STIMULASI NERUS VAGUS SEBAGAI TERAPI EPILEPSI RESISTEN : 15 TAHUN PERCOBAAN PADA INSTITUSI TUNGGAL

Abstrak

Obyektif : Epilepsi resisten terapi (ERT) muncul pada 20-30% dari pasien. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menilai efikasi dan keamanan stimulasi nervus vagus (SNV) pada pasien yang masuk kelompok tersebut yaitu dewasa dan anak-anak dan beberapa pasien non indikasi.

Metode : Ini adalah review retrospektif dari 59 pasien yang terpasang 60 alat SNV pada institusi tunggal selama periode 15 tahun. Pasien telah dievaluasi oleh Komite Epilepsi Multidisiplin dan pemeriksaan pre operasi telah dilakukan.Pemeriksaan termasuk kelompok yang tidak di setujui oleh FDA seprti anak-anak dibawah 12 tahun, wanita hamil dan SNV pada sisi kanan.Melakukan prosedur pada klinik rawat jalan baru-baru ini dilakukan untuk meminimalisasi perawatan di rumah sakit.

Hasil : Terdapat 42 orang dewasa dan 17 anak-anak (14 dibawah 12 tahun) dengan rata-rata usia saat implantasi adalah 26 tahun. Durasi terapi NVS adalah 6 bulan sampai 9 tahun. Dari keseluruhan penelitian, rata-rata presentase berkurangnya kejang adalah 31,37%. Dua puluh pasien (34,48%) dianggap sebagai responders (berkurangnya kejang >50%), 7 pasien (12,06%) mengalami pengurangan kejang sebanyak >75% dan 2 pasien mengalami pengurangan kejang >90% (3,4%). Pasien yang mendapat terapi NVS pada sisi kanan mencapai angka reduksi kejang yang sama dan pasien yang hamil dapat mengurangi dosis OAE tanpa komplikasi. Efek samping ringan dan tidak terdapat cedera permanen pada saraf.Satu pasien meninggal selama follow-up dikarenakan kondisi psikiatrik sebelumnya.

Kesimpulan : NVS adalah terapi paliatif yang aman dan efektif untuk pasien epilepsi yang resisten terhadap pengobatan. Terdapat peningkatan jumlah indikasi dan penelitian lebih lanjut yang akan nenambah jumlah pasien yang akan mendapat manfaat dari NVS. Tim multidisplin adalah sangat penting untuk evaluasi preoperasi secaa komplit dan seleksi yang optimal terhadap kandidat dari terapi ini.

1. Pendahuluan

Sekitar 50 juta orang di seluruh dunia menderita epilepsy dan merupakan kelainan neurologis kedua pada insidensi dan prevalensi setelah penyakit cerebrovaskuler.Epilepsi mempunyai dampak sosial dan psikologis pada pasien dan keluarganya. Morbiditas yang tinggi dan mortalitas yang rendah menciptakan cost yang tinggi disbanding penyakit lainnya. Kebanyakan pasien dapat terkontrol dengan OAE, tetapi epilepsi yang resiten terhadap terapi muncul pada 20-30% pasien dan hanya 20-40% yang memenuhi kriteria untuk terapi pembedahan.Stimulasi nervus vagus (SNV) adalah prosedur neurostimulasi yang banyak digunakan dan diteliti dan merupakan terapi alternatif pada pasien yang resisten terhadap OAE. SNV telah di setujui oleh FDA (U.S. Food and Drug Administration) pada 1997 dan

EMA (European Medicines Agency) pada 1994 sebagai terapi intractable parsial epilepsy pada dewasa dan anak-anak diatas 12 tahun. Terapi SNV telah meningkat dan banyak dilaporkan kondisi yang bukan merupakan indikasi sejak SNV disetujui, termasuk stimulasi nervus vagus pada sisi kanan pada kasus yang sulit.Teknik pembedahan yang mudah dengan morbiditas yang rendah dan dapat dilakukan di klinik rawat jalan.Pada penelitian ini, kami melaporkan serial pasien yang mendapat terapi SNV pada institusi kami sejak 1998.

2. Material dan Metode

Penelitian ini adalah observasional retrospektif pada semua pasien (dewasa dan anak-anak) yang mendapatkan terapi SNV pada Cruces University Hospital pada periode April 1998 sampai Juni 2013. Data yang didapatkan termasuk data demografis, riwayat medis dan pembedahan, etiologi, pemeriksaan fisik dan neurologi, karakteristik epilepsy dan waktu implantasi, frekuensi kejang (didapat dari catatan yang disimpan oleh pasien atau yang merawat) dan terapi farmakologis lainnya.

Setiap pasien menjalani evaluasi preoperasi oleh komite epilepsy multidisiplin yang termasuk riwayat klinis, pemeriksaan fisik dan neurologi, evaluasi psikologis dan psikiatri, video/EEG monitoring, MRI dan pada beberapa kasus MRI fungsional dan PET. Kriteria seleksi untuk implantasi SNV mencakup : 1. Multifocal atau kejang difus yang tidak memungkinkan untuk operasi, 2. Rekuren atau kejang persisten setelah prosedur operasi intracranial yang bukan merupakan kandidat untuk operasi kembali, 3. Pasien atau keluarga yang lebih memilih untuk terapi konservatif.

2.1. Teknik pembedahan dan follow up

Prosedur pembedahan untuk implantasi alat NVS sudah sering dilaporkan.Pembedahan dilakukan dalam posisi supine, leher diposisikan ekstensi ringan dan dengan menggunakan anestesi umum dan terpasang endotracheal tube.Dilakukan dua buah insisi kecil sepanjang 4 cm pada sisi kiri.Irisan pertama pada lipatan kulit horizontal di permukaan anterolateral leher dan yang kedua di bagian dada di bawah tulang clavicula kiri.Pada dua pasien dilakukan insisi pada daerah subaksiler untuk alasan kosmetik.Setelah insisi pada leher, dilanjutkan insisi platysma dan diseksi muskulus dan pembukaan fasia cervical untuk mengekspos nervus vagus kiri yang terletak diantara arteri carotis komunis dan vena jugularis interna.Dengan mikroskop, elektroda diletakkan melingkar dari nervus vagus dengan bantuan forceps.PAda bagian dada diletakkan pulse generator yang tersambung pada elektroda yang terpasang pada nervus vagus tersebut.Sistem tersebut diuji melalui telemetri dengan impuls 1mA untuk mendapatkan impedansi yang sesuai.Setelah itu insisi ditutup dan dilakukan balut pada luka operasi.Pasien biasanya dirawat selama satu hari, tetapi akhir-akhir ini kami mulai melakukan prosedur tersebut pada klinik rawat jalan tanpa komplikasi.

Satu pasien dilakukan implantasi pada sisi kanan dikarenakan selama follow up, telemetri menunjukkna impedansi yang tinggi pada sistem dan fibrosis disekitar nervus vagus kiri didapatkan pada pembedahan ulang. Dilakukan observasi jantung 24 jam mengunakan holter monitor dan echocardiography dan alat SNV baru diletakkan di sisi kanan menggunakan teknik pembedahan yang sama. Alat tersebut baru diaktifkan pada 24 jam setelah operasi dan

tidak didapatkan kejadian kardiorespirasi kemudian pasien diperbolehkan pulang dan control rutin di poliklinik.

Follow up dilakukan oleh epileptologis dan neuropediatrician pada pasien anak-anak. SNV diaktifkan sekitar 2 minggu setelah implantasi.Kontrol kejang diaporkan sebagai angka responder (% dari pasien yang kejangnya berkurang >50%) dan atau persentase berkurangnya kejang.Frekuensi kejang, penggunaan magnet dan efek samping didapatkan dari catatan yang disimpan pasien dan informasi yang didapat dari keluarga.Oleh karena itu, pencatatan data secara sistematis dan assessmen kuantitatif dari berkuranganya kejang sering sulit dan mempunyai angka kesalahan yang besar.Bagi pasien yang menjalani pelepasan atau pe-non aktifan dari alat SNV

Kami mengetahui bahwa terapi SNV pada epilepsy general dan pada anak-anak dibawah 12 tahun dan NVS pada sisi kanan tidak disetujui oleh FDA dan EMA.

3. Hasil

Selama 15 tahun, 60 alat SNV telah di implantasikan pada 59 pasien di Unit Epilepsi kami.Satu pasien dilakukan implantasi pada sisi kanan setelah 2 tahun pemasangan pada sisi kiri.Seluruh pembedahan adalah implantasi yang pertama.Data demografi pasien dan data klinis disimpulkan pada tabel 1.

Fokus kejang pada daerah frontal pada 42,37% pasien, pada daerah temporal 5 % dan parieto-occipital pada 5% kasus. Multifokal terdapat pada 28,81% pasien dan yang tidak terdapat focus pada 18% kasus. Menurut tipe kejang, sebagian besar pasien adalah kejang parsial kompleks (44,06%), secondary generalized complex partial seizure 30,5% dan kejang parsial kompleks yang diikuti drop attack sebanyak 11,86%. Etiologi dari epilepsy tidak diketahui pada 28,81% kasus dan pada pasien yang mempunyai underlying disease sebelumnya, kausa terbanyak adalah kelainan migrasi neuronal (12/59), ensefalopati antenatal (12/59), kompleks tuberosklerosis (4/59), traumatic brain injury (4/59) dan Lennaux-Gastaut (3/58). Pasien yang mempunyai riwayat pembedahan sebelumnya sebanyak 8/59 pasien (13,55%).

Rata-rata durasi terapi SNV adalah 38,91 bulan (6 bulan-9 tahun). Satu pasien bunuh diri karena penyakit psikiatri sebelumnya. Dikurangi 1 anak yang dilepas alat SNV karena infeksi (1,7%), 58 pasien siap untuk dilakukan analisis selama lebih dari 3 bulan. Dari keseluruhan

cohort, rata-rata persentase berkurangnya kejang adalah 30,05% pada 3 bulan, 31,81% pada 6 bulan, 31,89% pada 12 bulan dan 31,64% pada akhir follow up. Dua belas pasien (34,48%) dikategorikan sebagai responder dengan persentase berkurangnya kejang sebanyak >50%, 7 pasien (12,06%) berkurang kejang sebanyak >75% dan 2 pasien (3,4%) berkurang kejang sebanyak >90%. Pasien yang dilakukan implantasi pada sisi kanan mempunyai reduksi kejang yang sama dengan pasien pada sisi kiri (25%). Tiga belas pasien (22,41%) tidak mengalami pengurangan kejang dan tidak ada pasien yang mengalami bebas kejang selama follow up. Pasien yang dilakukan siklus cepat terapi tidak mengalami perbaikan kejang secara signifikan. Jumlah OAE yang diambil pada akhir follow up tidak berbeda bila dibandingkan pada baseline pada smua pasien kecuali pada 1 pasien. Pembedahan epilepsy (calosotomy) dilakukan pada 2 pasien (3,4%) setelah implantasi, pasien tersebut mengalami pengurangan kejang sebanyak >75%. Satu pasien mengalami kehamilan selama terapi SNV dan tidak terdapat komplikasi selama kehamilan dan persalinan dan jumlah OAE dapat dikurangi.

Pada penelitian ini, 17 pasien (28,81%) adalah anak-anak dibawah 18 tahun (2-15 tahun) dengan rata-rata usia 9 tahun. Empat belas anak-anak (23,72%) adalah berusia dibawah 12 tahun saat dilakukan implantasi. Terdapat 8 anak laki-laki dan 9 anak perempuan dengan rata-rata onset usia kejang adalah 2,27 tahun (3 hari-7 tahun). Penyebab terbanyak dari epilepsy adalah kelainan migrasi neuronal/dysplasia (29,41%) dan ensefalopati perinatal (17,64%). Dikurangi jumlah 1 pasien yang dikeluarkan dari penelitian karena infeksi setelah 1 bulan prosedur, hasil penelitian menunjukkan terdapat pengurangan kejang sebanyak 50% pada 35,29% anak-anak setelah rata-rata follow up selama 48,06 bulan.

Pada awalnya lead dari alat SNV diletakkan pada nervus vagus kiri pada seluruh pasien. Komplikasi terkait prosedur pembedahan adlaah infeksi pada 3 pasien (5,08%), kelemahan sementara plica vokalis pada 3 pasien (5,08%) dan penyembuhan luka yang lama pada 1 pasien (1,7%) seperti yang dijelaskan pada tabel 2. Pasien yang dilakukan prosedur pada sisi kanan tidak mengalami komplikasi. Pasien yang diperbolehkan pulang setelah 24 jam setelah prosedur ada 3 pasien (2 dewasa dan 1 anak-anak) juga tidak didapatkan komplikasi. SElama follow up, efek samping yang paling sering ditemui adalah perubahan suara atau serak selama stimulasi (8,62%), efek samping lain yang ditemui adalah nyeri leher (6,89%), batuk (6,89%), muntah (1,7%) dan berkurangnya libido (1,7%), tidak terdapat cedera permanen pada nervus vagus.

Sebelas pasien (18,96%) menjalani pelepasan alat setelah pemakaian rata-rata 30,7 bulan (8-58 bulan). Indikasi pelepasan adalah tidak efektifnya alat tersebut (9) dan infeksi (2). Delapan pasien (13,79%) terpaksa dilakukan pe-non aktifan alat karena gagal terapi (6) dan efek samping (2) setelah pemasangan selama rata-rata 43,37 bulan. Untuk pelepasan alat, elektroda tetap tertanam dan generator yang dikeluarkan kecuali pada kasus infeksi. Dilakukan penggantian tujuh generator karena terjadi penurunan daya pada 6 pasien dengan rata-rata pemakaian 4,14 tahun.

4. Diskusi

Pada review retrospektif pada 59 pasien yang menjalani 60 implantasi alat SNV, kami laporkan terdapat rerata pengurangan kejang 31,37%, responders sebanyak 34,48%.Tindakan juga dilakukan pada pasien yang tidak disetujui FDA atau EMA seperti epilepsy general, kehamilan anak-anak usia < 12 tahun dan SNV pada sisi kanan. Terapi SNV dapat ditoleransi dengan baik selama follow up dan efek samping yang muncul adalah ringan tanpa komplikasi serius yang menyebabkan cedera saraf permanen.

Terdapat beberapa studi yang mendukung SNV sebagai terapi untuk ERT seperti penelitian oleh Ben-Menachem et al. yang melakukan percobaan pada 67 pasien membandingkan stimulasi dosis tinggi SNV dengan stimulasi dosis rendah yang menghasilkan rerata pengurangan kejang sebanyak 11,3% pada grup stimulasi dosis rendah jika dibandingkan dengan 30,9% pada pasien yang mendapatkan stimulasi dosis tinggi yang meningkat mejadi 52% pada fase tambahan penelitian (18 bulan follow up. Handforth et al dan George and colleageus dari Vagus Nerve Stimulaiton Study Group melakukan uji acak yang serupa, yang melaporkan 28% dan 245,5% reduksi kejang pada stimulasi dosis tinggi dan reduksi kejang 10,6% dan 6,1% pada stimulasi dosis rendah. Pada studi lain yang melibatkan pasien non indikasi dan populasi dan follow up yang lebih beragam didapatkan angka responder sebanyak 20-67% dan reduksi kejang sebanyak 30-60%. Penelitian oleh Connor et al melaporkan reduksi kejang sebanyak 42,8%, responder sebanyak 50,9%. Pada penelitian kami tidak menyerupai pada penelitian tersebut diatas, namun heterogenitas dari populasi dan kesulitan determinasi dari frekuensi kejang karena jenis penelitian yang retrospektif adalah keterbatasan pada penelitian ini.

Kejang yang tidak terkontrol dapat mencegah perkembangan kognitif dan kualitas hidup anak seperti yang teralh diteliti sebelumnya. Oleh karena itu pertimbangan dilakukan terapi SNV pada awal adalah diperlukan. Penelitian pada anak-anak melaporkan reduksi kejang sebesar 20,6%-71,3% dan mengurangi beban akibat kejang sebasar 50% pada 21-90% anak-anak. Pada penelitian cohort kami menemukan angka responder pada pasien anak-anak sebesar 35,29%, kelemahan utama adalah pada kecilnya jumlah sampel dan kesulitan mengumpulkan data kuantitatif.

Case report tentang penggunaan terapi SNV pada kehamilan adalah sangat langka. Pada penelitian ini, terdapat satu pasien yang mengalami kehamilan selama terapi SNV dan tidak

terdapat komplikasi terkait dengan SNV selama kehamilan dan proses kelahiran. Sebagai tambahan, dosis OAE dapat diturunkan sehingga meminimalisasi efek teratogenik pada janin. Terapi SNV dapat saja aman dan efektif pada kasus kehamilan dengan epilepsi, tetapi penelitian lebih lanjut diperlukan untuk meneliti efek samping selanjutnya yang mungkin terjadi pada neonatus.

Pada penelitian ini terdapat 1 pasien yang dilakukan implantasi pada nervus vagus kanan dengan reduksi yang sama dari beban karena kejang pada stimulasi sisi kiri. Tidak terdapat kejadian kardiorespirasi yang signifikan yang dilaporkan baik pada periode setelah operasi maupun selama follow up. SNV pada sisi kanan tidak dianjurkan karena akan menimbulkan efek samping pada jantung berdasarkan penelitian pada hewan dan didapatkan hasil yang tidak konsisten. Case report pada beberapa literature menunjukkan efikasi secara klinis yang sama dan bahkan lebih superior disbanding stimulasi pada sisi kiri tanpa adanya efek samping yang signifikan pada sebagian besar kasus, sehingga muncul pertanyaan apakah stimulasi pada sisi kanan sebaiknya ditawarkan pada pasien apabila tidak terdapat hasil yang memuaskan pada stimulasi sisi kiri atau apakah memungkinkan dilakukan stimulasi bilateral.Pemeriksaan jantung lengkap harus dilakukan sebelum dilakukan pembedahan seperti yang dilakukan pada penelitian ini dan anestesiologis seharusnya waspada akan risiko intraoperative. Pada institusi kami, atrophine diberikan sebagai profilaksis oleh anestisologis pada sebagian besar pembedahan SNV seperti yang dilaporkan sebelumnya.

Keuntungan klinis dan ekonomis dari terapi SNV telah dilaporkan pada penelitian sebelumnya. Bernstein and Hess melaporkan analisis retrospektif dari efek samping terapi SNV pada 138 pasien dengan ERT. Mereka menyimpulkan bahwa terdapat reduksi yang signifikan secara statistic jumlah kunjungan pada unit emergensi, hospitalisasi dan length of stay setelah implantasi SNV setelah 3 bulan pertama pemasangan dan berlanjut selama follow up (p<0,05). Rerata waktu yang dibutuhkan untuk pasien-pasien tersebut berkurang secara signifikan (p<0,001). Pada penelitian lain oleh Helmers et al. yang meneliti tentang efek samping terapi SNV lebih dari 1600 pasien menunjukkan pengurangan secara signifikan biaya kesehatan secara keseluruhan dan biaya terkait epilepi sehingga dapat menghemat baya hingga 1,5 tahun setelah implantasi. Terkait dengan pasien anak-anak, admisi masuk ke ruma sakit dan unit gawat darurat dilaporkan menurun setelah terapi SNV dan memberikan harapan hidup yang lebih panjang pada anak-anak tersebut dan dapat menghemat biaya perawatan secara keseluruhan. Prosedur pembedahan dilakukan di klinik rawat jalan menggunakan anesthesia regional yang makin meminimalkan biaya perawatan dan lama rawat inap. Kami mempertimbangkan kebijakan ini tanpa adanya komplikasi dan memepertimangkan jarak rumah pasien ke rumah sakit (< 1 jam perjalanan).

5. Kesimpulan

Terapi SNV adalah efektif dan aman sebagai terapi paliatif untuk pasien dengan ERT baik pada dewasa maupun anak-anak. Terdapat peningkatan indikasi SNV yaitu epilepsy general, anak-anak dibawah usia 12 tahun, kehamilan dan SNV sisi kanan. Penelitian lebih lanjut mungkin akan menambah jumlah pasien yang akan mendapat manfaat dari SNV. Sebuah tim multidisiplin sangat penting untuk evaluasi pre operatif dan seleksi kandidat untuk terapi.