sintesis 1-(2-hidroksifenil)-3-fenilpropana- 1,3-dion dari ... · skripsi sebagai salah satu syarat...

SINTESIS 1-(21,3-DION DARI

FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU INSTITUT PERTANIAN BOGOR

(2-HIDROKSIFENIL)-3-FENILPROPANDION DARI o-HIDROKSIASETOFENON DAN

BENZOIL KLORIDA

DIAN SEPTIANI

DEPARTEMEN KIMIA MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN

INSTITUT PERTANIAN BOGOR BOGOR

2011

1

FENILPROPANA-HIDROKSIASETOFENON DAN

PENGETAHUAN ALAM

2

ABSTRAK

DIAN SEPTIANI. Sintesis 1-(2-Hidroksifenil)-3-fenilpropana-1,3-dion dari o-Hidroksiasetofenon dan Benzoil Klorida. Dibimbing oleh SUMINAR S. ACHMADI dan BUDI ARIFIN.

Flavonoid merupakan kelompok senyawa polifenolik terbesar yang ditemukan di alam dengan kerangka karbon C6-C3-C6. Salah satu kelompok flavonoid yang telah dilaporkan memiliki bioaktivitas yang luas ialah flavon. Flavon tersebar luas dalam tanaman berpembuluh. Bioaktivitas flavon antara lain sebagai antioksidan, inhibitor proteinase HIV-1, penginduksi apoptosis yang kuat dan selektif dalam sel usus besar manusia, dan ligan untuk reseptor BDZ-R. Salah satu rute sintesis flavon yang penting dan digunakan secara luas ialah siklisasi oksidatif 1-(2-hidroksifenil)-3-fenilpropana-1,3-dion (1,3-diketon) dengan katalis asam. Dalam penelitian ini, 1,3-diketon telah berhasil disintesis. Sintesis dilakukan dalam empat-tahap, yang melibatkan penataan ulang Baker-Venkataraman, dari bahan awal fenol. Fenol diasetilasi menghasilkan fenil asetat dengan rendemen 74–95%. Penataan-ulang Fries berkataliskan-AlCl3 mengubah fenil asetat menjadi o-hidroksiasetofenon (o-HAP) dengan rendemen 34%. Benzoilasi o-HAP dan penataan ulang Baker-Venkataraman produk ester dengan KOH dalam piridina menghasilkan 1,3-diketon. Rendemen kedua tahap ini berturut-turut 27–44% dan 82–85%. Semua produk sintesis dalam penelitian ini telah dicirikan secara spektroskopi dan, untuk produk padatan, juga dicirikan titik lelehnya.

ABSTRACT DIAN SEPTIANI. Synthesis of 1-(2-Hydroxyphenyl)-3-phenylpropane-1,3-dione from o-Hydroxyacetophenone and Benzoyl Chloride. Supervised by SUMINAR S. ACHMADI and BUDI ARIFIN.

Flavonoid is the most abundant naturaly-occuring polyphenolic compound which has C6-C3-C6 carbon skeleton. Flavone is a group of flavonoid with wide bioactivity spectrum. It is widely distributed in higher plants. Its bioactivities include antioxidant, HIV-1 proteinase inhibitor, strong and selective apoptotic inducer in human colon cell, and ligand for BDZ-R receptor. One of the important and widely applicable flavones synthesis route is through 1-(2-hydroxyphenyl)-3-phenylpropane-1,3-dione (1,3-diketone) acid-catalyzed oxidative cyclization. In this study, 1,3-diketone has been successfully synthesized via four-step route. In the first step, phenol was acetylated with 74–95% yields. Subsequently, phenyl acetate was converted to o-hydroxyacetophenone (o-HAP) with 34% yield via AlCl 3-catalyzed Fries rearrangement. Benzoylation of o-HAP followed by Baker-Venkataraman rearrangement of the ester product using KOH in pyridine finally produced 1,3-diketone. The third and fourth steps yield were 27–44% and 82–85%, respectively. All products in this study have been characterized spectroscopically. Melting point characterization were also conducted to the solid products.

3

SINTESIS 1-(2-HIDROKSIFENIL)-3-FENILPROPANA-1,3-DION DARI o-HIDROKSIASETOFENON DAN

BENZOIL KLORIDA

DIAN SEPTIANI

Skripsi

sebagai salah satu syarat memperoleh gelar Sarjana Sains pada Departemen Kimia

DEPARTEMEN KIMIA FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM

INSTITUT PERTANIAN BOGOR BOGOR

2011

4

Judul : Sintesis 1-(2-Hidroksifenil)-3-fenilpropana-1,3-dion dari o-Hidroksi-asetofenon dan Benzoil Klorida

Nama : Dian Septiani NIM : G44050563

Menyetujui

Pembimbing I,

Prof. Dr. Ir. Suminar S. Achmadi NIP 19480427 197412 2 001

Pembimbing II,

Budi Arifin, M.Si NIP 19830109 200604 1 004

Mengetahui Ketua Departemen Kimia

Prof. Dr. Ir. Tun Tedja Irawadi, MS NIP 19501227 197603 2 002

Tanggal Lulus:

5

PRAKATA

Bismillahirrahmaanirrahiim... Alhamdulillah, puji syukur penulis panjatkan kepada Allah SWT atas segala

berkah, rahmat, hidayah serta karunia yang diberikan kepada penulis sehingga dapat menyelesaikan karya ilmiah dengan judul Sintesis 1-(2-Hidroksifenil)-3-fenilpropan-1,3-dion dari o-Hidroksiasetofenon dan Benzoil Klorida. Shalawat serta salam semoga selalu tercurahkan kepada Nabi Muhammad SAW, keluarganya, dan semoga kita semua menjadi pengikutnya hingga akhir zaman.

Penulis mengucapkan terima kasih kepada Ibu Suminar Setiati Achmadi dan Bapak Budi Arifin selaku pembimbing yang telah memberikan bimbingan, arahan, dan waktu. Terima kasih yang tak terhingga kepada Papa, Mama, dan adik-adikku tercinta atas nasihat, semangat, bantuan materi, kesabaran, dan doa-doanya.

Penulis juga mengucapkan terima kasih kepada Bapak Muhammad Farid, Bapak Sabur, Ibu Yenni, Ibu Siti Robiah, Kak Tuti, Mbak Sofa, dan Bapak Ahmad (LIPI Kimia Serpong) atas fasilitas, bantuan, serta masukan yang diberikan. Tak lupa, ungkapan terima kasih penulis sampaikan kepada Luthfan Irfana, Malia, Aulia, Fauzi, Diah, Vanny, serta semua rekan peneliti di Laboratorium Kimia Organik Kimia FMIPA IPB atas diskusi dan kebersamaan selama penulis menempuh studi dan menjalankan penelitian.

Penulis berharap karya ilmiah ini dapat bermanfaat bagi perkembangan ilmu pengetahuan.

Bogor, Desember 2010

Dian Septiani

6

RIWAYAT HIDUP

Penulis dilahirkan di Ciamis pada tanggal 7 September 1987 dari pasangan Irianto Riady Hartono dan Yeyen Heryanti. Penulis merupakan putri pertama dari tiga bersaudara.

Tahun 2005 penulis lulus dari SMA Negeri 1 Pandeglang dan pada tahun yang sama lulus seleksi masuk Institut Pertanian Bogor (IPB) melalui jalur Undangan Seleksi Masuk IPB (USMI).

Selama mengikuti perkuliahan penulis pernah aktif dalam Badan Eksekutif Mahasiswa Keluarga Mahasiswa (BEM KM) IPB pada tahun 2006/2007 dan Ikatan Mahasiswa Kimia (Imasika) IPB pada tahun 2007/2008. Selain itu, penulis pernah menjadi asisten praktikum mata kuliah Kimia TPB pada tahun ajaran 2007/2008, 2008/2009, dan 2009/2010; Kimia Organik pada tahun 2007/2008 dan 2008/2009; Kimia Polimer pada tahun 2008/2009; serta Kimia Pangan D3 pada tahun 2009/2010. Bulan Juli–Agustus 2008, penulis juga berkesempatan melaksanakan kegiatan Praktik Lapangan di PT Clariant Indonesia dengan judul Pengaruh Coalescent Terhadap Performance Gloss Paint.

vii

DAFTAR ISI Halaman

DAFTAR ISI .............................................................................................................. vii

DAFTAR TABEL ...................................................................................................... viii

DAFTAR GAMBAR ................................................................................................. viii

DAFTAR LAMPIRAN .............................................................................................. viii

DAFTAR SINGKATAN DAN LAMBANG ............................................................. ix

PENDAHULUAN ..................................................................................................... 1

BAHAN DAN METODE .......................................................................................... 2 Bahan dan Alat ...................................................................................................... 2 Lingkup Penelitian ................................................................................................ 2 Sintesis Fenil Asetat .............................................................................................. 2 Sintesis o-Hidroksiasetofenon .............................................................................. 2 Sintesis o-Benzoiloksiasetofenon ......................................................................... 3 Sintesis 1,3-Diketon .............................................................................................. 3

HASIL ........................................................................................................................ 3 Sintesis Fenil Asetat .............................................................................................. 3 Sintesis o-Hidroksiasetofenon .............................................................................. 4 Sintesis o-Benzoiloksiasetofenon ......................................................................... 4 Sintesis 1,3-Diketon ............................................................................................... 5

PEMBAHASAN ......................................................................................................... 5 Sintesis Fenil Asetat............................................................................................... 5 Sintesis o-Hidroksiasetofenon .............................................................................. 6 Sintesis o-Benzoiloksiasetofenon ......................................................................... 7 Sintesis 1,3-Diketon ............................................................................................... 9

SIMPULAN DAN SARAN ........................................................................................ 11 Simpulan ................................................................................................................ 11 Saran ...................................................................................................................... 11

DAFTAR PUSTAKA ................................................................................................. 11

LAMPIRAN ................................................................................................................ 13

viii

DAFTAR TABEL

Halaman 1 Rendemen sintesis fenil asetat ........................................................................................ 3 2 Rendemen sintesis o-BAP ............................................................................................... 4 3 Rendemen sintesis 1,3-diketon ....................................................................................... 5 4 Posisi sinyal-sinyal NMR fenil asetat (CDCl3) ............................................................... 6 5 Posisi sinyal-sinyal NMR o-HAP (CDCl3) ..................................................................... 7 6 Posisi sinyal-sinyal NMR o-BAP (CDCl3) ..................................................................... 9 7 Posisi sinyal-sinyal NMR 1,3-diketon (CDCl3) ............................................................ 10

DAFTAR GAMBAR

Halaman 1 Analisis retrosintesis flavon ............................................................................................ 1 2 Kromatogram fenil asetat sebelum dan sesudah KCV (eluen: MTC) ............................. 4 3 Kromatogram lapis tipis fenil asetat (kiri) dan o-HAP (kanan) (eluen: MTC) ............... 4 4 Kristal o-BAP.................................................................................................................. 4 5 Padatan 1,3-diketon ......................................................................................................... 5 6 Reaksi asetilasi fenol ....................................................................................................... 5 7 Penataan ulang Fries fenil asetat ..................................................................................... 6 8 Spektrum UV-Vis o-HAP dengan penambahan pereaksi geser ...................................... 7 9 Pembentukan kompleks o-HAP dengan AlCl3 ............................................................... 7 10 Reaksi benzoilasi o-HAP .............................................................................................. 8 11 Reaksi penataan-ulang Baker-Venkataraman o-BAP menjadi 1,3-diketon .................. 9

DAFTAR LAMPIRAN

Halaman 1 Bagan alir penelitian .................................................................................................. 14 2 Radas KCV (a) dan distilasi uap (b) .......................................................................... 15 3 Elusidasi struktur fenil asetat ..................................................................................... 16 4 Rendemen dan elusidasi struktur o-HAP .................................................................... 18 5 Elusidasi struktur o-BAP ............................................................................................ 21 6 Elusidasi struktur 1,3-diketon ..................................................................................... 24

ix

DAFTAR SINGKATAN DAN LAMBANG

Singkatan Nama BDZ-R reseptor benzodiazepina DCC 1,3-disikloheksilkarbodiimida dd doblet dari doblet ddd doblet dari doblet dari doblet DMAP dimetilaminopiridina dppf bis(difenilfosfino)ferosena ESI-MS spektrometri massa-ionisasi semprotan elektron FTIR inframerah transformasi Fourier HIV-1 human immunodeficiency virus-1 KCV kromatografi cair vakum KLT kromatografi lapis tipis LDA litium diisopropilamida MTC metilena klorida MW mikrogelombang NMR resonans magnetik inti o-BAP o-benzoiloksiasetofenon o-HAP o-hidroksiasetofenon p-HAP p-hidroksiasetofenon Rf faktor retensi s singlet td triplet dari doblet tt triplet dari triplet UV-VIS ultraviolet-tampak

1

PENDAHULUAN

Flavonoid merupakan kelompok senyawa polifenolik terbesar yang ditemukan di alam dengan kerangka karbon berupa dua cincin fenil yang dihubungkan oleh rantai alifatik tiga karbon (C6−C3−C6). Beberapa senyawa ini merupakan zat warna merah, ungu, biru, dan kuning yang ditemukan dalam tumbuh-tumbuhan. Senyawa flavonoid memiliki berbagai bioaktivitas, seperti antiradang, antivirus, antimalaria, antibakteri, antidia-betes, dan yang paling luas digunakan ialah sebagai antioksidan alami. Aneka bioaktivitas senyawa flavonoid ini menarik minat para peneliti untuk dikaji lebih lanjut. Senyawa flavonoid lazim diisolasi dari tumbuhan, tetapi kandungannya yang terbatas di alam menjadi salah satu kendala utama. Untuk itu, diperlukan upaya menyintesis senyawa tersebut.

Salah satu kelompok flavonoid yang telah dilaporkan memiliki bioaktivitas sebagai antikanker ialah flavon atau 2-fenilkromon. Flavon tersebar luas dalam tanaman berpembuluh. Bioaktivitas flavon, antara lain sebagai antioksidan, inhibitor proteinase HIV-1, dan sebagai penginduksi apoptosis yang kuat dan selektif dalam sel karsinoma usus besar manusia, membuat sintesis senyawa ini telah banyak dipelajari (Lee et al. 2004). Inti flavon juga telah dilaporkan sebagai ligan untuk reseptor benzodiazepina pusat (BDZ-R), salah satunya ialah nitroflavon yang memiliki aktivitas anksiolitik in vivo dengan efek sedatif dan miorelaksan yang lemah (Barros dan Silva 2006).

Salah satu metode umum untuk memperoleh flavon ialah dengan siklisasi oksidatif 1-(2-hidroksifenil)-3-fenilpropana-1,3-dion atau 2’-hidroksikalkon, yang disiapkan dari 2’-hidroksiasetofenon dan berturut-turut pereaksi benzoilasi atau benzaldehida. Metode lainnya ialah kopling 2-iodofenol dengan fenilasetilena dalam keberadaan amina sekunder dan PdCl2(dppf), tetapi hanya sedikit flavon dilaporkan dengan teknik ini. Reaksi Wittig intramolekul 2-asetoksifenasil bromida dan benzoil klorida juga menghasilkan flavon, suatu proses 4-tahap dari 2’-hidroksiasetofenon (Lee et al. 2004).

Penelitian ini bertujuan menyintesis senyawa 1-(2-hidroksifenil)-3-fenilpropana-1,3-dion (1,3-diketon) dengan penataan-ulang Baker-Venkataraman dari o-hidroksiaseto-fenon (o-HAP) dan benzoil klorida. 1,3-Diketon merupakan senyawa antara yang

penting dalam sintesis flavon. Berbagai jenis flavon dapat disintesis dari senyawa ini melalui siklisasi oksidatif.

Penataan-ulang Baker-Venkataraman telah digunakan antara lain oleh Barros dan Silva (2006) dalam menyintesis sejumlah nitroflavon dari 2’-(nitrobenzoiloksi)aseto-fenon. Göker et al. (2005) melaporkan sintesis 6,4‘-dibromoflavon sebagai zat antara menuju turunan amidina dikationik serta sintesis 7-metoksi-4-metilflavon. Furuta et al. (2004) juga melakukan benzoilasi o-HAP dengan 1,3-disikloheksilkarbodiimida (DCC) dan dimetilaminopiridina (DMAP) dalam diklorometana pada suhu kamar, dengan rendemen 82%. Merefluks ester yang terbentuk dalam piridina dengan K2CO3 menghasilkan 2 isomer flavon, dengan rendemen 17 dan 15%. Berbagai modifikasi metode Baker-Venkataraman juga telah dilakukan. Kabalka dan Mereddy (2005) melakukan siklisasi dehidratif 1,3-diketon dalam etanol, dengan CuCl2 (0.1 ekuivalen) dan penyinaran mikrogelombang (MW) pada 80 ˚C. Hanya diperlukan waktu 5 menit dengan rendemen flavon 98%.

Gambar 1 menampilkan diagram umum analisis retrosintesis flavon. Senyawa 1 dapat dihasilkan melalui siklisasi zat antara 1,3-diketon (2) dalam suasana asam. Senyawa 2 yang menjadi target penelitian ini diperoleh dari penataan-ulang Baker-Venkataraman o-BAP (3) menggunakan KOH dalam pelarut piridin. Tahap pertama dari reaksi ini adalah pembentukan ester benzoat yang kemudian mengalami siklisasi melalui reaksi antara enolat dari asetofenon dan karbon karbonil ester. Senyawa 3 dihasilkan dari benzoilasi o-HAP (4) dengan benzoil klorida (5) komersial. Senyawa 4 diperoleh dari penataan-ulang Fries terhadap fenil asetat (6) yang diperoleh dari esterifikasi antara anhidrida asetat (6) dan fenol (7) dengan katalis CuSO4 anhidrat. Diagram alir penelitian ini dapat dilihat di Lampiran 1.

Gambar 1 Analisis retrosintesis flavon.

2

BAHAN DAN METODE

Bahan dan Alat

Digunakan bahan-bahan untuk analisis (p.a). Pelarut teknis didistilasi 2 kali sebelum dipakai. Kromatografi lapis tipis (KLT) menggunakan pelat aluminium berlapis silika gel 60 F254. Kromatografi cair vakum (KCV) menggunakan silika gel 60G untuk KLT dan untuk impregnasi contoh, digunakan silika gel 60 (0.2–0.5 mm) untuk kromatografi kolom. Titik leleh ditetapkan dengan radas Mel-Temp Model 1202D Barnstead® (tanpa koreksi). Spektroskopi UV-Vis diukur dengan spektrometer Varian Cary 100 Cone di Laboratorium Kimia Organik Bahan Alam (KOBA) ITB. Spektroskopi FTIR diukur dengan spektrometer FTIR Perkin Elmer Spectrum One (resolusi 4 cm-1) di Laboratorium Bidang Pangan, Gedung Pusat Laboratorium Terpadu, Universitas Islam Negeri Syarif Hidayatullah Jakarta. Spektroskopi NMR diukur dengan spektrometer JEOL ECA 500 yang bekerja pada frekuensi 500 MHz (1H) dan 125 MHz (13C) di Pusat Penelitian Kimia LIPI, Puspiptek Serpong. Spektroskopi massa dengan ESI-MS diukur dengan spektrometer Waters LCT Premier XE di Gedung Basic Science A ITB. Alat lainnya ialah radas distilasi bertingkat dengan kolom fraksionasi Vigreux, radas distilasi uap, dan alat-alat kaca yang lazim di laboratorium.

Lingkup Penelitian

Tahapan penelitian ini terdiri atas sintesis fenil asetat dari fenol dan anhidrida asetat, lalu fenil asetat diubah menjadi o-HAP melalui penataan ulang Fries. o-HAP dibenzoilasi, dan ester o-BAP yang dihasilkan direaksikan dengan KOH dalam piridina sehingga terjadi migrasi asil membentuk 1,3-diketon. Produk yang diperoleh dicirikan dari titik lelehnya dan dari pengukuran spektroskopi dengan spektrometer massa-ionisasi semprotan elektron (ESI-MS), ultraviolet-tampak (UV-Vis), inframerah transformasi-Fourier (FTIR), serta resonans magnetik inti proton dan karbon (1H dan 13C-NMR).

Sintesis Fenil Asetat Sintesis fenil asetat dilakukan dengan

memodifikasi prosedur dalam Heravi et al.

(2006). Sebanyak 0.25 mol fenol dicampurkan dengan 0.375 mol anhidrida asetat dalam gelas piala. Campuran ini larut sempurna. Sebanyak 0.008 mol CuSO4 anhidrat ditambahkan ke dalam campuran tersebut lalu diaduk selama 1.5 jam. Selama pengadukan, warna katalis berangsur-angsur berubah dari putih menjadi biru. Setelah itu, campuran di-work-up dengan menambahkan 750 mL larutan NaHCO3 10%, dan produk fenil asetat diekstraksi menggunakan MTC. Proses ekstraksi dikendalikan menggunakan KLT dengan eluen MTC. Ekstrak MTC dikeringkan dengan MgSO4 anhidrat, lalu dipekatkan. Produk fenil asetat (Rf ~ 0.74) dipisahkan dari sisa reaktan fenol (Rf ~ 0.41) dengan KCV (Lampiran 2a). Silika KCV dikemas dengan n-heksana. Contoh yang terimpregnasi dikemas ke dalam kolom dan dibilas menggunakan n-heksana, lalu dielusi dengan MTC.

Sintesis o-Hidroksiasetofenon

Sintesis o-HAP dilakukan dengan

mengadaptasi prosedur dalam Hocking (1980). Sebanyak 10 mmol AlCl3 anhidrat dimasukkan ke dalam labu leher dua yang telah dirangkai dengan pendingin dan aliran gas N2. Ke dalam labu tersebut ditambahkan 10 mmol fenil asetat tetes demi tetes sambil diaduk dengan pengaduk magnet pada suhu kamar. Reaksi berlangsung eksoterm dan melepas banyak gas HCl. Setelah itu, campuran dipanaskan selama 1.5 jam dari suhu 65 ke 170 °C sambil terus diaduk. Selama pemanasan, campuran berubah menjadi adonan kental berwarna merah tua sampai akhirnya melengket di dinding labu. Campuran dibiarkan mendingin ke suhu kamar, lalu di-work-up dengan menambahkan campuran es-HCl 1:1 sedikit demi sedikit hingga suhu tidak naik lagi. Campuran isomer o- dan p-HAP yang terdapat dalam produk dipisahkan dengan distilasi uap (Lampiran 2b).

Produk o-HAP terbawa dalam distilat sebagai fase organik berwarna kuning yang juga mengandung sedikit p-HAP, sisa fenil asetat, dan pengotor. Fase organik ini dibasakan menggunakan NaOH 5% (pH diperiksa dengan indikator universal), lalu diekstraksi dengan MTC. Produk o-HAP ternyata terbawa ke fase MTC bersama sisa fenil asetat, sedangkan p-HAP dan 2 noda pengotor berada di fase air. Untuk memisahkan o-HAP dengan sisa fenil asetat dilakukan ekstraksi kembali menggunakan

3

NaOH 5% terhadap fase MTC. Garam o-HAP akan terbawa ke fase air dan diasamkan dengan HCl 5% (pH diperiksa dengan indikator universal) lalu diekstraksi dengan MTC sampai seluruh o-HAP terambil (dipantau dengan KLT). Fase MTC kemudian dikeringkan menggunakan MgSO4 anhidrat, dipekatkan, dan ditimbang. o-HAP diperoleh sebagai cairan berwarna kuning muda dengan Rf ~ 0.74 menggunakan eluen MTC. Karena fenil asetat juga berupa cairan berwarna kuning dengan nilai Rf yang identik, pembedaan kedua senyawa ini dilakukan dengan menambahkan FeCl3. o-HAP akan menunjukkan hasil positif karena gugus fenol pada o-HAP akan membentuk kompleks ungu dengan Fe3+, sementara fenil asetat memberikan hasil uji negatif. Air yang terbawa bersama distilat yang berwarna putih yang masih menunjukkan keberadaan noda lemah o-HAP juga mendapatkan perlakuan work-up yang sama seperti dijelaskan di atas.

p-HAP takatsiri oleh uap dan tertinggal sebagai residu. Residu p-HAP ini direfluks dengan beberapa porsi air mendidih untuk memisahkan p-HAP dari tar yang juga terbentuk. Ekstrak air kemudian didekantasi, dibiarkan mendingin ke suhu kamar, lalu didinginkan di lemari es semalaman untuk mengkristalkan p-HAP. Kristal p-HAP yang terbentuk disaring. Ekstrak air yang tersisa diekstraksi dengan MTC sampai seluruh p-HAP terambil (dipantau dengan KLT). Ekstrak MTC dikeringkan dengan MgSO4 anhidrat, dipekatkan, dan seluruh kristal yang terbentuk digabung dan ditimbang. Kristal p-HAP berwarna merah dengan titik leleh 108–110 ˚C.

Sintesis o-Benzoiloksiasetofenon

Sebanyak 20 mmol o-HAP dalam labu

bulat 50 mL ditambahkan 4 mL piridina, lalu ditambahkan 30 mmol benzoil klorida tetes demi tetes. Reaksi berlangsung eksoterm, dan setelah tidak terbentuk kalor lagi ditambahkan 120 mL HCl 3% dan sekitar 40 g es batu, sambil diaduk kuat dengan pengaduk magnet. Campuran ini membentuk lapisan organik seperti-minyak yang berwarna putih. Campuran diekstraksi dengan MTC, dipekatkan, lalu dilarutkan kembali dalam metanol dan didinginkan semalam di 0 oC agar terbentuk kristal. Setelah cukup kering oleh pengisapan, padatan dikering-udarakan di suhu kamar. Produk ester kasar meleleh pada 79–87 ˚C, lalu ester kasar direkristalisasi dengan metanol dan menghasilkan kristal

putih o-BAP dengan titik leleh sekitar 87–88 ˚C. Titik leleh ini hampir sama dengan yang dilaporkan pada prosedur asli (Wheeler 1963): 81–87 ˚C sebelum rekristalisasi dan 87–88 ˚C setelah rekristalisasi.

Sintesis 1,3-Diketon

Gelas piala yang berisi 7.5 mmol o-BAP dalam 7 mL piridina dipanaskan ke 50 ˚C. Sementara itu, 11 mmol (1.5 ekuivalen) KOH 85% digerus dalam mortar yang sebelumnya dipanaskan terlebih dahulu ke 100 ˚C, dan segera ditambahkan panas-panas dalam larutan. Campuran diaduk dengan batang pengaduk kaca selama 15 menit. Selama pengadukan, larutan akan berwarna kuning dan mengental sampai akhirnya menempel di dinding gelas piala. Campuran dibiarkan ke suhu kamar, lalu diasamkan dengan 10 mL asam asetat 10%. Produk 1,3-diketon akan memisah sebagai endapan kuning-muda, kemudian disaring dengan corong Büchner, dikering-udarakan, dan ditimbang. Titik leleh 1,3-diketon kasar ialah 115–118 ˚C, mendekati yang dilaporkan dalam prosedur asli (Wheeler 1963), yaitu 117–120 ˚C.

HASIL

Sintesis Fenil Asetat

Fenil asetat diperoleh sebagai cairan

kuning dengan rendemen 74.4–95.2% (Tabel 1) dan Rf ~ 0.74 (Gambar 2). Spektrum FTIR (Lampiran 3a) menunjukkan pita-pita serapan khas fenil asetat dengan bilangan gelombang 3064, 3044, 1761, 1594, 1493, 1371, 1188, 1163, 749, dan 692 cm-1. Spektrum 1H-NMR fenil asetat (Lampiran 3b) menunjukkan 1 sinyal singlet di 2.28 ppm dan 3 sinyal di daerah aromatik (7.12, 7.24, dan 7.40 ppm). Spektrum 13C-NMR (Lampiran 3c) menunjukkan 1 sinyal karbon-sp3 (21.0 ppm), 4 sinyal karbon-sp2 bukan karbonil (121.6, 125.8, 129.4, dan 150.7 ppm), dan 1 sinyal karbon-sp2 karbonil (169.4 ppm).

Tabel 1 Rendemen sintesis fenil asetat

Ulangan Fenol (mol)

Fenil Asetat (mol)

Rendemen (%)

1 2

0.25 0.25

0.19 0.24

74.4 95.2

4

Gambar 2 Kromatogram fenil asetat

sebelum dan sesudah KCV (eluen: MTC).


o-Hidroksiasetofenon diperoleh dengan

mengadaptasi proedur Hocking (1980). Rendemen o-HAP (Lampiran 4a) kira-kira 33% dari 2 ulangan. Rf o-HAP (Gambar 2) identik dengan fenil asetat, yaitu 0.74. Produk o-HAP dicirikan dengan spektroskopi UV-Vis, FTIR, dan NMR. Seperti ditunjukkan pada Lampiran 4b, spektrum UV-Vis o-HAP menunjukkan 3 puncak serapan di 211, 251, dan 323 nm. Setelah penambahan 2 tetes NaOH, pita ΙΙ (251 nm) berubah menjadi bahu di 254 nm dan pita ΙΙΙ (323 nm) bergeser ke 362 nm. Penambahan AlCl3 menggeser puncak di 251 dan 323 nm berturut-turut sebesar 20 dan 55 nm ke 271 dan 378 nm.

Gambar 3 Kromatogram lapis tipis fenil

asetat (kiri) dan o-HAP (kanan) (eluen: MTC).

Spektrum FTIR o-HAP menunjukkan serapan di 3049, 1643, 1617, 1488, 1245, 755 cm-1 (Lampiran 4c). Spektrum 1H-NMR o-HAP (Lampiran 4d) menunjukkan 1 sinyal singlet di 12.26 ppm, sinyal-sinyal aromatik di 6.86, 6.94, 7.43, dan 7.69 ppm, serta 1 sinyal proton asetil di 2.59 ppm. Spektrum 13C-NMR

o-HAP (Lampiran 4e) menunjukkan 1 sinyal karbon-sp3 metil di 26.6 ppm, 6 sinyal karbon-sp2 benzena di 118.4–162.4 ppm, dan 1 sinyal karbon karbonil keton di 204.6 ppm.


Kristal o-BAP yang dihasilkan berwarna

putih (Gambar 3) dengan titik leleh sebelum dan sesudah rekristalisasi berturut-turut 79–87 dan 87–88 °C. Rendemen o-BAP pada penelitian ini sangat rendah dibandingkan dengan prosedur asli (Wheeler 1963), yaitu sebesar 27.0 dan 43.5 % (Tabel 2). Pencirian produk o-BAP dilakukan dengan spektroskopi ESI-MS, FTIR, serta 1H- dan 13C-NMR. Spektrum ESI-MS modus kation (Lampiran 5a) menghasilkan m/z 241.0870, sesuai dengan rumus molekul o-BAP terprotonasi, C15H13O3. Spektrum FTIR o-BAP (Lampiran 5b) tidak lagi menunjukkan serapan ulur –OH fenolik yang mengindikasikan bahwa reaksi benzoilasi o-HAP telah berlangsung.

Gambar 4 Kristal o-BAP.

Tabel 2 Rendemen sintesis o-BAP

Ulangan o-HAP (mmol)

o-BAP (mmol)

Rendemen (%mol)

1 2

20.01 20.00

8.70 5.41

43.5 27.0

Spektrum 1H-NMR o-BAP (Lampiran 5c)

juga tidak lagi menunjukkan sinyal proton fenolik di sekitar 12 ppm. Sinyal singlet proton asetil terdapat di 2.54 ppm dan sinyal-sinyal aromatik di 7.2–8.2 ppm menunjukkan 2 cincin benzena. Spektrum 13C-NMR (Lampiran 5d) menunjukkan 1 sinyal karbon metil di 30.0 ppm, sinyal karbon karbonil ester di 165.3 ppm, dan sinyal karbon karbonil keton terkonjugasi di 197.7 ppm. Selain itu, terdapat 9 sinyal karbon-sp2 (90–160 ppm).

5


1,3-Diketon dihasilkan sebagai padatan kuning (Gambar 4) dengan titik leleh dan rendemen (Tabel 3) berturut-turut 115–118 °C dan 82.0–85.4%. Spektrum ESI-MS modus kation (Lampiran 6a) menghasilkan m/z 241.0871, sesuai dengan rumus molekul 1,3-diketon terprotonasi, C15H13O3. Spektrum UV-Vis 1,3-diketon (Lampiran 6b) menunjukkan puncak serapan di daerah tampak, yaitu di 368 nm. Spektrum FTIR produk menunjukkan bentuk enol dari 1,3-diketon, dengan ciri khas pita ulur lebar di daerah 1607 cm-1 dan menunjukkan kemiripan dari spektrum FTIR produk komersial (Lampiran 6d).

Sinyal-sinyal dalam spektrum 1H-NMR (Lampiran 6e) menunjukkan 2 sinyal proton khas yang sangat ke medan bawah, yaitu di 12.09 dan 15.54 ppm. Selain itu terdapat 9 sinyal aromatik dan 1 sinyal vinilik di 6.84 ppm. Spektrum 13C-NMR (Lampiran 6f) menunjukkan 1 sinyal keton terkonjugasi di 195.9 ppm, 1 sinyal karbon oksiaril di 162.7 ppm, sinyal karbon-α dalam sistem keton takjenuh-α,β sangat ke medan atas (92.5 ppm), serta 9 sinyal lain dari atom-atom karbon-sp2 cincin benzena.

Gambar 5 Padatan 1,3-diketon.

Tabel 3 Rendemen sintesis 1,3-diketon

Ulangan o-BAP (mmol)

1,3-diketon (mmol)

Rendemen (%mol)

1 2

7.50 5.13

6.41 4.21

85.4 82.0

PEMBAHASAN

Sintesis Fenil Asetat

Fenil asetat disintesis melalui asetilasi fenol dengan pereaksi anhidrida asetat dan katalis CuSO4 anhidrat. Secara umum, reaksi

asetilasi lazim menggunakan pereaksi anhidrida asetat dengan katalis asam atau basa. Berbagai garam logam seperti CoCl2, TiCl4-AgClO4, Me3SiCl, LiClO4, Mg(ClO4)2, dan beberapa triflat-logam seperti Se(OTf)3, MeSiOTf, In(OTf)3, Cu(OTf)2, dan Bi(OTf)3 juga dapat digunakan sebagai katalis dan telah banyak diteliti untuk memenuhi kebutuhan asetilasi yang lebih efisien dan selektif. CuSO4 merupakan katalis asam Lewis yang murah, mudah didapat, dan sangat aman digunakan dalam berbagai transformasi organik. Heravi et al. (2006) telah menunjuk-kan bahwa senyawa ini dapat digunakan sebagai katalis yang efisien dalam asetilasi bebas-pelarut berbagai alkohol dan fenol dengan anhidrida asetat pada suhu kamar. Reaksinya ditunjukkan pada Gambar 6.

Gambar 6 Reaksi asetilasi fenol. Dalam prosedur asli (Heravi et al. 2006),

rendemen fenil asetat ialah 92%, sedangkan rendemen tertinggi hasil sintesis dalam penelitian ini mencapai 95.2%. Kenaikan ini mungkin akibat penggunaan CuSO4 anhidrat sebagai katalis menggantikan CuSO4·5H2O, tetapi kondisi ini belum optimal. Kromatogram lapis tipis menunjukkan bahwa selain noda fenil asetat (Rf ~ 0.74), masih terdapat sisa fenol dengan Rf sebesar 0.41, sehingga dilakukan pemurnian menggunakan KCV dengan eluen MTC. Keterulangan rendemen sintesis ini juga belum terlalu baik (Tabel 1).

Spektrum FTIR produk asetilasi fenol (Lampiran 3a) menunjukkan ciri-ciri struktural fenil asetat. Pita serapan di 1761 cm-1 menunjukkan serapan ulur C=O ester. Konjugasi atom oksigen alkohol dengan gugus fenil menggeser serapan tersebut ke bilangan gelombang yang lebih tinggi daripada ulur C=O ester normal (1740 cm-1). Gugus fenil dicirikan oleh serapan vibrasi ulur =C-H aromatik di 3064 dan 3044 cm-1, ulur C=C aromatik di 1594 cm-1, dan tekuk C-H tak-sebidang benzena monosubstitusi di 692 dan 749 cm-1.

Spektrum 1H-NMR fenil asetat (Lampiran 3b) menunjukkan 4 jenis atom H. Satu sinyal singlet berasal dari 3 atom H metil yang mengalami tarikan elektron dari gugus karbonil. Tiga sinyal lainnya berasal dari proton cincin benzena monosubstitusi: satu

6

sinyal menunjukkan 2 H di posisi orto terhadap gugus asetil, satu sinyal berasal dari 2 H di posisi meta, dan satu sinyal lainnya berasal dari 1 H di posisi para. Analisis dengan perangkat lunak ACD/NMR Processor Academic Edition versi 12.01 menunjukkan bahwa sinyal-sinyal di posisi meta dan para berturut-turut memiliki pola pembelahan doblet dari doblet dari doblet (ddd) dan triplet dari triplet (tt). Pola pembelahan ini tidak jelas terlihat pada spektrum 1H-NMR fenil asetat. Kedua sinyal tersebut mengalami tumpang tindih pada bagian tengah dari masing-masing multiplet. Sinyal H di posisi orto dan para lebih ke medan atas (upfield) daripada H di posisi meta karena pengaruh dorongan elektron dari substituen oksigen fenolik. Posisi sinyal-sinyal 1H dan 13C-NMR fenil asetat dirangkum pada Tabel 4.

Tabel 4 Posisi sinyal-sinyal NMR fenil asetat

(CDCl3)

Posisi δδδδH 500 MHz (ppm)

(multiplisitas, J dalam Hz, jumlah H)

δδδδC 125 MHz (ppm)

1 2 1’ 2’& 6’ 3’& 5’ 4’

– 2.29 (s,3 H) – 7.12 (dd, J = 8.59, 1.15, 2 H) 7.40 (ddd, J = 7.45, 6.30, 2.30, 2 H) 7.24 (tt, J = 7.40, 1.10, 1 H)

169.4 21.0

150.7 121.6 129.4

125.8

Spektrum 13C-NMR fenil asetat (Lampiran

3c) menunjukkan 1 sinyal karbon-sp3 yang lebih ke medan bawah (downfield) di 21.0 ppm. Sinyal tersebut berasal dari satu-satunya gugus metil yang mengalami tarikan elektron dari gugus karbonil ester. Keberadaan gugus karbonil ester ditunjukkan oleh sinyal di 169.4 ppm. Spektrum ini juga menunjukkan 4 sinyal aromatik di daerah 90–160 ppm. Sinyal karbon orto (121.6 ppm) dan meta (129.4 ppm) memiliki intensitas dua kali lebih tinggi daripada sinyal karbon para (125.8 ppm). Sinyal karbon orto dan para berada lebih ke medan atas daripada sinyal karbon meta karena resonans pasangan elektron bebas dari substituen oksigen. Karbon aril yang mengikat substituen oksigen menghasilkan sinyal di 150.7 ppm karena pengaruh tarikan elektron dari atom oksigen ester.


Prosedur sintesis o-HAP diadaptasi dari Hocking (1980) sementara tahap work-up diadaptasi dari Furniss et al. (1989). Keberhasilan sintesis ini sulit dipantau dengan KLT karena Rf o-HAP (Rf ~ 0.74) identik dengan fenil asetat. Oleh karena itu, pada tahap work-up dilakukan ekstraksi dengan pengaturan pH untuk memisahkan keduanya. o-HAP memiliki H-fenolik sehingga dapat diekstraksi dengan basa, sementara fenil asetat tidak. Uji kualitatif menggunakan FeCl3 5% akan memberikan hasil positif (warna ungu) terhadap o-HAP.

Penataan ulang Fries fenil asetat (Gambar 7) dengan AlCl3 dan suhu penangas yang berangsur-angsur dinaikkan dari 65 ke 170 oC dalam 1.5 jam memberikan rendemen sekitar 33% (Lampiran 4a). Hasil ini sedikit lebih besar daripada yang dilaporkan dalam prosedur asli, yaitu 30% dari 0.50 mol fenil asetat. Namun, regioselektivitas reaksi ini masih rendah: isomer p-HAP dihasilkan dengan rendemen yang juga tinggi.

Gambar 7 Penataan ulang Fries fenil asetat. Spektrum UV-Vis o-HAP (Gambar 8 dan

Lampiran 4b) menunjukkan 3 puncak serapan di 211, 251, dan 323 nm. Penambahan 2 tetes NaOH menggeser puncak di 251 dan 323 nm masing-masing ke 254 dan 362 nm yang menunjukkan keberadaan –OH fenolik. Basa kuat mendeprotonasi gugus ini sehingga memperlancar delokalisasi elektron ke dalam cincin aromatik, dan menimbulkan efek batokromik. Penambahan AlCl3 menggeser puncak di 251 nm ke 271 nm dan 323 nm ke 378 nm. Pergeseran ini tidak dapat dikembalikan ke panjang gelombang semula dengan penambahan HCl. Hal ini menunjukkan bahwa pergeseran batokromik tersebut terjadi akibat terbentuknya kompleks dengan AlCl3 yang kuat antara oksigen karbonil dan ion fenoksida di posisi orto (Markham 1988; Gambar 9).

Gambar 8 Spektrum UVpenambahan pereaksi geser

OH

O

AlCl3

OAl

O

Cl Ckompl

Gambar 9 Pembentukan kompleks

dengan AlCl3 Serapan ulur –OH pada spektrum

HAP (3049 cm-1) agak lebar dan lemah akibat ikatan hidrogen intramolekul yang kuat. Serapan tajam di 755 cmidentitas dari cincin aromatik yang terdisubstitusi orto (Pavia Spektrum o-HAP juga menunjukkan serapanserapan khas senyawa karbonil aromatik C=O terkonjugasi, C=C aromatik, dan C(Lampiran 4c).

Satu sinyal singlet yang khas untuk proton fenolik yang berikatan hidrogen intramolekul dengan gugus karbonil di posisi di 12.26 ppm pada spektrum (Lampiran 4d). Sinyal proton asetil muncul di 2.59 ppm. Proton-proton aromatiHAP terbagi menjadi 4 jenis. Sinyaldoblet dari doblet di 6masing-masing dihasilkan dari proton yang berposisi orto terhadap substituen OH dan asetil. Proton yang berposisi lebih ke medan atas akibat efek pasangan elektron bebasSebaliknya, tarikan elektron dari gugus asetil menggeser sinyal proton dari H medan bawah. Sinyal dobdoblet di 6.86 dan 7.berturut-turut dari proton yang berposisi terhadap substituen OH dan asetilsinyal 1H-NMR o-HAP dirangkum dalam Tabel 5.

Panjang gelombang (nm)

Ab

sorb

ans

Spektrum UV-Vis o-HAP dengan penambahan pereaksi geser.

O

HCl

Cl

OAl

O

Cl Clleks tetap bertahan

Pembentukan kompleks o-HAP 3.

OH pada spektrum FTIR o-lebar dan lemah akibat

ikatan hidrogen intramolekul yang kuat. erapan tajam di 755 cm-1 merupakan

identitas dari cincin aromatik yang (Pavia et al. 2009). menunjukkan serapan-

khas senyawa karbonil aromatik (ulur C=O terkonjugasi, C=C aromatik, dan C–O)

Satu sinyal singlet yang khas untuk proton fenolik yang berikatan hidrogen intramolekul dengan gugus karbonil di posisi orto muncul

26 ppm pada spektrum 1H-NMR o-HAP proton asetil muncul di

proton aromatik pada o-adi 4 jenis. Sinyal-sinyal

doblet di 6.94 dan 7.69 ppm masing dihasilkan dari proton yang

terhadap substituen OH dan sisi orto terhadap OH

lebih ke medan atas akibat efek resonans ebas dari atom oksigen. elektron dari gugus asetil

menggeser sinyal proton dari H orto-nya ke doblet dari doblet dari

.43 ppm dihasilkan dari proton yang berposisi para

terhadap substituen OH dan asetil. Sinyal-HAP dirangkum dalam

Tabel 5 Posisi sinyal-sinyal NMR (CDCl3)

4'

5'

6'

1'

2'

3'

Posisi δδδδH 500 MHz (ppm) (multiplisitas, J (Hz)

1 2 1’ 2’ 3’ 4’

– 2.59 (s, 3H) – – 6.94 (dd, J = 7.9, 1.3, 1 H7.43 (td, J = 7.9, 1.5, 1 H

5’ 6.86 (td, J = 7.6, 1.2, 1 H)6’ 7.69 (dd, J = 8.0, 1.3, 1 H)

Spektrum 13C-NMR o-HAP (Lampiran

menghasilkan 8 jenis sinyal karbon (1 sinyal karbon-sp3 metil di 26.6 ppm, 6 sinyal karbonsp2 benzena di 118.4–162.4 ppm, dan 1 sinyal karbon karbonil keton di 204halnya pada spektrum 1H-NMRkarbon aromatik pada posisi terhadap gugus OH juga atas karena adanya resonanselektron bebas dari substituen oksigen. Sinyal karbon yang berposisi merasakan lebih besar pengaruh dorongan elektron daripada karbon yang berposisi (119.0 ppm). Intensitas sinyal di 119yang lebih rendah berasal dari karbon kuaterner orto. Pergeseran ke medan bawah dialami oleh sinyal karbon yang berposisi dan para terhadap gugus asetil, yakni di 130dan 136.5 ppm, karena adanya pengaruh tarikan elektron. Karbon keton terkonjugasi muncul di 204.6 ppm yang lebih ke medan bawah daripada posisi biasanya akibat dari tarikan elektron oleh ikatan hidrogen intramolekul. Hal yang serupa juga terjadi pada karbon oksiaril (162sinyal-sinyal 13C-NMR opada Tabel 5.


Sintesis 1,3-diketon [1-

fenilpropana-1,3-dion] dilakukan dalam 2 tahap. Pertama-tama, o-menjadi o-BAP. Penataan ulang terhadap BAP menghasilkan 1,3-1963). Benzoil klorida digunakan sebagai pereaksi benzoilasi. Piridina ditambahkan untuk menggaramkan HCl yang terbentuk


7

sinyal NMR o-HAP

OH

12

O

500 MHz (ppm) ), jumlah H)


= 7.9, 1.3, 1 H) 7.9, 1.5, 1 H)

204.6 26.6

119.7 162.4 118.4 136.5

= 7.6, 1.2, 1 H) 119.0 = 8.0, 1.3, 1 H) 130.8

HAP (Lampiran 4e) menghasilkan 8 jenis sinyal karbon (1 sinyal

6 ppm, 6 sinyal karbon-4 ppm, dan 1 sinyal

keton di 204.6 ppm). Seperti NMR, sinyal-sinyal

karbon aromatik pada posisi orto dan para s OH juga bergeser ke medan

resonans pasangan dari substituen oksigen. Sinyal

karbon yang berposisi orto (118.4 ppm) merasakan lebih besar pengaruh dorongan elektron daripada karbon yang berposisi para

Intensitas sinyal di 119.7 ppm yang lebih rendah berasal dari karbon

geseran ke medan bawah karbon yang berposisi orto

terhadap gugus asetil, yakni di 130.8 karena adanya pengaruh

tarikan elektron. Karbon keton terkonjugasi 6 ppm yang lebih ke medan

posisi biasanya akibat dari tarikan elektron oleh ikatan hidrogen intramolekul. Hal yang serupa juga terjadi pada karbon oksiaril (162.4 ppm). Posisi

o-HAP dirangkum

Benzoiloksiasetofenon

-(2-hidroksifenil)-3-dilakukan dalam 2

-HAP dibenzoilasi . Penataan ulang terhadap o-

-diketon (Wheeler 1963). Benzoil klorida digunakan sebagai pereaksi benzoilasi. Piridina ditambahkan untuk menggaramkan HCl yang terbentuk

8

selama reaksi menjadi garam piridinium klorida. Reaksinya ditunjukkan pada Gambar 10.

Gambar 10 Reaksi benzoilasi o-HAP. Dalam penelitian ini, campuran reaksi

hasil benzoilasi ketika dituang ke dalam HCl 3% dingin tidak langsung membentuk kristal seperti dalam prosedur asli. Campuran ini membentuk lapisan organik seperti-minyak yang berwarna putih kekuningan. Setelah dipisahkan dari fase air, fase organik (minyak) ini diekstraksi MTC, dipekatkan, lalu dilarutkan kembali dalam metanol, didinginkan, dan kristal putih yang terbentuk direkristalisasi dengan metanol. Rendemen produk tertinggi dihasilkan pada ulangan 1, yakni mencapai 43.5%. Namun, hasil ini jauh lebih rendah bila dibandingkan dengan prosedur asli (Wheeler 1963) yang mencapai 79–83%. Rendahnya rendemen produk dalam penelitian ini masih perlu dipelajari lebih lanjut dengan menambah ekuivalen benzoil klorida atau mengatur waktu reaksi dan lamanya penambahan pereaksi. Pemantauan dengan KLT tidak menunjukkan tertinggalnya produk dalam air dan metanol. Meskipun demikian, kemurnian produk yang didapat cukup baik. Titik lelehnya 79–87 oC sebelum direkristalisasi dan 87–88 oC setelah direkristalisasi, hampir sama dengan yang dilaporkan Wheeler (1963), yaitu berturut-turut 81–87 dan 87–88 °C.

Spektrum ESI-MS modus kation (Lampiran 5a) menghasilkan m/z 241.0870, sesuai dengan rumus molekul o-BAP terprotonasi, C15H13O3. Galat massa eksaknya kecil, hanya 2.1 ppm. Keberhasilan reaksi benzoilasi o-HAP pada penelitian ini ditunjukkan oleh spektrum FTIR o-BAP (Lampiran 5b) yang tidak lagi menunjukkan serapan ulur OH fenolik. Serapan-serapan ulur C=O di 1687 cm-1 berasal dari gugus keton terkonjugasi dan di 1737 cm-1 dari gugus ester. Tidak seperti pada fenil asetat (Lampiran 3a), gugus fenoksi tidak menggeser serapan C=O ester ke frekuensi lebih tinggi, agaknya karena faktor sterik menghalangi delokalisasi elektron dari atom oksigen hidroksil ester ke cincin fenil. Sebaliknya, delokalisasi elektron

dari cincin fenil melemahkan sifat ikatan rangkap C=O keton terkonjugasi sehingga bilangan gelombangnya lebih rendah daripada keton normal (sekitar 1710 cm-1) (Silverstein et al. 2005). Serapan kuat di daerah sidik jari (705 dan 766.5 cm-1) menunjukkan pola monosubstitusi pada cincin aromatik. Pola disubstitusi-orto agaknya tertutupi oleh serapan di 766.5 cm-1.

Sinyal proton fenolik di sekitar 12 ppm tidak ditemukan lagi dalam spektrum 1H-NMR o-BAP (Lampiran 5c) yang memberikan bukti lebih kuat bahwa o-HAP telah terbenzoilasi. Sinyal singlet proton asetil terdapat di 2.54 ppm. Sinyal-sinyal proton aromatik di 7.2–8.2 ppm menunjukkan 2 cincin benzena. Cincin monosubstitusi dengan substituen karbonil mempunyai 3 jenis sinyal proton. Sinyal yang berposisi orto (8.21 ppm) dan para (7.65 ppm) terhadap substituen karbonil lebih ke medan bawah dibandingkan dengan sinyal di posisi meta (7.52 ppm). Hal ini diakibatkan oleh sifat tarikan elektron dari substituen karbonil. Sinyal di 7.52 ppm seharusnya terbelah menjadi doblet dari doblet dari doblet akibat 2 proton yang berposisi orto terhadap proton tersebut tidak setara secara magnetik. Selain akibat resolusi instrumen yang kurang, hal ini mungkin juga akibat gangguan dari sinyal td di 7.58 ppm yang berasal dari proton cincin aromatik tetangga.

Sinyal di posisi orto terhadap substituen oksigen memiliki multiplisitas doblet dari doblet di 7.23 ppm yang lebih ke medan atas karena dipengaruhi dorongan elektron dari gugus oksigen. Hal serupa juga dialami oleh proton di posisi para (7.37 ppm). Dua sinyal di medan bawah berasal dari atom hidrogen yang orto (7.86 ppm) dan para (7.58 ppm) terhadap substituen karbonil. Resolusi instrumen yang kurang peka mengakibatkan sinyal di 7.37 dan 7.58 ppm, yang seharusnya terbelah menjadi ddd, hanya tampak sebagai td.

Spektrum 13C-NMR o-BAP (Lampiran 5d) menunjukkan 1 sinyal karbon metil di 30.0 ppm yang mengalami tarikan elektron oleh gugus karbonil. Sinyal-sinyal aromatik tersubstitusi karbonil menunjukkan 4 jenis sinyal. Seperti halnya pada spektrum 1H-NMR, sinyal-sinyal karbon di posisi orto dan para (130.5 dan 133.6/134.0 ppm) terhadap substituen karbonil lebih ke medan bawah dibandingkan dengan yang di posisi meta (128.9 ppm). Intensitas sinyal karbon orto dan meta lebih tinggi daripada karbon para. Sinyal di 129.4 ppm dengan intensitas yang rendah dimiliki oleh karbon C-kuaterner terhadap

9

substituen karbonil. Posisi sinyal-sinyal 1H dan 13C-NMR o-BAP dirangkum pada Tabel 6.

Tabel 6 Posisi sinyal-sinyal NMR o-BAP

(CDCl3)

Posisi δδδδH 500 MHz (ppm) (multiplisitas, J (Hz), ΣΣΣΣ H)


1 1’ 2’ & 6’ 3’ & 5’ 4’ 1”

– – 8.21 (dd, J = 8.31, 1.43, 2H) 7.52 (t, J = 8.0, 2 H) 7.65 (tt, J = 7.40, 1.10, 1H) –

165.3 129.4 130.5 128.9

133.6/134.0 197.8

2” 2.54 (s, 3H) 30.0 1”’ – 131.4 2”’ – 149.5 3”’ 7.23 (dd, J = 8.02, 1.15, 1H) 124.1 4”’ 7.58 (td, J = 7.7, 1.7, 1H) 133.6/134.0 5”’ 7.37 (td, J = 7.73, 1.15, 1H) 126.3 6”’ 7.86 (dd, J = 8.02, 1.72, 1H) 130.5

Sinyal C-kuaterner lainnya juga dijumpai

pada cincin aromatik yang terdisubstitusi oleh oksigen dan gugus karbonil (131.4 dan 149.5 ppm). Sinyal di 149.5 ppm lebih ke medan bawah karena tarikan elektron dari karbon oksiaril. Sinyal di 131.4 ppm juga lebih ke medan bawah dibandingkan dengan sinyal di 129.4 ppm, karena gugus keton merupakan penarik elektron yang lebih kuat daripada gugus ester. Dua sinyal yang agak ke medan atas berasal dari karbon metina orto (124.1 ppm) dan para (126.3 ppm) terhadap substituen oksigen pendorong-elektron. Dua sinyal di 133.6 dan 134.0 ppm berasal dari dua karbon metina para terhadap substituen karbonil, namun identitasnya belum dapat dipastikan karena selisih geseran kimia yang sangat kecil. Penetapan secara pasti memerlukan spektroskopi korelasi dua-dimensi. Sinyal karbon sp2 lainnya yang belum teridentifikasi ialah karbon metina orto terhadap substituen asetil. Sinyal ini diperkirakan bertumpang tindih dengan sinyal di 130.5 ppm, sinyal yang intensitasnya paling

tinggi. Sinyal di 165.3 ppm menunjukkan karbon karbonil ester, dan sinyal di 197.8 ppm menunjukkan karbon karbonil keton terkonjugasi.


1,3-Diketon dihasilkan dari penataan ulang Baker-Venkataraman terhadap produk o-BAP dengan basa KOH dalam pelarut piridina. Berbagai jenis basa lain juga dapat digunakan dalam penataan ulang ini, seperti K2CO3 (Furuta et al. 2004), KOH (Muller et al. 2000), NaH (Kalinin et al. 1998), LDA (Lee et al. 2004). Penambahan basa ini akan memicu terjadinya kondensasi Claisen intramolekul membentuk 1,3-diketon. Dalam penataan ulang ini, basa mendeprotonasi hidrogen α dari gugus asetil, lalu enolat yang terbentuk akan melakukan reaksi adisi-eliminasi terhadap ester benzoil, membentuk 1,3-diketon setelah diasamkan dengan AcOH 10% (Gambar 11).

OO

OH

O

O

O

1) KOH

50 oC

2) AcOH

Gambar 11 Reaksi penataan-ulang Baker-Venkataraman o-BAP menjadi 1,3-diketon.

Rendemen dan kemurnian produk 1,3-diketon dalam penelitian ini cukup tinggi, yaitu 82.0–85.4% (Tabel 3) dengan titik leleh 115–118 oC, tidak jauh berbeda dengan prosedur asli Wheeler (1963) yang melaporkan rendemen sebesar 80–85% dengan titik leleh 117–120 oC. Hasil spektroskopi ESI-MS menghasilkan bobot molekul m/z 241.0871 (Lampiran 5a), sesuai dengan rumus molekul 1,3-diketon ter-protonasi, C15H13O3, dengan galat massa eksak yang kecil, yaitu 2.5 ppm. Spektrum UV-Vis 1,3-diketon (Lampiran 6b) menunjukkan puncak serapan di daerah tampak, yakni di 368 nm. Pergeseran batokromik yang sangat besar terjadi karena pemanjangan sistem ikatan rangkap terkonjugasi. Ikatan hidrogen intramolekul pada 1,3-diketon akan lebih menstabilkan bentuk enol dibandingkan keto sehingga lebih dominan. Pada bentuk enol ini, konjugasi dalam 2 cincin benzena akan dihubungkan oleh sistem keton takjenuh-α,β.

10

Spektrum FTIR 1,3-diketon (Lampiran 6c) juga menunjukkan bentuk enolnya, dengan ciri khas pita lebar di daerah 1607 cm-1. Intensitas serapan ini lebih kuat dan frekuensinya lebih rendah daripada keton normal yang terkonjugasi dengan gugus alkenil atau fenil (1685–1666 cm-1). Penyebabnya ialah resonans pada bentuk enol yang berikatan hidrogen intramolekul sangat melemahkan sifat ikatan rangkap C=O keton (Silverstein et al. 2005). Hasil FTIR dalam sintesis ini mirip dengan spektrum FTIR produk komersial dari Sigma-Aldrich

(Lampiran 6d). Spektrum 1H-NMR 1,3-diketon (Lampiran

6e) menunjukkan 2 sinyal proton yang sangat ke medan bawah, yakni di 12.09 dan 15.54 ppm yang memperkuat adanya kesetimbangan tautomerisasi keto-enol. Sinyal di 12.09 ppm berasal dari proton fenolik yang berikatan hidrogen intramolekul dengan atom oksigen karbonil di posisi orto. Sinyal serupa dijumpai pada spektrum 1H-NMR o-HAP (Lampiran 4d). Sinyal kedua khas untuk proton enolik dalam bentuk enol dari 1,3-diketon. Ikatan hidrogen intramolekul dalam bentuk enol ini sangat kuat sehingga proton enolik lebih terawaperisai daripada proton pertama. Tidak tampak sinyal CH2 keto dalam spektrum tersebut, yang apabila ada letaknya di 3.0–4.0 ppm. Hal ini menunjukkan bahwa kesetimbangan 1,3-diketon sangat mengarah ke bentuk enol. Sangat sedikit, jika ada, bentuk keto yang terisolasi. Dua cincin fenil pada struktur 1,3-diketon membuat bentuk enol ini sangat terkonjugasi dan terstabilkan. Posisi sinyal-sinyal NMR 1,3-diketon ditunjukkan oleh Tabel 7.

Sinyal di 6.84 ppm merupakan sinyal proton vinilik dari 1,3-diketon yang lebih ke medan bawah dibandingkan dengan kelaziman sinyal proton ini di 5.0–6.0 ppm. Hal ini diakibatkan tarikan elektron yang sangat kuat dari gugus-gugus di sekitarnya. Sinyal dengan tinggi integrasi 3.162 di 7.44–7.52 ppm diidentifikasi sebagai tumpang tindih 2 sinyal dari 2 cincin fenil yang berbeda. Salah satu sinyal dihasilkan oleh 1 proton metina di 7.47 ppm yang berposisi para terhadap gugus karbonil dan sinyal yang lain berasal dari 2 proton metina di cincin monosubstitusi dengan substituen enol (7.49 ppm). Selain itu, sinyal di cincin monosubstitusi menghasilkan sinyal 2 H yang berasal dari atom-atom hidrogen orto dengan multiplisitas doblet dari doblet di 7.93 ppm. Sinyal di 7.55 ppm berasal dari 1 H para terhadap substituen enol. Proton di posisi meta

lebih terawaperisai dari pengaruh dorongan elektron atom oksigen sehingga lebih ke medan bawah dibandingkan proton di posisi orto dan para. Cincin yang terdisubstitusi oleh oksigen dan gugus karbonil menghasilkan 2 kelompok sinyal. Dua sinyal di medan atas berasal dari atom hidrogen yang orto (7.01 ppm) dan para (6.92 ppm) terhadap substituen oksigen pendorong-elektron. Dua sinyal di medan bawah berasal dari atom hidrogen yang orto (7.78 ppm) dan para (7.47 ppm) terhadap substituen karbonil. Posisi sinyal-sinyal NMR 1,3-diketon dirangkum pada Tabel 7.

Tabel 7 Posisi sinyal-sinyal NMR 1,3-diketon

(CDCl3)

Posisi δδδδH 500 MHz (ppm) (multiplisitas, J (Hz), ΣΣΣΣ H)


1 2 3 1’ 2’ 3’

– 6.84 (s, 1 H) – – – 7.01 (d, J = 8.6, 1 H)

195.9 92.5

177.7 119.2 162.7 119.0

4’ 7.47 (t, J = 7.4, 1 H) 128.7/129.1 5’ 6.92 (t, J = 7.7, 1 H) 119.3 6’ 7.78 (d, J = 8.1, 1 H) 128.7/129.1 1” – 133.8 2” & 6” 7.93 (d, J = 8.1, 2 H) 129.0 3” & 5” 7.49 (t, J = 8.0, 2 H) 127.0 4” 7.55 (t, J = 7.5, 1 H) 132.6 Fenolik 12.09 (s, 1 H) – Enolik 15.54 (s, 1 H) –

Spektrum 13C-NMR 1,3-diketon (Lampir-

an 6f) memperlihatkan ciri-ciri tautomer enol. Puncak di 195.9 ppm dimiliki oleh satu karbon keton terkonjugasi (180–200 ppm). Karbon enol menghasilkan sinyal yang lebih ke medan bawah (177.7 ppm) dibandingkan dengan karbon oksiaril, akibat tarikan elektron dari ikatan hidrogen intramolekul yang kuat. Satu-satunya karbon oksiaril pada diketon diperlihatkan oleh sinyal di 162.7 ppm. Muatan negatif akibat resonans pada karbon-α sistem keton takjenuh-α,β menggeser sinyal karbon tersebut lebih ke medan atas (92.5 ppm).

Atom-atom karbon-sp2 cincin benzena ditunjukkan oleh sembilan sinyal lainnya. Dua karbon kuaterner diperlihatkan oleh sinyal-sinyal berintensitas rendah di 119.2 dan 133.8

11

ppm. Sinyal di 119.2 ppm berasal dari C-kuaterner yang berposisi orto terhadap substituen oksigen karena letaknya lebih ke medan atas. Dengan demikian, sinyal di 133.8 ppm berasal dari C-kuaterner cincin benzena monosubstitusi.

Sinyal di 127.0 dan 129.0 ppm memiliki intensitas dua kali lebih tinggi karena masing-masing berasal dari dua C-metina yang ekuivalen. Efek pemerisaian akan semakin besar seiring dengan semakin jauhnya posisi suatu atom dari gugus penarik elektron. Berdasarkan fakta tersebut, sinyal di 129.0 ppm berasal dari karbon orto dan sinyal di 127.0 ppm dari karbon meta. Sementara itu, sinyal karbon orto dan para terhadap substituen oksigen pendorong elektron lebih ke medan atas (119.0 dan 119.3 ppm). Gugus (C=O)Me menimbulkan pergeseran –0.4 ppm pada karbon orto dan 2.8 ppm pada karbon para (Silverstein et al. 2005). Berdasarkan hal tersebut, sinyal di 132.6 ppm diidentifikasi berasal dari karbon para terhadap gugus enol. Dua sinyal di 128.7 dan 129.1 ppm berasal dari dua karbon metina, orto dan para terhadap gugus keton, namun identitasnya belum dapat dipastikan karena selisih geseran kimia yang sangat kecil. Penetapan secara pasti memerlukan spektroskopi korelasi dua-dimensi.

SIMPULAN DAN SARAN

Simpulan

Senyawa 1-(2-hidroksifenil)-3-fenilpropa-na-1,3-dion (1,3-diketon) telah berhasil disintesis sebagai zat antara untuk menyintesis flavon. Reaksi dilakukan dalam empat-tahap dari bahan awal fenol dengan rendemen asetilasi fenol 74–95%, penataan-ulang Fries fenil asetat membentuk o- dan p-hidroksi-asetofenon (HAP) berturut-turut 33.7 dan 33.6%, lalu benzoilasi o-HAP dan penataan-ulang Baker-Venkataraman ester yang dihasilkan memberikan rendemen masing-masing 27–44% dan 82–85%. Secara keseluruhan rendemen empat-tahap reaksi ini ialah 5.5 %.

Saran

Produk 1,3-diketon dapat disiklisasi men-

jadi flavon dengan berbagai katalis asam. Selain itu, gugus baru seperti prenil dapat ditambahkan untuk mendapatkan flavon dengan aktivitas yang lebih beragam. Flavon

sintetik yang dapat dihasilkan dari zat antara ini diharapkan memiliki aktivitas yang sama atau lebih baik dari flavon alami. Regioselektivitas reaksi penataan-ulang Fries mungkin dapat diperbaiki dengan memper-banyak jumlah katalis AlCl3, atau dengan mencobakan katalis asam Lewis lain.

DAFTAR PUSTAKA

Barros A, Silva AMS. 2006. Efficient

synthesis of nitroflavones by cyclodehydrogenation of 2’-hydroxychalcones and by the Baker-Venkataraman method. Monatshefte für Chemie 137:1505-1528.

Furniss BS, Hannaford AJ, Smith PWG, Tatchell AR, editor. 1989. Vogel’s Textbook of Practical Organic Chemistry. Ed ke-5. Essex: Longman Scientific and Technical.

Furuta T et al. 2004. Concise total synthesis of flavone C-glycoside having potent anti-inflammatory activity. Tetrahedron 60:9375-9379.

Göker H, Boykin DW, Yildiz S. 2005. Synthesis and potent antimicrobial activity of some novel 2-phenyl or methyl-4H-1-benzopyran-4-ones carry-ing amidinobenzimidazoles. Bioorg Med Chem 13:1707-1714.

Heravi M, Behbahani FK, Zadsirjan F, Oskooie H. 2006. Copper(II) sulfate pentahydrate (CuSO4·5H2O) a green catalyst for solventless acetylation of alcohols and phenols with acetic anhydride. J Braz Chem Soc 17:1045-1047.

Hocking MB. 1980. 2-Hydroxyacetophenone via fries rearrangement and related reactions, a comparative applied study. J Chem Tech Biotechnol 30:626-641.

Kabalka GW, Mereddy AR. 2005. Microwave-assisted synthesis of functionalized flavones and chromones. Tetrahedron Lett 46:6315-6317.

Kalinin AV, da Silva AJM, Lopes CC, Lopes RS, Snieckus V. 1998. Palladium-catalyzed synthesis of flavones and chromones via carbonylative coupling of α-iodophenols with terminal acetylenes. Tetrahedron Lett 39:4995-4998.

Lee JI, Son HS, Park H. 2004. An efficient synthesis of flavones from 2-

12

hydroxybenzoic acids. Bull Korean Chem Soc 25:1945-1947.

Markham KR. 1988. Cara Mengidentifikasi Flavonoid. Padmawinata K, penerjemah.Bandung: ITB Pr. Terjemahan dari: Techniques of Flavonoid Identification.

Muller E, Kalai T, Jeko J, Hideg K. 2000. Synthesis of spin labelled chromones. Synthesis 10:1415-1420.

Pavia DL, Lampman GM, Kriz GS, Vyvyan JR. 2009. Introduction to Spectroscopy. Ed ke-4. Belmont: Brooks/Cole.

Silverstein RM, Webster FX, Kiemle DJ, 2005. Spectrometric Identification of Organic Compounds. Ed ke-7. Hoboken: Wiley.

Wheeler TS. 1963. Flavone. Org Synth Coll 4:478.

13

LAMPIRAN

14

Lampiran 1 Bagan alir penelitian

- ESI-MS (untuk o-BAP dan β-diketon)

- UV-Vis - FTIR - 1H dan 13C-NMR

Asetilasi fenol (modifikasi Heravi et

al. 2006)

Fenil asetat

Penataan-ulang Fries menjadi o-HAP (Hocking 1980)

Benzoilasi o-HAP menjadi o-BAP (Wheeler 1963)

Penataan-ulang Baker-Venkataraman

menjadi β-diketon (Wheeler 1963)

15

Lampiran 2 Radas KCV (a) dan distilasi uap (b)

a

b

Lampiran 3 Elusidasi struktur fenil a

(b)

Tra

nsm

itan

s (%

)

Bilangan Gelombang (cm

Kel

imp

ahan

Elusidasi struktur fenil asetat

(a) Spektrum FTIR fenil asetat.

Spektrum 1H-NMR fenil asetat (500 MHz, CDCl3).

O

O

ulur C–Haromatik

ulur C=O

ulur C=Ccincin

δasCH3 δsCH3 ulur C(=O)ulur asimetrik O–C=C

Bilangan Gelombang (cm-1)

δ (ppm)

16

ulur C(=O)–Oulur asimetrik

C=C

monosubstitusitaksebidang

17

(c) Spektrum 13C-NMR fenil asetat (125 MHz, CDCl3).

C=Oester

C–Ooksiaril

C–Haromatik

CH3

O

O

21,0

169,4150,7

121,6

121,6

129,4

129,4

125,8

121.6

129.4

125.8

129.4

121.6 150.7 169.4

21.0

Kel

imp

ahan

δ (ppm)

18

Lampiran 4 Rendemen dan elusidasi struktur o-HAP

(a) Rendemen reaksi penataan-ulang Fries

Ulangan PhOAc (mmol)

o-HAP (mmol)

p-HAP

(mmol) Rendemen o-HAP (%)

Rendemen p-HAP (%)

1 2

9,77 97,50

3,29 31,50

3,28 20,20

33,7 32,3

33,6

20,7

(b) Spektrum UV-Vis o-HAP dengan pereaksi geser

Abs

orba

ns


Abs

orba

ns


Abs

orba

ns


Abs

orba

ns


o-HAP o-HAP + NaOH

o-HAP + AlCl3 o-HAP AlCl3 + HCl

19

(c) Spektrum FTIR o-HAP.

(d) Spektrum 1H-NMR o-HAP (500 MHz, CDCl3).

terdis ubs titus i

orto taks ebidangC =O

terkonjugas i

O

OH

ulur OH fenolik

(ikatan hidrogen

Intramolekul)

ulur C=C aromatik

C–O ulur

OH

O

CH3

12,26

2,597,69

6,94

7,43

6,86

Tra

nsm

itan

s (%

)


6.94

7.43

6.86

7.69 2.59

12.26

Kel

imp

ahan

δ (ppm)

20

(e) Spektrum 13C-NMR o-HAP (125 MHz, CDCl3).

C=Oketon

C–Ooksiaril

C–Haromatik

CH3

O

O

H

CH326,6

204,6

162,4

118,4

119,0 119,7

130,8

136,5K

elim

pah

an

δ (ppm)

21

Lampiran 5 Elusidasi struktur o-BAP

(a) Spektrum ESI-MS o-BAP.

(b) Spektrum FTIR o-BAP.

ulur C=Oester

ulur C=Oketon

monosubstitusi dandisubstitusi-orto

taksebidangulur C–O

O

CH3O

O

massa/muatan

Tra

nsm

itan

s (%

)


22

(c) Spektrum 1H-NMR o-BAP (500 MHz, CDCl3).

O

CH3

OO

2,547,23

8,21 8,21

7,52 7,52

7,867,58

7,35

7,65

7.37 7.37

7.52

8.21 8.21

7.52

7.65

O

7.23

7.58

7.37

7.86

CH32.54

OO

Kel

imp

ahan

δ (ppm)

Kel

imp

ahan

δ (ppm)

23

(d) Spektrum 13C-NMR o-BAP (125 MHz, CDCl3).

O

CH3

OO

30,0

197,8

165,3

149,5

129,4

131,4

130,5

128,9

130,5

128,9

C=Oketon

C–Ooksiaril

C=Oester

aromatik

CH3

124,1

126,3

130,5133,6/134,0

133,6/134,0

aromatik

CDCl3

Kel

imp

ahan

δ (ppm)

24

Lampiran 6 Elusidasi struktur 1,3-diketon

(a) Spektrum ESI-MS 1,3-diketon.

(b) Spektrum UV-Vis 1,3-diketon.

massa/muatan

Panjang Gelombang (nm)

Ab

sorb

ans

(d) Spektrum FTIR

Tra

nsm

itan

s (%

) T

ran

smita

ns

(%)

(c) Spektrum FTIR 1,3-diketon hasil sintesis.

Spektrum FTIR 1,3-diketon produk komersial (www.sigma-aldrich.com).



25

aldrich.com).

26

(e) Spektrum 1H-NMR 1,3-diketon (500 MHz, CDCl3).

OH O OH15,54

12,09

6,847,01

6,92

7,78 7,93

7,93

7,49

7,49

7,557,47

O O O

OH O O

H

H

H

H

pengotor

H2 O

9 sinyal aromatik

+ 1 sinyal vinilik

δδδδ (ppm)

Kel

impa

han

δδδδ (ppm)

Kel

impa

han

(f) Spektrum

Spektrum 13C-NMR 1,3-diketon (125 MHz, CDCl3).

27

sintesis 1-(2-hidroksifenil)-3-fenilpropana- 1,3-dion dari ... · skripsi sebagai salah satu syarat...

Documents