sintesis valerolaktona terfluorinasi melalui reaksi reform at sky

SINTESIS 4,4-DIFLUORO-3-OKSO-2-(TRIFENIL-FOSFORANILIDENA)--VALEROLAKTONA MELALUI REAKSI REFORMATSKY KOLOKIUM Disusun sebagai syarat untuk menyelesaikan mata kuliah Kolokium program S-1 di Jurusan Kimia, Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam Institut Teknologi Sepuluh Nopember, Surabaya NILA HUDA 1408 100 045 Dosen Pembimbing Prof. MARDI SANTOSO, PhD JURUSAN KIMIA FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM INSTITUT TEKNOLOGI SEPULUH NOPEMBER SURABAYA 2011

2

Naskah ini ditulis berdasarkan J. Fluorine Chem., 2009, 130, 974-978

SINTESIS 4,4-DIFLOURO-3-OKSO-2-(TRIFENIL-FOSFORANILIDENA)--VALEROLAKTONA MELALUI REAKSI REFORMATSKY KOLOKIUM Disusun sebagai syarat untuk menyelesaikan mata kuliah Kolokium program S-1 di Jurusan Kimia, Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam Institut Teknologi Sepuluh Nopember, Surabaya NILA HUDA 1408 100 045 Surabaya, Mei 2011 Dosen Pembimbing, Prof. Mardi Santoso, PhD NIP. 19650131 198910 1 001 Mengetahui : Ketua Jurusan Kimia, Lukman Atmaja, PhD NIP. 19610816 198903 1 001

3


SURAT PENGESAHAN Dosen Penguji yang bertandatangan di bawah ini, adalah Dosen Penguji pada ujian kolokium dari mahasiswa : Nama : NILA HUDA NRP : 1408 100 045 Judul Tulisan : Sintesis 4,4-difluoro-3-okso-2-(trifenil-

fosforanilidena)--valerolaktona Melalui Reaksi Reformatsky

Dengan ini menyatakan bahwa nasskah kolokium tersebut telah diperbaiki sesuai hasil sidang Ujian Kolokium pada hari Kamis, tanggal 19 Mei 2011 DOSEN PENGUJI

No. NAMA JABATAN TANDA TANGAN

1. Prof. Dr. Taslim Ersam Ketua

2. Prof. Mardi Santoso, PhD Anggota

3. Drs. Refdinal Nafwa, MS Anggota

4


Karya ini kupersembahkan untuk

Abi dan Ibu tercinta Kakak-kakak tersayang

serta Sahabat C-26……

5


ABSTRAK

-Valerolaktona merupakan ester siklik yang tersusun atas lima atom karbon. Senyawa ini antara lain dijumpai dalam senyawa organik bahan alam yang menunjukkan adanya bioaktivitas. Keberadaan gugus difluorometilena pada cincin laktona diketahui dapat mempengaruhi bioaktivitas. Reaksi Karbetoksimetil-trifenilfosfonium bromida dengan anhidrida bromo-difluoroasetat dan trietilamina dalam tetrahidrofuran anhidrat selama dua jam diperoleh etil 4-bromo-4,4-difluoro-3-okso-2-(trifenilfosforanilidena) butanoat dengan rendemen 85%. Reaksi Reformatsky dengan merefluks etil 4-bromo-4,4-difluoro-3-okso-2-(trifenil-fosforanilidena)butanoat dengan aldehida dan keton dalam dioksan anhidrat yang dikatalisis tembaga (I) klorida selama 27 jam diperoleh senyawa-senyawa -valerolaktona terdifluorinasi dengan rendemen 31-85%.

Kata kunci: -Valeroaktona, gugus terfluorinasi, difluorometilena, reaksi Reformatsky

6


ABSTRACT

-Valerolactone is a cyclic ester containing five carbon. This structural element commonly found in a large number of natural products shown as biologically active compounds. The presence of difluoromethylene groups on lactone ring known give greatly change at biological activity. The reaction of carbetoxymethyl-triphenylphosphonium bromide with bromodifluoroacetic anhydride and triethylamine in anhydrous tetrahydrofuran for two hours give ethyl 4-bromo-4,4-difluoro-3-oxo-2-(triphenylphosphoranilidene)butanoate in 85% yield. Reformatsky reaction by refluxing ethyl 4-bromo-4,4-difluoro-3-oxo-2-(triphenylphosphoranilidene)butanoate with aldehide and ketone in anhydrous dioxane catalytic amount of cuprous chloride for 27 hours give difluorinated -valerolactone in 31-85% yield. Keyword: -Valerolactone, fluorinated group, difluoromethylene, Reformatsky

reaction

7


KATA PENGANTAR

Bismillahirrahmanirrohim

Segala puji syukur penulis panjatkan kehadirat Allah SWT, yang telah

melimpahkan rahmat dan hidayah-Nya sehingga naskah kolokium yang

berjudul, “Sintesis 4,4-difluoro-3-okso-2-(trifenilfosforanilidena)--

valerolaktona Melalui Reaksi Reformatsky”, dapat diselesaikan oleh penulis

dengan baik. Naskah ini disusun sebagai syarat mata kuliah Kolokium,

program pendidikan S-1 jurusan Kimia, Fakultas Matematika dan Ilmu

Pengetahuan Alam, Institut Teknologi Sepuluh Nopember, Surabaya.

Dalam kesempatan ini, penulis menyampaikan rasa hormat dan terima

kasih yang sebesar-besarnya atas segala bantuan, baik moral maupun

material, kepada :

1. Prof. Mardi Santoso, PhD, selaku dosen pembimbing atas semua bimbingan,

pengarahan, masukan dan nasehat yang berharga dalam penyusunan

naskah ini.

2. Dr. Afifah Rosyidah, M.Si., selaku dosen wali yang sudah memberikan

banyak saran demi kelancaran kuliah penulis di Jurusan Kimia ITS.

3. Lukman Atmaja, PhD, selaku Ketua Jurusan Kimia FMIPA ITS.

4. Dra. Yulfi Zetra, MS, selaku Koordinator Kolokium Jurusan Kimia FMIPA ITS.

5. Ayah dan ibu beserta keluarga, atas dukungan, motivasi, kasih sayang

serta do’a yang selalu menyertai penulis dalam penyelesaian naskah ini.

8


6. Teman-teman C-26 Kimia FMIPA ITS dan semua pihak atas dukungan dan

bantuan yang selama ini telah diberikan.

Penulis menyadari sepenuhnya bahwa naskah kolokium ini tentu tidak

lepas dari kekurangan, maka dari itu penulis terbuka terhadap saran dan kritik

yang membangun. Semoga naskah kolokium ini memberikan manfaat bagi

penulis dan pembaca.

Surabaya, Mei 2011

Penulis

9


BAB I

PENDAHULUAN

1. 1 Latar Belakang

-Valerolaktona merupakan ester siklik yang tersusun atas lima atom

karbon. Senyawa ini dimanfaatkan sebagai intermediet dalam sintesis senyawa

organik. Laktona banyak dijumpai dalam senyawa organik bahan alam yang

menunjukkan adanya bioaktivitas (Ramachandran, 2004), seperti compactin

(1) dimanfaatkan sebagai penurun kadar kolesterol (Kirk, 2009). Keberadaan

gugus difluorometilena pada beberapa senyawa organik diketahui dapat

meningkatkan bioaktivitas, sebagai contoh 2’-deoksi-2’,2’-difluorositidina

(gemsitabina) (2a) menunjukkan aktifitas yang lebih tinggi dari pada 2’-

deoksisitidina (2b) terhadap enzim deoksisitidina kinase pada sel kanker

leukemia (Wang, 2001; Bregman, 2002).

Me

O

O

HO O

Et

Me

O

(1)

N

HN

O

O

O

R

OH

X

X (2)

HO

X: (a) F; (b) H

Reaksi Reformatsky yang melibatkan reaksi haloester bergugus

difluorometilena, serbuk seng dengan senyawa-senyawa karbonil secara

10


insentif dikaji. Reaksi Reformatsky etil bromodifluoroasetat (3), serbuk seng

dengan aldehida maupun keton diperoleh 2,2-difluoro-3-hidroksi ester (4);

sedangkan reaksi klorodifluorometil keton (5), serbuk seng, katalis titanium

tetraklorida, senyawa-senyawa karbonil diperoleh 2,2-difluoro-3-hidroksi

keton (6). -Hidroksil-,-difluoro--ketoester (8) diperoleh dari reaksi

Reformatsky 4-bromo-4,4-difluoroasetoasetat (7), serbuk seng, katalis

tembaga (I) klorida dengan aldehida aromatik maupun aril alkil keton. Etil-

4,4-difluoro-3-etoksi-4-bromokrotonat (9) bereaksi dengan senyawa-senyawa

karbonil dan serbuk seng dalam pelarut tetrahidrofuran pada suhu 60 oC

selama tiga jam dihasilkan turunan 4,4-difluorokrotonat (10).

Difluorokrotonat (11) dapat tersiklisasi lebih lanjut menjadi 4,4-difluoro-2-

laktenon (12) dengan memperpanjang waktu reaksi (Tozer dan Herpin, 1996;

Hu dan Hu, 1997; Wang dan Zhu, 2001).

O

Br

O

FF

OEt

(7)R"

O O

OEt

OH

R'

F F

(6)

OH

F F

R'R"

O

R

(8)

(4)

O

Br

FF

OEt

(3)

OOH

F FOEt

R'R"

Cl

FF

O

R

(5)

O

OEtBr

F F

OEt

(9)

R"

O

OEt

OH

R'

F F

OEt

(10)

O

OEt

OH

F F

OEt

Ar

(11)

Ar = PhAr = p-ClC6H4

O O

OEtF

F

Ar

(12)

Ar = PhAr = p-ClC6H4

11


Reaksi anhidrida bromodifluoroasetat (13) dengan karbetoksimetil-

trifenilfosfonium bromida (14) dan trietilamina dalam tetrahidrofuran

anhidrat dilaporkan menghasilkan etil 4-bromo-4,4-difluoro-3-okso-2-

(trifenilfosforanilidena)butanoat (15). Sehubungan dengan studi literatur yang

telah dilakukan, maka hipotesis penelitian adalah reaksi Reformatsky

haloester (15), sebagaimana haloester (9), akan diperoleh -difluoro--

hidroksiketoester (16) yang diperkirakan tersiklisasi lebih lanjut sehingga

terbentuk -valerolaktona yang mengandung gugus difluorometilena (17)

(Fang, 2009).

O

OEtBrF F

O

PPh3

(15)

O

O OBrBr

O

OEtPh3P

(13) (14)

Br

+

:-F F F F

OR'

R"

F

O

PPh3

OF

O

OEtR"

OH

F F

OR'

PPh3

(16) (17)

1. 2 Permasalahan

Permasalahan yang diangkat dalam penelitian adalah apakah reaksi

Reformatsky yang melibatkan reaksi etil 4-bromo-4,4-difluoro-3-okso-2-

(trifenilfosforanilidena)butanoat (15), serbuk seng dan senyawa-senyawa

karbonil secara langsung (one-pot) menghasilkan -valerolaktona yang

mengandung gugus difluorometilena (17).

12


1. 3 Tujuan

Penelitian yang dilakukan bertujuan untuk mendapatkan -valerolaktona

yang mengandung gugus difluorometilena (17) melalui reaksi Reformatsky

yang melibatkan reaksi etil 4-bromo-4,4-difluoro-3-okso-2-(trifenilfosfor-

anilidena)butanoat (15), serbuk seng dan senyawa-senyawa karbonil.

13


BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2. 1 Laktona

Laktona adalah ester siklik yang merupakan hasil kondensasi intramolekul

gugus alkohol dan gugus karboksilat dari molekul yang sama. Berdasarkan

ukuran cincinnya, laktona dibedakan menjadi -asetolaktona (etanolida) (18),

-propiolaktona (propanolida) (19), -butirolaktona (butanolida) (20) dan -

valerolaktona (pentanolida) (21) (March, 2001).

O

O O O

O O

O O

(18) (19) (20) (21)

(22)

O

O O

O

Laktona banyak dijumpai dalam senyawa-senyawa organik bahan alam

yang menunjukkan adanya bioaktivitas (Ramachandran, 2004), sebagai contoh

adalah senyawa compactin (2) dan dehidroleusodina (22). Compactin (2)

banyak ditemukan pada spesies Penicillium brevicompactum yang

menujukkan aktivitas sebagai agen anti jamur dan penurun kadar kolestrol

pada hewan dan manusia, sedangkan dehidroleusodina (22) diisolasi dari

spesies Artemisia douglastana Besser dan menunjukkan aktivitas

antiulcerogenic, anti tumor dan anti mikroba (Endo, 1985; Penissi et al.,

2006).

14


2. 2 Reaksi Reformatsky

Reaksi Reformatsky merupakan reaksi kondensasi senyawa karbonil

(aldehida dan keton), baik alifatik maupun aromatik dengan haloester dan

serbuk seng. Reaksi Reformatsky merupakan salah satu metode standar untuk

sintesis -hidroksiester (Suh, 2004). Reaksi Reformatsky pada awalnya

menghasilkan senyawa organo seng yang berperan sebagai nukleofil. Nukleofil

tersebut selanjutnya menyerang gugus karbonil dari suatu aldehida atau keton

sebagaimana pada reaksi Grignard, sehingga diperoleh -hidroksiester setelah

dihidrolisis dalam suasana asam (Loundon, 1984).

Zn

H3O+

XOMe

O

ZnOMe

O

X

OMe

O

OZn

R2R1

X OMe

O

HO

R2R1

O

R1 R2

(X = Halogen; R1 dan R2 = H, alkil, aril) Gambar 2.1. Tahapan Reaksi Reformatsky

Salah satu keunggulan dari reaksi Reformatsky adalah proses reaksinya

yang berlangsung pada kondisi netral. Berbeda halnya dengan reaksi aldol

yang secara umum membutuhkan suasana basa untuk pembentukan nukleofil

dan suasana asam untuk aktivasi elektrofil (Ocampo, 2004).

Reaksi Reformatsky dikenal sebagai metode yang sering digunakan untuk

pembentukan ikatan karbon-karbon dalam sintesis organik dengan aplikasi

yang luas serta dapat digunakan dalam reaksi antar molekul maupun intra

molekul (Zhao, 2004). Reaksi Reformatsky yang melibatkan halodifluoroasetat

15


dan halodifluoroketon dijadikan sebagai metode untuk memasukkan gugus

difluorometilena. Hu (1997) melaporkan reaksi Reformatsky etil 4,4-difluoro-

3-etoksi-4-bromokrotonat (9) dengan senyawa-senyawa karbonil menghasilkan

5-hidroksi-4,4-difluorokrotonat (11). Ketika reaksi diperpanjang, maka gugus

hidroksi pada posisi C-5 akan menyerang karbonil dari ester (11) sehingga

tersiklisasi lebih lanjut menjadi 4,4-difluoro-2-laktenon (12) (Tozer dan

Herpin, 1996; Hu dan Hu, 1997).

2. 3 Pemisahan dan Pemurnian Hasil Sintesis

2. 3. 1 Pemisahan Hasil Sintesis

Hasil sintesis pada umumnya bercampur dengan pelarut dan mengandung

senyawa lain yang tidak diinginkan. Pemisahan hasil sintesis tersebut antara

lain dapat dilakukan melalui filtrasi dan ekstraksi pelarut (Vogel, 1989).

Filtrasi merupakan metode yang digunakan untuk memisahkan pengotor hasil

sintesis berupa padatan menggunakan penyaring. Filtrasi dalam skala

laboratorium biasa dilakukan menggunakan kertas saring, penyaring Hirsch

dan Buchner (Vogel, 1989).

Ekstraksi pelarut juga dapat digunakan untuk memisahkan komponen dan

menghilangkan pengotor dari suatu campuran (Adam, 1963). Metode ini

didasarkan pada kelarutan komponen dalam pelarut, sehingga membutuhkan

pemilihan pelarut yang sesuai. Pelarut yang dipilih bergantung pada kelarutan

zat yang akan diekstraksi dan kemudahan untuk dipisahkan dari zat terlarut

(Vogel, 1989). Ekstraksi pelarut dilakukan dengan mengocok campuran yang

16


akan dipisahkan menggunakan pelarut yang sesuai dalam corong pisah. Eter

merupakan pelarut yang baik untuk senyawa organik dan memiliki titik didih

rendah sehingga mudah dipisahkan dari zat terlarut (Norris, 1924). Hasil

ekstraksi biasanya dikeringkan terlebih dahulu melalui kontak langsung dengan

zat padat pengering. Pemilihan pengering diatur berdasaran pertimbangan

pengering tidak berinteraksi kimiawi dengan hasil sintesis (seperti

polimerisasi, reaksi kondensasi, auto-oksidasi), dapat menyerap air dengan

cepat, memiliki kapasitas pengeringan yang efektif dan ekonomis (Vogel,

1989).

2. 3. 2 Pemurnian Hasil Sintesis

Pemurnian senyawa organik padat dapat dilakukan dengan rekristalisasi

dengan pelarut yang didasarkan pada prinsip kelarutan. Zat-zat yang

direkristalisasi dilarutkan dalam pelarut pada suhu tinggi, dihilangkan

pengotornya, disaring untuk menghilangkan residu yang tak larut dan

didinginkan. Kristal yang terbentuk kemudian disaring pada tekanan rendah,

dicuci dan dikeringkan (McKee, 1997). Pemilihan pelarut merupakan hal yang

penting dalam rekristalisasi. Kriteria pelarut yang baik untuk rekristalisasi

adalah mudah melarutkan senyawa yang dimurnikan pada suhu tinggi dan

sulit melarutkan pada suhu rendah, menghasilkan kristal dengan baik dari

senyawa yang dimurnikan, mudah dipisahkan dari senyawa yang dimurnikan

(memiliki titik didih yang relatif rendah) dan tidak bereaksi dengan senyawa

yang dimurnikan (Vogel, 1989).

17


Selain rekristalisasi, kromatografi juga sering digunakan untuk

memurnikan senyawa organik padat. Kromatografi biasanya terdiri dari fasa

diam dan fasa gerak. Fasa gerak yang membawa komponen dari campuran

melewati fasa diam, sedangkan fasa diam tersebut akan berinteraksi dengan

senyawa-senyawa yang dipisahkan dengan afinitas yang berbeda-beda

(Bresnick, 2003). Kromatografi kolom merupakan metode kromatografi klasik

yang masih banyak digunakan. Kromatografi kolom digunakan untuk

memisahkan senyawa-senyawa dalam jumlah yang banyak berdasarkan daya

adsorpsi dan partisi. Adsorben yang umum digunakan adalah silika gel,

alumina, selulosa dan karbon aktif. Fasa gerak (eluen) pada kromatografi

kolom melalui fasa diam (adsorben) yang berada dalam kolom, sehingga

campuran akan terpisah membentuk pita-pita karena perbedaan sifat

kepolaran (Gritter, 1991).

Titik leleh merupakan salah satu sifat fisik padatan yang dapat digunakan

untuk menguji kemurniannya. Penentuan titik leleh ditentukan dari

pengamatan trayek lelehannya, dimulai saat terjadinya pelelehan, transisi

padat-cair, sampai seluruh padatan mencair. Senyawa organik murni

umumnya memiliki titik leleh yang tajam, yaitu rentang titik leleh tidak

melebihi sekitar 0,5oC (Vishnoi, 1996). Pengotor dalam jumlah sedikit dapat

memperlebar trayek titik leleh dan menyebabkan suhu awal terjadinya

pelelehan lebih rendah atau tinggi dari pada titik leleh senyawa murninya

(Sudjadi, 1988).

18


2. 4 Penentuan Struktur Hasil Sintesis

2. 4. 1 Spektroskopi Resonansi Magnet Inti (NMR)

Jenis spektroskopi yang sangat besar maanfaatnya dalam penetapan

struktur organik adalah spektroskopi NMR. Spektroskopi NMR didasarkan pada

penyerapan gelombang radio oleh inti tertentu molekul organik, yang berada

dalam lingkungan magnet yang sangat kuat dan homogen. Spektroskopi NMR

akan dapat memperolah gambaran perbedaan sifat magnet dari berbagai inti

yang ada dalam molekul (Supratman, 2010).

Spektroskopi resonansi magnet inti dapat dilakukan pada inti yang

memiliki momen magnet, seperti 1H dan 13C (Pine, 1988). Inti tersebut

bertindak seperti suatu magnet kecil, yang biasanya searah dengan medan

magnet yang mengenai. Energi eksternal yang ditambahkan menyebabkan

magnet kecil ini dapat berputar arah berlawanan dengan medan magnet dan

bila energi eksternal dihilangkan, maka inti akan kembali searah dengan

medan magnet dengan melepaskan kelebihan energinya. Energi yang

dilepaskan dapat digunakan untuk mendapat informasi mengenai inti yang

tereksitasi tersebut (Supratman, 2010).

Pengukuran menggunakan resonansi magnet inti menghasilkan spektrum

1H-NMR yang memberikan informasi mengenai jumlah setiap jenis hidrogen

yang terdapat dalam suatu molekul dan sifat lingkungan dari setiap jenis atom

hidrogen tersebut. Spektrum 13C-NMR memberikan informasi tentang jumlah

karbon yang terdapat dalam molekul dengan semua pergeseran kimianya

sehingga dapat diketahui sifat lingkungannya (Hart, 2003).

19


Pergeseran kimia adalah posisi penyerapan NMR akibat efek perlindungan

elektron. Pengukuran dengan spektroskopi NMR pada umumnya menggunakan

senyawa standar sebagai pembanding terhadap senyawa yang diuji.

Tetrametilsilan (TMS) sering digunakan sebagai standar internal karena proton

pada senyawa ini sangat terlindungi dibanding senyawa organik lain sehingga

sinyal hasil analisis sampel biasanya muncul pada medan yang lebih rendah

dari pada TMS. Semakin besar elektronegatifitas suatu gugus yang berdekatan,

maka efek perlindungan elektron semakin besar sehingga semakin jauh

pergeseran sinyal dari standar TMS (Bresnick, 2003). Proton-proton dalam

senyawa organik kebanyakan menunjukkan serapan pada medan lemah

terhadap TMS pada 0-10 ppm, hanya beberapa proton yang seperti proton-

proton gugus aldehida dan karboksilat yang menunjukkan posisi pergeseran di

luar rentang tersebut. Serapan karbon-13 ditunjukkan pada medan lemah

terhadap TMS pada 0-200 ppm sehingga spektrum 13C-NMR yang muncul lebih

sederhana dari pada spektrum 1H-NMR. Nilai pergeseran kimia pada 1H-NMR

dan 13C-NMR terlihat pada Tabel 2.1 dan 2.2 (Supratman, 2010).

Tabel 2.1. Nilai pergeseran Kimia pada 1H-NMR

TMS 0 RC≡CH 2,3 – 2,9 R-CH3 0,8 – 1,2 R-CO-CH3 2,0 – 2,7 R2-CH2 1,2 – 1,4 R-O-CH3 3,3 – 3,9 R3-CH 1,4 – 1,65 R2C=CHR 4,9 – 5,9 Ph-CH3 2,2 – 2,5 C6H6 6,0 – 8,0 R-CH2-I 3,1 – 3,3 RCHO 9,4 – 10,4 R-CH2-Br 3,4 – 3,6 R-COOH 10 - 12 R-CH2-Cl 3,6 – 3,8 R-OH 1 – 6 R-CH2-F 4,3 – 4,4 Ar-OH 6 – 8 R-CHCl2 5,8 – 5,9 R2-NH 2 – 4

20


Tabel 2.2. Nilai pergeseran Kimia pada 13C-NMR

TMS 0 C≡C 75 – 95 R-CH3 0 - 30 C=C 105 – 145 R2-CH2 20 – 45 C (aromatik) 110 – 155 R3-CH 30 – 60 C (heteroaromatik) 105 – 165 R4-C 30 – 50 C≡N 115 – 125 O-CH3 50 – 60 C=O (karboksilat) 155 – 185 N-CH3 15 – 45 C=O (aldehida/keton) 185 – 225

Selain informasi dari pergeseran kimia yang terdapat dalam spektrum,

pemisahan spin-spin juga memberikan banyak informasi mengenai struktur

molekul suatu senyawa. Pemisahan spin-spin terjadi akibat perbedaan

lingkungan magnet yang ditimbulkan oleh proton tetangganya. Pola pemisahan

dapat diperkirakan dengan aturan n + 1, dengan n adalah banyaknya proton

tetangga yang memiliki konstanta kopling sama. Misal, jika terdapat dua

proton tetangga, maka sinyal proton akan terpisah menjadi tiga puncak

(triplet). Intensitas (tinggi) masing-masing puncak tersusun menurut aturan

segitiga Pascal. Puncak duplet (n=1) memberikan rasio 1:1, puncak triplet

(n=2) memberikan rasio 1:2:1, puncak kuartet (n=3) memberikan rasio 1:3:3:1

dan seterusnya. Akan tetapi aturan segitiga Pascal ini tidak berlaku pada

puncak multiplisitas yang kompleks (Silverstein et al., 2005).

2. 4. 2 Spektroskopi Massa (MS)

Spektrometer massa adalah sebuah alat yang mengubah molekul menjadi

ion-ion, kemudian memisahkan menurut rasio massa terhadap muatan (m/z)

dan menentukan jumlah relatif setiap ion yang ada (Hart, 2003). Sampel yang

diukur dengan spektrometer massa tumbukan elektron (IE) diubah dalam

keadaan gas kemudian dibombardir dengan elektron yang menyebabkan

21


lepasnya sebuah elektron dari melekul itu dan terbentuknya suatu ion molekul

yang tidak stabil dan pecah menjadi fragmen yang lebih kecil, baik berbentuk

radikal bebas maupun ion-ion lain. Hanya fragmen bermuatan positif yang

terdeteksi oleh spektrometer massa (Fessenden, 1999).

Hasil pengukuran spektrometer massa berupa spektrum massa yang

merupakan alur kelimpahan relatif fragmen-fragmen bermuatan positif

terhadap massa per muatan ion (m/z) dari fragmen-fragmen tersebut. Muatan

ion dari kebanyakan partikel yang terdeteksi adalah +1, sehingga nilai m/z

sama dengan massa molekulnya (Fessenden, 1990). Pecahnya suatu molekul

atau ion menjadi fragmen-fragmennya tergantung pada kerangka karbon dan

gugus fungsi yang ada, sehingga struktur dan massa fragmen memberikan

petunjuk mengenai struktur induknya (Supratman, 2010). Spektroskopi massa

beresolusi tinggi (HRMS) adalah teknik pengukuran massa dari ion dengan

tingkat akurasi yang sangat tinggi sehingga dapat memberikan informasi massa

relative yang sangat akurat, komposisi unsur dan isotop yang jelas. Unsur-

unsur dapat diindentifikasi dengan metode ini karena massa atom monoisotop

tidak merupakan bilangan bulat (McLafferty, 1988).

2. 4. 3 Spektroskopi Infra Merah (IR)

Spektroskopi infra merah adalah metode yang banyak digunakan untuk

menentukan keberadaan gugus fungsi dengan prinsip absorpsi cahaya pada

daerah infra merah (Hoffman, 2004). Radiasi infra merah merupakan radiasi

elektromagnetik yang wilahnya di antara wilayah sinar tampak dan gelombang

22


mikro. Radiasi ini diaplikasikan sebagian besar dalam bidang organik dengan

frekuensi 4000-200 cm-1 (Silverstein et al., 2005). Bila suatu molekul

menyerap radiasi infra merah, energi yang diserap menyebabkan kenaikan

dalam amplitudo getaran atom-atom yang terikat sehingga molekul berada

dalam keadaan tereksitasi. Energi yang diserap akan dibuang dalam bentuk

panas jika molekul kembali ke keadaan dasar. Panjang gelombang dari

absorpsi suatu tipe ikatan bergantung pada macam getaran dari ikatan

tersebut, tipe ikatan yang berlainan akan menyerap pada panjang gelombang

yang berlainan. Spekroskopi infra merah dengan demikian dapat digunakan

untuk mengidentifikasi adanya gugus fungsi dalam suatu molekul (Supratman,

2010).

Banyaknya energi infra merah yang diserap oleh suatu molekul beraneka

ragam. Hal ini disebabkan oleh perubahan momen dipol pada saat energi

diserap. Ikatan non polar seperti C-H atau C-C menyebabkan absorpsi lemah,

sedangkan ikatan polar seperti O-H, N-H dan C=O menyebabkan absorpsi yang

lebih kuat (Supratman, 2010).

Tipe vibrasi suatu molekul akibat radiasi infra merah pada dasarnya

dibedakan menjadi dua, yaitu vibrasi ulur (stretching) dan vibrasi tekuk

(bending). Vibrasi ulur adalah vibrasi sepanjang ikatan yang menyebabkan

terjadinya pemendekan dan pemanjangan ikatan. Sedangkan vibrasi tekuk

adalah vibrasi yang disebabkan oleh sudut ikatan sehingga terjadi pembesaran

dan pengecilan sudut ikatan. Frekuensi vibrasi ulur dapat dijumpai pada

frekuensi yang lebih tinggi pada spektrum IR (4000-1200 cm-1), sedangkan

frekuensi vibrasi tekuk dijumpai pada frekuensi yang lebih rendah (~1200-600

23


cm-1). Frekuensi vibrasi ulur merupakan daerah yang khusus berguna untuk

identifikasi gugus fungsi dalam suatu senyawa (Hoffman, 2004).

Frekuensi vibrasi ulur suatu ikatan kimia dipengaruhi oleh massa atom

yang terikat. Ikatan yang terbentuk antara atom dengan perbedaan massa

lebih besar akan bervibrasi pada frekuensi yang lebih tinggi dibandingkan

ikatan yang terbentuk antara atom dengan massa hampir sama. Jenis ikatan

juga mempengaruhi frekuensi vibrasi, ikatan rangkap bergetar pada frekuensi

yang lebih tinggi dari pada ikatan tunggal yang terbentuk dari atom yang sama

(Hart, 2003).

Tabel 2.3. Frekuensi Vibrasi Infra Merah

Jenis Ikatan Gugus Kelompok Senyawa

Rentang Frekuensi (cm-1)

Ikatan Tunggal

C – C Alkana ~ 1200 C – O Ester dan eter 1080 – 1300 C – H Alkana, alkena,

alkuna dan senyawa aromatik

2850 – 3000 = C – H 3030 – 3140 ≡ C – H ~ 3300 O – H Alkohol dan fenol 3500 – 3700 (bebas)

3200 – 3500 (berikatan hidrogen)

Asam karboksilat 2500 – 3000 N – H Amina 3200 – 3600 S – H Tiol 2550 – 2600

Ikatan rangkap dua

C = C Alkena 1600 – 1680 C = N Imina dan oksim 1500 – 1650 C = O Keton 1700 – 1725

Aldehida 1720 – 1740 Asam 1700 – 1725 Ester 1735 – 1750 Ester fenolat 1770 – 1800 -Valerolaktona 1735 – 1750 -Butirolaktona 1760 – 1780 Amida 1630 – 1690 Asil halida 1785 – 1815 Asam anhidrat 1740 – 1810

Ikatan rangkap tiga

C ≡ C Alkuna 2100 – 2260 C ≡ N Nitril 2200 – 2400

24


BAB III

METODOLOGI

3. 1 Alat dan Bahan

3. 1. 1 Alat

Peralatan yang digunakan dalam sintesis ini adalah gelas beker, gelas

ukur, labu Erlenmeyer, pipet, neraca analit, alat untuk membuat pellet, alat

pengukur titik leleh, penyaring, evaporator, kromatografi kolom,

spektrometer IR Nicolet Magna IR-550, spektrometer massa, spektrometer

massa resolusi tinggi Finnigan GC-MS-4021 dan spektrometer NMR Bruker AC-

500.

3. 1. 2 Bahan

Bahan-bahan yang digunakan adalah karbetoksimetil-trifenilfosfonium

bromida (14), tetrahidrofuran (THF) anhidrat, trietilamina, dioksan anhidrat,

eter, toluena, anhidrida bromodifluoroasetat (13), benzaldehida (23a), p-

metilbenzaldehida (23b), p-metoksibenzaldehida (23c), p-bromobenzaldehida

(23d), p-klorobenzaldehida (23e), o-klorobenzaldehida (23f), p-

nitrobenzaldehida (23g), p-sianobenzaldehida (23h), isobutiraldehida (23i),

akroleina (23j), sinamaldehida (23k), metilfenilketon (23l) dan metil-p-

metilfenilketon (23m), metanol, air, es, serbuk seng, tembaga (I) klorida,

25


ammonium klorida, etil asetat, natrium sulfat, petroleum eter, silika gel,

natrium, kalium bromida, tetrametilsilan dan deuterokloroform (CDCl3).

3. 2 Prosedur Kerja

3. 2. 1 Sintesis Etil-4-bromo-4,4-difluoro-3-okso-2-(trifenilfosforanilidena)

butanoat (15)

Karbetoksimetil-trifenilfosfonium bromida (14) (21,5 g; 50 mmol) dan

trietilamina (15 mL; 110 mmol) dalam 100 mL tetrahidrofuran anhidrat

didinginkan dalam penangas es dan diaduk selama 30 menit. Campuran

kemudian ditambahkan anhidrida bromodifluoroasetat (13) (18,25 g; 55

mmol) tetes demi tetes, dan diaduk lebih lebih lanjut selama 2 jam. Hasil

reaksi kemudian disaring, dan endapan yang diperoleh dicuci tiga kali dengan

tetrahidrofuran dingin. Filtrat yang diperoleh selanjutnya dipekatkan pada

tekanan rendah dan ditriturasi dengan 60 mL air. Kristal yang terbentuk

disaring, dicuci dengan air, dikeringkan, dan direkristalisasi dalam metanol-

air.

3. 2. 2 Reaksi Reformatsky Haloester (15) dengan Aldehida dan Keton

Larutan haloester (15) (1 ekivalen) dan aldehida atau keton (1.1 ekivalen)

dalam 1 mL dioksan anhidrat ditambahkan tetes demi tetes pada serbuk seng

(3 ekivalen) dan tembaga (I) klorida (0,3 ekivalen) dalam 2 mL dioksan

anhidrat. Campuran kemudian direfluks selama 27 jam, dan didinginkan

sehingga mencapai suhu kamar. Campuran ditambahkan larutan ammonium

26


klorida jenuh, disaring, dan endapan yang diperoleh dicuci dengan 10 mL etil

asetat. Fasa air selanjutnya dipisahkan dan diekstrak dengan etil asetat tiga

kali 10 mL. Fasa organik yang diperoleh digabung dan dicuci berturut-turut

dengan air dan larutan garam, dikeringkan dengan natrium sulfat anhidrat dan

diuapkan pada tekanan rendah. Residu yang diperoleh kemudian dimurnikan

dengan kromatografi silika gel menggunakan eluen petroleum eter:etil asetat

(3:1).

27


BAB IV

HASIL DAN PEMBAHASAN

4. 1 Sintesis Etil-4-bromo-4,4-difluoro-3–okso-2-(trifenilfosforanilidena)

butanoat (15)

Etil 4-bromo-4,4-difluoro-3-okso-2-(trifenilfosforanilidena)butanoat (15)

merupakan bahan sintesis -valerolaktona yang mengandung gugus

difluorometilena. Sintesis senyawa (15) dilakukan melalui prosedur Hamper

dengan mereaksikan anhidrida bromodifluoroasetat (13) (18,25 g; 55 mmol),

garam fosfonium (14) (21,5 g; 50 mmol) dan trietilamina (15 mL, 110 mmol)

dalam pelarut tetrahidrofuran anhidrat yang berlangsung pada temperatur

rendah selama 2 jam. Pemisahan hasil sintesis diawali dengan menyaring

endapan yang terbentuk dan mencuci endapan dengan tetrahidrofuran dingin.

Filtrat yang diperoleh kemudian dipekatkan pada tekanan rendah dan

ditriturasi dengan 60 mL air. Kristal yang terbentuk selanjutnya disaring,

dicuci dengan air, dan dikeringkan sehingga diperoleh hasil reaksi sebanyak

21,5 g atau dengan rendemen 85%. Rekristalisasi hasil sintesis dalam metanol-

air diperoleh haloester (15) dengan titik leleh 121-122°C.

Identifikasi haloester (15) (dalam CDCl3) dengan spektrometer NMR

menggunakan TMS sebagai standar internal diperoleh spektrum 1H-NMR yang

menunjukkan lima sinyal. Signal pertama berupa triplet pada pergeseran

kimia 0,88 ppm (J=7,2 Hz) merupakan signal dari ketiga proton gugus metil

28


yang dikopling dengan proton-proton gugus metilena tetangga yang

memberikan signal kuartet pada pergeseran kimia 3,80 ppm (J=7,2 Hz).

Proton-proton aromatik memberikan tiga signal multiplet pada pergeseran

kimia 7,47-7,52 (6H); 7,57-7,61 (3H); dan 7,65-7,72 ppm (6H). Spektrum 13C-

NMR haloester (15) (dalam CDCl3) menunjukkan signal pada pergeseran kimia

14,3 ppm yang merupakan signal karbon metil; signal pada pergeseran kimia

60,7 ppm merupakan signal karbon metilena dan signal pada pergeseran kimia

68,7 ppm merupakan signal karbon gugus bromodifluorometilena. Karbon-

karbon alkena dan aromatik memberikan signal pada pergeseran kimia 116,0;

125,0; 129,6; 133,1 dan 134,0 ppm; sedangkan dua karbon karbonil

memberikan signal pada pergeseran kimia 166,4 dan 177,6 ppm. Data NMR

haloester (15) dapat pula dilihat pada Tabel 4.1. Identifikasi adanya dua

gugus karbonil diperkuat dengan spektrum infra merah haloester (15) yang

menunjukkan puncak pada bilangan gelombang 1689 cm-1 dan 1586 cm-1.

Analisis haloester (15) dengan spektrometer massa memberikan spektrum

massa yang menunjukkan ion molekul pada m/z 504 yang sesuai dengan massa

relatif haloester (15). Hal ini diperkuat dengan hasil pengukuran haloester

(15) dengan spektrometer massa resolusi tinggi yang menunjukkan massa

504,0301 yang sangat mendekati massa relatif haloester (15) sebesar

504,0302. Mekanisme reaksi pembentukan etil-4-bromo-4,4-difluoro-3–okso-2-

(trifenilfosforanilidena)butanoat (15) dapat dilihat pada Gambar 4.1.

29


Tabel 4.1. Data NMR Haloester (15)

Tipe Proton

Pergeseran Kimia (dalam ppm)

Tipe Karbon


-CH3 0,88 (t, J=7,2 Hz, 3H)

-CH3 14,3

>CH2 3,80 (k, J=7,2 Hz, 2H)

>CH2 60,7

ArH 7,47 – 7,52 (m, 6H) 7,56 – 7,61 (m, 3H) 7,65 – 7,72 (m, 6H)

>CF2 68,7 C=P 116,0 ArCH ArC

125,0 129,6 133,1 134,0

C=O 166,4 177,6

Gambar 4.1. Mekanisme Reaksi Pembentukan Haloester (15)

4. 2 Optimasi Reaksi Reformatsky Haloester (15) dengan Benzaldehida

Kajian sintesis -valerolaktona yang mengandung gugus difluorometilena

melalui reaksi Reformatsky diawali dengan optimasi kondisi reaksi haloester

(15) dengan benzaldehida (23a). Tabel 4.2 menunjukkan bahwa reaksi

PPh3

OEt

OH

H

Br

Et3NPPh3

OEt

O

H

Et3NH

PPh3

OEt

O

Et3NH

O

O O

BrF

FF

Br

F

O

O O Br F

FFBr

FOEt

O

Ph3P

OEt

OO

PPh3

Br

FF

(15)

H

Et3NH Et3NH

Br

Br

BrBr

Et3N

HEt3NH

BrF2CCO2

30


Reformatsky haloester (15) (1 ekivalen), benzaldehida (23a) (1 ekivalen),

serbuk seng (3 ekivalen) dan tembaga (I) klorida (0,3 ekivalen) dalam pelarut

dietil eter pada suhu kamar tidak menghasilkan produk setelah reaksi

berlangsung selama 2 jam (data 1). Reaksi serupa dalam pelarut THF tanpa

tembaga (I) klorida selama 18 jam juga belum memberikan hasil reaksi (data

2), dan campuran menghasilkan produk adisi (16a) dan -valerolaktona yang

mengandung gugus difluorometilena (17a) setelah direfluks selama 40 jam

(data 3). Penambahan tembaga (I) klorida sebanyak 0,3 ekivalen

mempermudah reaksi Reformatsky sehingga dapat mengoptimalkan

pembentukan senyawa (17a) (data 7), tetapi penambahan tembaga (I) klorida

sebanyak 1 ekivalen tidak meningkatkan hasil reaksi secara signifikan (data 8).

Tabel 4.2. Optimasi Kondisi Reaksi Reformatsky Haloester (15) dengan Benzaldehida (23a)

Data CuCl

(ekivalen) Pelarut Temperatur Waktu (jam) Rendemen

1 0,3 eter 0°C – suhu kamar 2 -a 2 - THF suhu kamar 18 -a 3 - THF refluks 40 (16a) dan (17a) 4 0,3 THF refluks 10 (15) dan (16a) 5 0,3 THF refluks 16 (15), (16a) dan

(17a) 6 0,3 THFb refluks 40 (17a), 45%c 7 0,3 THF refluks 40 (17a), 66% 8 1 THF refluks 40 (17a), 67% 9 0,3 dioksan refluks 27 (17a), 66% 10 0,3 toluena refluks 27 (17a), 48% c

a tidak terbentuk produk adisi 16a atau 17a; b THF tidak kering; c terbentuk produk samping HCF2COC(PPh3)CO2Et

Reaksi dalam pelarut dioksan yang selanjutnya dikaji (data 9)

menghasilkan rendemen 66% dengan waktu reaksi yang lebih singkat,

sedangkan reaksi dalam pelarut toluena dalam waktu yang sama memberikan

31


rendemen 45% (data 10). Tabel 4.2 dengan demikian menunjukkan bahwa

kondisi reaksi seperti pada data 9 adalah yang terbaik, sehingga dipilih untuk

kajian reaksi Reformatsky lebih lanjut.

Pemisahan hasil reaksi Reformatsky data 9 dilakukan dengan terlebih

dahulu menambahkan larutan ammonium klorida jenuh ke dalam hasil reaksi.

Endapan yang diperoleh disaring dan dicuci dengan etil asetat. Fasa air

dipisahkan dan diekstrak dengan etil asetat 3 kali. Fasa organik selanjutnya

digabung dan dicuci berturut-turut dengan air dan larutan garam, kemudian

dikeringkan dengan natrium sulfat anhidrat dan diuapkan pada tekanan

rendah. Pemurnian hasil reaksi dilakukan dengan kromatografi silika gel

menggunakan eluen petroleum eter:etil asetat (3:1) sehingga diperoleh -

valerolaktona (17a) sebanyak 321 mg (rendemen 66%) dengan titik leleh 81-

82°C.

Identifikasi 5-fenil-4,4-difluoro-3-okso-2-(trifenilfosforanilidena)--

valerolaktona (17a) (dalam CDCl3) menggunakan spektrometer NMR diperoleh

spektrum 1H-NMR yang menunjukkan adanya empat signal. Signal doublet-

doublet pada pergeseran kimia 5,60 ppm merupakan signal proton dari gugus

metin pada posisi C5 -valerolaktona, dan dua puluh proton aromatik dari

keempat gugus fenil memberikan tiga signal multiplet pada pergeseran kimia

7,39-7,42 (4H); 7,51-7,56 (8H) dan 7,62-7,72 ppm (8H). Spektrum 13C-NMR -

valerolaktona (17a) (dalam CDCl3) menunjukkan dua signal karbon metin dan

difluorometilena masing-masing pada pergeseran kimia 69,6 dan 109,6 ppm,

karbon-karbon alkena dan aromatik memberikan signal pada pergeseran kimia

123,1; 128,8; 128,9; 129,7; 133,8 dan 134,5 ppm; sedangkan dua karbon

32


karbonil memberikan signal pada pergeseran kimia 166,7 dan 179,6 ppm. Data

spektrum NMR senyawa (17a) dapat juga dilihat seperti pada Tabel 4.3.

Spektrum inframerah -valerolaktona (17a) menunjukkan adanya serapan dua

gugus karbonil pada bilangan gelombang 1690 cm-1 dan 1628 cm-1. Identifikasi

-valerolaktona (17a) tersebut diperkuat dengan spektrum massa hasil analisis

dengan spektrometer massa yang menunjukkan ion molekul pada m/z 486

yang sesuai dengan massa relatif senyawa -valerolaktona (17a) dari

pengukuran spektrum massa resolusi tinggi yang menunjukkan massa 486,1197

yang sangat mendekati massa relatif -valerolaktona (17a) sebesar 486,1196.

Mekanisme reaksi pembentukan -valerolaktona (17a) dapat dilihat pada

Gambar 4.2.

Tabel 4.3. Data NMR Senyawa (17a)

Tipe Proton


Tipe Karbon


-CH 5,60 (dd, 1H) -CH 69,6 ArH 7,39 – 7,42 (m, 4H)

7,51 – 7,56 (m, 8H) 7,62 – 7,72 (m, 8H)

>CF2 109,6 C=P 123,1 ArCH ArC

128,8 128,9 129,7 133,8 134,5

C=O 166,7 179,6

4. 3 Reaksi Reformatsky Haloester (15) dengan Aldehida Lain dan Keton

Reaksi Reformatsky haloester (15) dengan aldehida lain dan keton dikaji

dengan prosedur sama dengan data 9 Tabel 4.2, dan hasil yang diperoleh

dapat dilihat pada Tabel 4.4. Gugus pensubstitusi pada aldehida aromatik

memberikan pengaruh terhadap rendemen yang dihasilkan. Gugus-gugus 4-

33


siano dan 4-bromo meningkatkan rendemen yang diperoleh (data 4 dan 8),

tetapi gugus 4-nitro dapat mendeaktivasi benzaldehida sehingga reaksi tidak

menghasilkan produk (data 7). Aldehida alifatik (23i) memberikan rendemen

75% (data 9); aldehida -tak jenuh seperti sinamaldehida (23j) dan

akroleina (23k) hanya menghasilkan rendemen masing-masing 47% dan 31%

(data 10 dan 11). Reaksi dengan metilfenilketon (23l) dan metil-p-

metilfenilketon (23m) masing-masing menghasilkan rendemen sebesar 56%

dan 54%, dengan haloester (15) yang berhasil diperoleh ulang 10-20% (data 12

dan 13). Data spektroskopi -valerolaktona yang mengandung gugus

difluorometilena (17) dapat dilihat seperti dalam Tabel 4.5; 4.6; 4.7 dan 4.8.

Gambar 4.2. Mekanisme Reaksi Pembentukan -Valerolaktona (17a)

OEt

PPh3

O O

FF

Br

(15)

ZnOEt

PPh3

O O

ZnBr

PhC

HO

FF

OEt

PPh3

O O

FF

OBrZn

Ph

O O

O

PPh3F

F

(17a)

Ph

(23a)

O

O

PPh3F

F

PhO

OEt

+

ZnBr

OEt- +ZnBr

34


OPPh3

O O

FF

Br

(15)

+ R1 R2

O

(23)

Zn (3 ekivalen)CuCl (0,3 ekivalen)

DioksanRefluks

O O

O

PPh3F

F

(17)

R2R1

Tabel 4.4. Hasil Reaksi Haloester (15) dengan Aldehida Lain dan Keton

Data (23) R1 R2 -

Valerolaktona (17)

Rendemen (%) a Titik Leleh (°C)

1 (23a) Ph H (17a) 66 81-82 2 (23b) 4-CH3C6H4 H (17b) 56 217-219 3 (23c) 4-

CH3OC6H4 H (17c) 63 199-201

4 (23d) 4-BrC6H4 H (17d) 80 86-87 5 (23e) 4-ClC6H4 H (17e) 64 190-191 6 (23f) 2-ClC6H4 H (17f) 70 104-105 7 (23g) 4-O2NC6H4 H (17g) - - 8 (23h) 4-NCC6H4 H (17h) 85 218-219 9 (23i) (CH3)2CH H (17i) 75 56-60 10 (23j) PhCH=CH H (17j) 47 69-70 11 (23k) CH2=CH H (17k) 31 158-159 12 (23l) Ph CH3 (17l) 56b 200-202 13 (23m) 4-CH3C6H4 CH3 (17m) 54b 215-217 a perhitungan berdasarkan haloester (15); b haloester (15) yang diperoleh ulang 10-20%

35


Tabel 4.6. Data 1H-NMR Senyawa -Valerolaktona Terdifluoronasi (17)

Tipe Proton

Pergeseran Kimia 1H-NMR Senyawa -Valerolaktona terdifluoronasi (17) dalam ppm

(17a) (17b) (17c) (17d) (17e) (17f) -CH3 - 2,23 (s, 3H) 3,77 (s, 3H) - - -

-CH 5,60 (dd, J= 7 Hz, J=18 Hz,

1H)

5,48 (dd, J= 9 Hz, J= 16 Hz,1H)

5,56 (dd, J= 7,5 Hz, J= 17,6 Hz,

1H)

5,58 (dd, J= 3,4 Hz, J= 21 Hz,

1H)

5,59 (d, J= 21 Hz, 1H)

6.62 (d, J= 23,5 Hz, 1H)

=CH - - - - - -

ArH 7,39 - 7,42 (m, 4H)

7,51 - 7,56 (m, 8H)

7,62 - 7,72 (m, 8H)

7,08 (d, 2H) 7,30 – 7,60 (m, 17H)

6,90 (d, 2H) 7,42 – 7,80 (m, 17H)

7,45(d, J= 8,4 Hz, 2H)

7,51 – 7,56 (m, 8H)

7,62 – 7,73 (m, 9H)

7,34 (d, 2H) 7,47 – 7,71 (m, 17H)

7,31 – 7,43 (m, 2H)

7,52 – 7,82 (m, 17H)

36


Tipe Proton

Pergeseran Kimia 1H-NMR Senyawa -Valerolaktona terdifluoronasi (17) dalam ppm

(17h) (17i) (17j) (17k) (17l) (17m) -CH3 - 1,14 (t, J= 6,8

Hz, 6H) - - 1,84 (s, 3H) 1,75 (s, 3H)

2,33 (s, 3H)

-CH 5,65 (d, J= 23 Hz, 1H)

2,33 (td, J= 6,6 Hz, J= 13,3 Hz,

1H) 4,30 (d, J= 27

Hz, 1H)

5,24 (dt, J= 5 Hz, J= 16,6 Hz,

1H)

5,03 (dt, J= 18 Hz, 1H)

- -

=CH - - 6,40 (dd, J= 5,8 Hz, J= 16 Hz,

1H) 6,96 (d, J= 16

Hz, 1H)

5,52 (d, J= 10,7 Hz, 1H)

5,66 (d, J= 17,3 Hz, 1H)

6,00 – 6,08 (m, 1H)

- -

ArH 7,51 - 7,72

(m, 19H)

7,46 – 7,68

(m, 15H)

7,27 – 7,74

(m, 20H)

7,47 – 7,69

(m, 15H)

7,37 – 7,69

(m, 20H)

7,13

(d, J= 8 Hz, 2H) 7,37 – 7,69 (m, 17H)

37


Tabel 4.7. Data 13C-NMR Senyawa -Valerolaktona Terdifluoronasi (17)

Tipe Karbon

Pergeseran Kimia 1H-NMR Senyawa -valerolaktona terdifluoronasi (17) dalam ppm

(17a) (17b) (17c) (17d) (17e) (17f) (17h) (17i) (17j) (17k) (17l) (17m) -CH3 - 21,7 55,8 - - - - 18,9

19,8 27,5

- - 22,9 20,1

21,3

-CH 69,6 69,5 69,5 69,8 69,7 69,4 69,8 70,1 69,8 69,0 69,5 67,7

-CF2 109,6 109,6 109,7 109,6 109,4 109,8 109,2 111,1 110,0 109,1 109,2 110,5

-C≡N - - - - - - 113,7 - - - - -

-C=C - - - - - - - - 119,4 121,7 - -

-C=P 123,1 122,9 122,9 122,9 122,7 122,8 119,0 122,6 123,1 122,3 122,9 121,5

ArCH ArC

128,8 128,9

129,7 133,8

134,5

128,5 129,0

129,5 133,6

134,3 139,5

123,9 127,5

129,6 129,7

130,1 131,4

133,7 134,3

124,1 129,8

130,5 131,1

132,1 133,9

134,5

129,0 129,7

130,1 130,5

133,8 134,3

135,7

127,3 129,6

129,9 131,0

131,3 133,7

134,4

129,4 129,7

132,6 133,9

134,4 135,1

129,7 133,7

134,3

127,6 129,2

129,4 129,7

133,8 134,5

136,8

127,8 129,0

133,1 133,7

126,4 129,1

129,5 133,5

134,2 140,0

124,9 127,8

128,1 132,7

135,8 136,9

C=O 166,7 179,6

166,5 179,4

166,7 179,6

166,4 179,2

166,2 179,1

166,6 179,3

165,9 178,8

168,0 179,9

166,3 179,3

165,5 178,3

165,9 179,0

164,5 177,6

38


Tabel 4.8. Data Serapan IR Senyawa -Valerolaktona Terdifluoronasi (17)

Tipe Serapan Bilangan Gelombang Serapan IR Senyawa -Valerolaktona terdifluoronasi (3) dalam cm-1

(17a) (17b) (17c) (17d) (17e) (17f) (17h) (17i) (17j) (17k) (17l) (17m) C=O 1628 1628 1625 1629 1621 1633 1639 1622 1626 1622 1628 1625

1690 1690 1698 1691 1703 1695 1685 1686 1689 1689 1687 1686

Tabel 4.9. Data Hasil Analisa Senyawa -Valerolaktona Terdifluorinasi (17) dengan Spektrometer Massa

Senyawa yang dianalisa

Massa relatif senyawa

Massa relatif hasil pengukuran dengan HRMS

Puncak ion molekul (m/z) pada spektrum massa hasil pengukuran dengan MS

(17a) 486,1196 486,1197 486 (M+, 25%)

(17b) 500,1353 500,1353 500 (M+, 13%)

(17c) 516,1302 516,1301 516 (M+, 8%)

(17d) 564,0302 564,0303 564 (M+, 11%)

(17e) 520,0807 520,0808 520 (M+, 17%)

(17f) 520,0807 520,0807 520 (M+, 3%)

(17h) 511,1149 511,1150 511 (M+, 39%)

(17i) 452,1353 452,1353 452 (M+, 6%)

(17j) 512,1353 512,1353 512 (M+, 3%)

(17k) 436,1040 436,1040 436 (M+, 18%)

(17l) 500,1353 500,1353 500 (M+, 20%)

(17m) 514,1509 514,1510 514 (M+, 17%)

39


BAB V

KESIMPULAN

5. 1 Kesimpulan

Senyawa-senyawa -valerolaktona yang mengandung gugus

difluorometilena (17) telah berhasil disintesis secara langsung (one-pot)

melalui reaksi Reformatsky yang melibatkan etil 4-bromo-4,4-difluoro-3-okso-

2-(trifenilfosforanilidena)butanoat (15) dengan senyawa-senyawa karbonil

selama 27 jam dalam pelarut dioksan pada temperatur refluks dan

menggunakan katalis tembaga (I) klorida. Etil 4-bromo-4,4-difluoro-3-okso-2-

(trifenilfosforanilidena)butanoat (15) yang digunakan merupakan hasil reaksi

karbetoksimetil-trifenilfosfonium bromida (14) dengan anhidrida

bromodifluoroasetat (13) dan trietilamina dalam tetrahidrofuran anhidrat

selama dua jam dalam penangas es.

5. 2 Saran

Uji bioaktivitas senyawa-senyawa 4,4-difluoro-3-okso-2-(trifenilfosfor-

anilidena)--valerolaktona.

40


DAFTAR PUSTAKA

Adam, R., Johnson, J. R., Wilcox, C. F., 1963.

Laboratory Experiments in Organic Chemistry, The Macmillan Company, New York

Bergman, A. M., Pinedo, H. M., Peters, G.J., 2002 Reviews: Determinants of resistance to 2’,2’-difluorodeoxycytidine (gemcitabine), Drug Resistance Updates Vol. 5, 19-33

Bresnick, S., 2003.

Intisari Kimia Organik, Alih Bahasa Hadian Kotong, Hipokrates, Jakarta

Endo, A., 1985.

Compactin (ML-236B) and Related Compounds as Potential Cholesterol-Lowering Agent That Inhibit HMG-CoA Reductase. American Chem. Society Vol. 28

Fang, X., Yang, X., Zhao, M.,Di, Q., Wang, X., Wu, F., 2009.

One-pot Synthesis of 4,4-Difluoro-3-Okso-2-(Triphenylphosphoranylidene)--Lactones by Reformatsky Reaction. J. Fluorine Chem. Vol. 130, 974-978

Fessenden, R. J., Fessenden, J. S., 1999.

Kimia Organik, Edisi Ketiga, Erlangga, Jakarta

Gritter, R. J., Bobbitt, J. M., Schwarting, A. E., 1991.

Pengantar Kromatografi, Terjemahan Kokasih Padmawinata, Edisi Kedua, Penerbit ITB, Bandung

Hart, H., Leslie, E. C., David, J.H., 2003.

Kimia Organik Suatu Kuliah Singkat, Erlangga, Jakarta

41


Hoffman, R. V., 2004.

Organic Chemistry: an Intermediate Text, 2nd Edition, John Willey & Sons, Inc., New York

Hu, Q. S., Hu, C. M., 1997.

Reformatsky Reactions of Ethyl 4,4-Difluoro-3-Ethoxy-4-Halocrotonates: Synthesis of 4,4-Difluorocarbonate Derivatives and 2-Lactenones, J. Fluorine Chem. Vol. 83, 87-88

Kirk, K. L., 2006.

Fluorine in Medicinal Chemistry: Recent Therapeutic Applications of Fluorinated Small Molecular, J. Fluorine Chem. Vol. 127, 1013-1029

Loundon, G. M., 1984.

Organic Chemistry, Addison-Wesley Publishing Company, West Lafeyette

March, J., Smith, M. B., 2001.

March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th Edition, Wiley-Interscience, New York

McKee, J. R., Zanger, M., 1997.

Essential of Organic Chemistry, Small Scale Laboratory Experiments, Wm. C. Brown Publishers, Dubuque, USA

McLafferty, F. M., 1988.

Interpretasi Spektra Massa, Terjemahan Hardjono Sastrohamidjojo, Gadjah Mada University Press, Yogyakarta

Norris, J. F., 1924.

Experimental Organic Chemistry, McGraw-Hill Book Company Inc., New York

Ocampo, R., Dolbier, W. R., 2004.

The Reformatsky Reaction in Organic Synthesis. Recent Advances, Tetrahedron Vol. 60, 9325–9374

Penissi, A. B., Giordano, O. S., Guzman, J. A., Rudolph, M. I., Piezzi, R. S., 2006.

42


Chemical and Pharmacological Properties of Dehydroleucodine, A Lactone isolated from Artemisia douglasiana Besser. Molecular Medical Chemistry Vol. 10, 1-11

Pine, S. H., Hendrickson, J. B., Cram, D. J., Hammond, G. S., 1988.

Kimia Organik 1, Terjemahan Roehyati Joedodibroto dan Susanti W. Purbo-Hadiwidjoyo, Edisi Keempat, Penerbit ITB, Bandung

Ramachandran, P. V., Padiya, K. J., Rauniyar, V., Reddy, M. V. R., Brown, H. C., 2004.

Asymmetric Synthesis of 6-(2’,3’,4’,5’,6’-Pentafluorophenyl)--Lactones via ‘‘allyl’’boranes: Application for the Synthesis of Fluorinated Analog of Key Pharmacophore of Statin Drugs, J. Fluorin Chem. Vol. 125, 615-620

Silverstein, R. M., Webster, F. X., Kiemle, D. J., 2005.

Spectrometric Identification of Organic Compounds, 7th Edition, John Willey & Sons, Inc., New York

Sudjadi, 1988.

Metode Pemisahan, Kanisius, Yogyakarta

Suh, Y., Rieke, R. D., 2004.

Synthesis of -Hydroxy Ester Using highly Active Manganese, Tetrahedron Letters Vol. 45, 1807-1809

Supratman, U., 2010.

Elusidasi Struktur Senyawa Organik (Metode Spektroskopi untuk Penentuan Struktur Senyawa Organik), Widya Pajajaran, Bandung

Tozer, M. J., Herpin, T. F., 1996.

Methods for the Synthesis of gem-Difluoromethylene Compounds, Tetarahedron Vol. 52, 8619-8647

Vishnoi, N. K., 1996.

Advance Practical Organic Chemistry, Vika’s Publishing House Pvt. Ltd., Kanpur

43


Vogel, A. I., 1989.

Textbook of Practical Organic Chemistry, Fifth Edition, Longman Group, London

Wang, Y., Zhu, S., 2001.

Reformatsky-Type Aldol Reactions of 4-Bromo-4,4-Difluoroacetoacetate with Aldehydes and Ketones, Tetrahedron Letters Vol. 42, 5741-5744

44


LAMPIRAN A

SKEMA KERJA

1. Sintesis etil 4-bromo-4,4-difluoro-3-okso-2-(trifenilfosforanilidena) butanoat (15)

Karbetoksimetil-trifenilfosfonium bromida (14) (1,5 g; 50 mmol) dalam THF anhidrat (100 mL)

didinginkan dalam penangas es ditambahkan trietilamin (15 mL; 110 mmol) diaduk selama 30 menit ditambah tetes demi tetes anhidrida bromodifluoroasetat (13)

(18,25 g; 55 mmol) diaduk lebih lanjut selama 2 jam disaring

dipekatkan pada tekanan rendah ditriturasi dengan air (60 mL) disaring

Filtrat Produk kotor

dicuci dengan air dikeringkan pada tekanan

rendah direkristalisasi dalam

metanol-air

Haloester (15)

Filtrat (a)

Endapan

dicuci dengan THF dingin (3 kali)

Filtrat (b)

Endapan

45


2. Reaksi Reformatsky Haloester (15) dengan Aldehida dan Keton

dicuci dengan air dicuci dengan air garam dikeringkan dengan Na2SO4 anhidrat diuapkan pada tekanan rendah

dicuci dengan EtOAc

Lapisan Organik Lapisan Air

diekstraksi dengan EtOAc (3 x 10 mL)

Residu Uap

dimurnikan dengan kromatografi pada silika gel dengan eluen PE:EtOAc (3:1)

Hasil (17)

Serbuk Seng (3 ekiv) + CuCl (0,3 ekiv) dalam 2 mL dioksan anhidrat

ditambah tetes demi tetes Aldehida / Keton (23) (1,1 ekiv) + Senyawa (15) (1 ekiv) dalam 1 mL dioksan anhidrat

diaduk sambil direfluks selama 27 jam didinginkan sehingga mencapai suhu kamar ditambah NH4Cl jenuh 5 mL disaring

Filtrat Endapan

Filtrat Endapan

dipisahkan lapisan organik

sintesis valerolaktona terfluorinasi melalui reaksi reform at sky

Documents