau mengganti obat

risperidone atau olanzapine pada penelitian CATIE1, presentasi kecil dari partisipan

yang menggunakan olanzapine dibandingkan risperidone keluar dari penelitian karena

kurangnya efikasi, meskipun mereka melanjutkan terapi yang sama atau telah

mengganti obat. Penambahan Aripiprazole pada penelitian CATIE terlambat , tapi

pada penelitian BETA menunjukkan peningkatan efikasi dengan beralih pada

aripiprazole dibandingkan dengan pengobatan standar seperti risperidone, olanzapine,

atau quetiapine pada pasien yang tidak terlalu parah.

Ritchie and colleagues23 menunjukkan bahwa gejala skizofrenia berkuran dan kualitas

hidup meningkat pada pasien tua yang mengganti obat konvensional dengan

olanzapine atau risperidone. Meningkatnya kualitas hidup juga meningkatkan level

keuntungan kognitif ketika pasien beralih dari haloperidol ke clozapine, olanzapine,

atau risperidone.20 Kognisi dan gejalanya berhubungan dengan fungsi kognitif dengan

mengganti ziprasidone dari pengobatan konvensional, risperidone atau olanzapine22

atau mengganti olanzapine dari clozapine,risperidone atau haloperidol21.

Efek samping motorik

Gejala extrapiramidal berkurang pada pasien yang beralih ke olanzapine dari

antipsikotik tipikal.27 Pada pasien tua dengan schizofrenia, gejala diskinetik berkurang

ketika pasien beralih ke olanzapine dari antipsikotik convensional.23 Gejala

extrapiramidal berkurang pada pasien yang beralih dari haloperidol oral, quetiapine,

atau olanzapine ke risperidone kerja lambat28 dan pada pasien yang beralih dari

antipsikotik konvensional ke risperidon kerja lambat.29

Efek samping yang berhubungan dengan prolaktin

Efek samping yang berhubungan dengan prolaktin seperti galaktorrhea,gangguan

menstruasi dan disfungsi sexual terjadi pada penggunaan antipsikotik yang

menginduksi prolaktin. Hiperprolaktinemia berkurang pada 2 dari 3 pasien wanita

yang beralih ke quetiapine dari antipsikotik konvensional,32 dan level prolaktin

berkurang pada pasien laki-laki schizofrenia yang beralih ke olanzapine, perospirone,

atau quetiapine dari antipsikotik tipikal.31

Peningkatan berat badan dan efek metabolisme

7

Beberapa pasien mendapatkan keuntungan dari pengobatan dengan mengganti obat

karena kelebihan berat badan atau efek samping metabolisme.38 pada pasien yang

mendapatkan aripiprazole pada minggu ke 26, dimana 555 pasien secara acak

diberikan aripiprazole atau pengobatan standar dari olanzapine, quetiapinem

risperidone, kurang dari 10% pasien yang mendapatkan aripiprazole mengalami

peningkatan 7% dari berat badan mereka dibandingkan dengan pasien yang

mendapatkan pengobatan standar dengan peningkatan 20%.

Mekanisme yang mendasari penambahan berat badan dan nafsu makan bisa

menjelaskan mengapa pasien merasa lapar atau makan secara berlebihan ketika

mereka mendapatkan pengobatan dari obat-obatan yang bertindak seperti antagonis

histamin-1(H1). Bukti terbatas, tapi penelitian dari Kim dan kolega menjelaskan

bahwa antipsikotik atipikal menstimulasiu nafsu makan kemungkinan dimediasi oleh

aktivasi hipotalamus AMP-kinase(AMPK)yang berkaitan dengan blokade reseptor H1.

Stimulasi AMPK sejajar dengan akso rexigenik dan dipasaran dikenal dengan

clozapine, olanzapine, dan quetiapine. Kontras dengan risperidone, ziprasidone,

haloperidol, obat-obat yang kurang orexigenik dan gagal menstimulasi AMPK.

E. Strategi untuk mengganti antipsikotik

Banyak masalah yang bisa terjadi ketika mengganti obat antipsikotik berkisar tentang

reseptor. Ketika pasien beralih dari obat yang meningkatkan regulasi reseptor ke obat-

obatan yang tidak memblokade reseptor tersebut, 5 gejala dapat dirasakan yaitu

psikosis, agitasi, parkinson/akatsia, insomnia dan anxietas.59 Klinisi memiliki

beberapa strategi pengobatan yang memungkinkan; (1)menambah benzodiazepine (2)

menambah antihistamin (3) menambah asam valproat yang berpotensi mengurangi

agitasi dan mempercepat efek medikasi yang baru60 (4) menambah benztropine dan

(5) menggunakan periode yang lebih panjang.

Psikoedukasi pasien

Beberapa pesan psikoedukasi bisa membantu pasien ketika mengganti medikasi

antipsikotik. Pasien harus tahu apa yang diharapkan dan harus mengerti bahwa obat

baru tersebut bukanlah obat dewa dan tidak ada garansi untuk bekerja dan mungkin

juga memiliki efek samping.

8

BAB III

PENUTUP

Ketika pasien tidak mendapat respon yang baik dari antipsikotik atau mengalami efek

samping yang tidak bisa ditoleransi, klinisi dan pasien memiliki banyak pertimbangan

untuk mengganti pengobatan. Dalam mengambil keputusan untuk mengganti

pengobatan, kemanjuran antipsikotik dan profil keamanannya dibutuhkan untuk

keseimbangan sebagai kunci dalam menangani pasien dan variabel lingkungan. Sekali

keputusan diambil untuk beralih, strategi peralihan secara individual harus dijelaskan

kepada pasien.

Dalam memilih antipsikotik yang baru, klinisi harus fokus pada profil reseptor antara

obat yang lama dengan obat yang baru. Gejala rebound dan withdrawal sering terjadi

selama fase peralihan. Gejala penarikan sering terjadi jika obat yang baru memiliki

efek sedasi dan antikolinergik yang lebih kecil dibandingkan dengan obat yang lama

atau jika antipsikotik yang baru memiliki respon agonis parsial atau waktu paro yang

lebih panjang dibandingkan dengan obat yang lama. Kebutuhan akan dosis harus

dievaluasi untuk setiap individu dengan memperhatikan efikasi, toleransi, kebutuhan

dan hasil fungsional.

9

DAFTAR PUSTAKA

1. Lieberman JA, Stroup TS,McEvoy JP, et al. Effectiveness of antipsychotic drugs in

patients with chronic schizofrenia. N EngJ Med 2005;353:1209-1223

2. Mahmoud RA, Engelhart LM, Janagap CC, et al. Risperidone versus conventional

antipsychotic for schizofrenia and schizoaffective disorder;symptom, quality of life

and resorce use under customary clinical care. Clin Drug Investig 2004;24: 275-286

3. Sohler NL, Walkup J, McAlpine D, et al. Antipsychotic dosage in hospital discharge

and outcomes among persons with schizofrenia. Psychiater Serv 2003;54: 1258-1263

4. Diaz FJ, de Leon J. Excessive antipsychotic dosing in 2 US state hospitals. J Clin

Psychiatry 2002; 63:998-1003

5. Owen RR, Fiscer EP, Kirchner JE,et al. Clinical practice variations in prescribing

antipsychotic in patients with schizofrenia. Am J Med qual 2003;18:140-146

6. Preskorn SH. Relating clinical trials to psychiatric practice,pt 2. The gap between the

usual patient in registration trials and in practice. J Psychiatr Pract 2003;9:455-461

7. Tandon R, marcus RN, Stock EG, et al. A prospective, multinuclear, randomized,

parallel-group, open-label study of aripiprazole in the management of patients with

schizofrenia or schizo affective disorder in general psychiatric practice: Broad

Effectiveness Trial with Aripiprazole (BETA). Schizopr Res 2006;84:77-89

8. Correl CU. Real life dosing with second generatin antipsychotic. J Clin Psychiatry

2005;66;1610-1611

9. Zyprexa(olanzapine). Physicians Desk Reference. 61st ed. Montvale,NJ.Thomson:

2007

10. Essock SM,Covell NH, Davis SM, et al. Effectiveness of switching antipsychotic

medications. Am J Psychiatry 2006;163;2090-2095

11. Citrome L, Jaffe A, Levine J. Datapoints; the ups and downs of dosinmg second

generation antipshycotics. Psychiatry Serv 2007; 58; 11

12. Citrome L, Jaffe A, Levine J. Dosing of second generation antipsychotic Marder

medication in a state hospital system. J Clin Psychofarmacol 2005; 25; 388-391

13. Marder SR, McQuade RD, Stock E, et al. Aripiprazole in the tratment of shizofrenia ;

s; 123afety and tolerability in short-term, placebo-controlled trials. Schizopr Res

2003;61; 123-136

10

14. Weiden PJ, Preskorn SH, Fahnestock P, et al. Translating the psychopharmacology of

antipsychotics to individual –ized treatment for severe mental illness; a roadmap. J

Clin Psychiatry 2007; 86; 3-46

15. De Leon J, Susce MT, Pan RM. The CYP2D6 poor metabolizer phenotype may be

associated with risperidone adverse drug reactions and discontinuation. J Clin

Psychiatry 2005; 66; 15-27

16. De Leon J, Susce MT, Murray–Charmichael E.The Amplichip CYP450 genotyping

test; integrating in new clinical tool. Mol Diagn Ther 2006; 10; 135-151

17. Masand PS, Berry SL. Switching antipsychotic terapies. Ann Pharmacother 2000; 34;

200-207

18. Masand PS. A review pharmacologic strategies for switching to atipikal

antipsychotics. Prim Care Companion J Clin Psychoiatry 2005; 7; 121-129

19. Zarate CA,Tohen M. Double blind comparison of the continued use of antipsychotic

treatment versus its discontinuation in remitted manic patients. Am J Psychiatry

2004; 161; 169-171

20. Aguglia E, De Vanna M, Onor ML,et al. Insight in persons with schizofrenia ; effects

of switching from conventional neuroleptics to atypical antipsychotics. Prog

Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2002; 26; 1229-1233

21. Lindenmayer JP, Czobor P, Volavka J, et al. Olanzapine in refractory schizofrenia

after failure of typical or atypical antipsychotic treatment; an open label switch study.

J clin Psychiatry2002; 63; 931-935

22. Loebel A, Siu C, Romano S. Improvement in prosocial functioning after a switch to

ziprasidone treatment. CNS Spectr 2004; 9; 357-364

23. Ritchie CW, Chui E, Harrigan S, et al. The impact upon extra pyramidal side effects,

clinical symptom and quality of life of a switch from conventional to atypical

antipsychotic in elderly patients with schizofrenia. Int J Geriatr Psychiatry 2003; 18;

432-440

24. Weiden PJ, Simpson GM, Potkin SG, et al. Effectiveness of switching to ziprasidon

for stable but symptomatic outpatients with schizoprenia. J Clin Psychiatry

2003;64:580-588

25. McEvoy JP, Lieberman JA, StroupTS, et al. Effectiveness of clozapine versus

olanzapine, quetiapine, and risperidone in patients with chronic schizophrenia who

did not respons to prior atypical antipsychotic treatment. Am J Psychiatry 2006; 163;

600-610

11

26. De Nayer A, Windhager E, Irmansyah, et al. Efficacy and tolerability of quetiapine in

patients with schizophrenia switched from other antipsychotics. Int J Psychiatry Clin

Practice 2003; 7; 59-66

27. Lang DJ, Kopala LC, Vandorpe RA, et al. Reduced basal ganglia volumes after

switching to olanzapine in chronically treated patients with schizofrenia. Am J

Psychiatry 2004; 161; 1829-1836

28. Lindenmayer JP, Eerdekens E, Berry SA,et al. Safety and efficacy of long acting

risperidone in schiziphrenia; a 12 week, multinuclear, open label study in stable

patients switched from typical and atypical oral antipsychotics. J Clin Psychiatry

2004; 65; 1084-1089

29. Van os J, Bossie CA, Lasser RA. Improvements iun stable patients with psychotic

disorders switched from oral conventional antipsychotic therapy to long acting

risperidone. Int Clin Psychopharmacol 2004; 19; 229-232

30. Cook PE, Goldberg JO, Van Lieshout RJ. Benefit of switching from typical to

atypical antipsychotic medications; a longitudinal study in a community base setting.

Can J Psychiatry 2002; 47; 870-874

31. Kaneda Y, Kawamura 1, Fujii A, et al. Impact of a switch from typical to atypical

antipsychotic drugs on quality of life and gonadal hormones in male patients with

scizophrenia. Neuro endocrinol lett 2004; 25; 135-140

32. Nakajima m, Terao T, Iwata N, et al. Switching female schizophrenic patients to

quetiapine from conventional antipsychotic drugs; effects on hyperprolactinemia.

Pharmacopsychiatry 2005; 38; 17-19

33. Bartko G, Trixler M, Bitter 1, et al. Switching patients with schizofrenia to

ziprasidone from conventional or other atypical antipsychotics.

Neuropsychopharmacol Hung 2006; 8; 201-209

34. De Hert m, Hanssens L, van Winkel R, et al. A case series: evaluation of the

metabolic safety of aripiprazole. Schizophrenia Bull 2007; 33; 823-830

35. Meyer JM, Pandina G, Bossie CA, et al. Effects of switching from olanzapine to

risperidone on the prevalence of the metabolic syndrome in overweight or obese

patients with schizophrenia or schizoaffective disorder; analysis of a multicenter, rater

blinded, open label study. Clin Ther 2005; 27; 1930-1941

36. Montes JM, Rodriguez JL, Balbo E, et al. Improvement in antipsychotic related

metabolic disturbances in patients with schizofrenia switched to ziprasidone. Prog

Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2007; 31; 383-388

12

37. Pigott TA, Carson WH, Saha AR, et al. Aripiprazole for the prevention of relapse in

stabilized patients with chronic schizophrenia; a placebo controlled 26 week study. J

Clin Psychiatry 2003;64; 1048-1056

38. Ried LD, Renner BT, Bengtson MA, et al. Weight change after an atypical

antipsychotic switch. Ann Pharmacother 2003; 37; 1381-1386

39. Su KP, Wu PL, Pariante CM. A crossover study on lipid and weight changes

associated with olanzapine and risperidone. Psychopharmacology (Berl)

2005;183;383-386

40. Weiden PJ. Discontinuing and switching antipsychotic medications; understanding

the CATIE schizophrenia trial. J Clin Psychiatry 2007; 68; 12-19

41. Casey DE, Carson WH, Saha AR, et al. For the aripiprazole study group, switching

patients to aripiprazole from other antipsychotic agents; a multicenter randomized

study. Psychopharmacology (Berl) 2003; 166; 391-399

42. Potkin SG, Saha AR, Kujawa MJ, et al. Aripiprazole, an antipsychotic with a novel

mechanism of action, and risperidone vs placebo in patients with schizophrenia and

schizoaffective disorder. Arch Gen Psychiatry 2003; 60; 681-690

43. Kujawa MJ, Saha AR, Ingenito GG, et al. Aripiprazole for long term maintenance

treatment of schizophrenia. Int J Neuropsychopharmacol 2002; 5; S186

44. Kujawa M, Stock E, Carson WH, et al. Aripiprazole and risperidone versus placebo in

schizophrenia and schizoaffective disorder. Presented at the 23rd Collegium

Internationale Neuro-PsychopharmacologicumCongress; June 23-27,2002; Montreal,

Quebec, Kanada

45. Kane JM, Carson WH, Saha AR, et al. Efficacy and savety of aripiprazole and

haloperidil versus placebo in patients with schizophrenia and schizoaffective disorder.

J Clin Psychiatry 2002; 63; 763-771

46. Bourin M, Auby P, Swanink R, et al. Aripiprazole vs haloperidol for maintained

treatment effect in acute mania. Presented at the 156th annual meeting of the

American Psychiatric Association; May 17-22, 2003; San Fransisco,Calif

47. Cornblatt B, Kern RS, Carson WS, et al. Neurocognitive effects of aripiprazole vs

olanzapine in stable psychosis. Int J Neuropsychopharmacol 2002; 5; S185-S186

48. Weiden PJ. Switching antipsychotics; an updated review with a focus on quetiapine. J

Psychopharmacol 2006;20; 104-118

49. Weiden PJ. EPS profiles; the atypical antipsychotics are not all the same. J Psychiatr

Pract 2007;13; 13-24

13

50. Hanssens L, L’Italian G, Marcus RN, et al. Sexual dysfunction in a naturalistic open

label study of aripiprazole and standard of care in the management of community –

treated schizophrenic patients. Presented at the 159th annual meeting of the American

psychiatry Association; May 20-25 ,2006; Toronto, Ontario, Canada

51. L’Italien G, Hanssens L, Marcus RN, et al. Metabolic effect of aripiprazole versus

standard of care. Presented at the 159th annual meeting of the America Psychiatric

Association; May 20-25 ,2006; Toronto, Ontario, Canada

52. Kim SF, Huang AS, Snowman AM, et al. From the cover; antipsychotic drug-induced

weigth gain mediated by histamine H-1 receptor linked activation of hypothalamic

AMP kinase. Proc Natl Acad Sci USA 2007;104; 3456-3459

53. Pfizer Inc. Briefing Document for Zeldox Capsules (zipra sidone HCI). Submitted to

FDA Psychopharmacological Drugs Advisory Committee; July 19, 2000. Available

at: http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/00/backgrd/3619b1a.pdf. Accessed Dec 15,

2006

54. McQuede RD, Stock E, Marcus R, etv al. A comparison of weight change during

treatment with olanzapine or aripiprazole: results from a randomized, double-blind

study. J Clin Psychiatry 2004;65(suppl 18):47-56

55. Weiden PJ, Newcomer JW, Loebel AD, et al. Longterm changes in weight and

plasma lipids during maintenance treatment with ziprasidone [published online ahead

of print 18 July 2007]. Neuropsychopharmacology.doi: 10.1038/ sj,.npp. 1301482

56. Marcus RN, Newcomer JW, Carson WH, et al. A large, multicenter, randomized,

doble blind study of the effects of aripiprazole in overweight patients with

schiziphrenia/n schizoaffective disorder switched from olanzepine. Presented at the

11th International Congress on schiziphrenia research; March 28-April 1, 2007;

Colorado springs, Colo

57. Lambert TJ. Switching antipsychotic therapy; what to expect and clinical strategies

for improving therapeutic outcomes. J Clin Psychiatry 2007;68;10-13

58. Remington G, Chue P, Stip E, et al. The crossover approach to switching

antipsychotics; what is the evidence? Schizophr Res 2005; 76; 2-3

59. Correll CU. Real life switching strategies with second generation antipsychotics. J

Clin Psychiatry 2006; 67; 160-161

60. Casety DE, Daniel DG, Wassef AA, et al. Effect of divalproex combined with

olanzapine or risperidone in patients with an acute excacerbation of schizophrenia.

Neuropsychopharmacology 2003; 28;182-192.

14