MAKALAH FARMAKOLOGI MOLEKULER

ENZIM COX-2

Disusun oleh :

1. Oki Lia Saputri (G1F014001)

2. Dina Prarika (G1F014003)

3. Putri Dwi Lestari (G1F014005)

JURUSAN FARMASI

FAKULTAS ILMU-ILMU KESEHATAN

UNIVERSITAS JENDERAL SOEDIRMAN

PURWOKERTO

2015

1. Metabolisme prostaglandin

Prostaglandin ditemukan di sebagian besar jaringan dan organ. Prostaglandin

diproduksi oleh semua sel bernukleus kecuali limfosit. Prostaglandin autokrin dan

parakrin mediator lipid yang bertindak berdasarkan trombosit, endotel, dan sel mast.

Prostaglandin disintesis dalam sel dari asam lemak esensial (EFA) yaitu asam

arakhidonat (gambar 1). Perantara diciptakan dari fosfolipase-A2, kemudian dibawa

keluar dari salah satu baik jalur siklooksigenase atau jalur lipooksigenase untuk

membentuk baik prostaglandin dan tromboksan atau leukotriene masing-masing.

Jalur siklooksigenase menghasilkan tromboksan, prostasiklin dan prostaglandin. Jalur

enzim lipooksigenase tidak aktif dalam leukosit dan makrofag dan leukotriene

mensintesis (Nugroho, 2014).

Gambar 1. Mekanisme pembentukan prostaglandin (Katzung, 2007).

2. Mekanisme aksi NSAID

Pengurangan radang dengan obat anti inflamasi non steroid (AINS/NSAID) bias

menyembuhkan rasa sakit dalam waktu yang cukup lama. NSAID menghalangi

proses inflamasi karena memiliki kemampuan menghambat biosintesis prostaglandin,

salah satu mediator inflamasi, melalui penghambatan enzim sikloooksigenase (COX).

Penghambatan COX dapat mengganggu metabolism asam arakidonat jalur COX

dalam pembentukan prostaglandin H2 (PGH2) dari PGG2. Dari PGH2 dibentuk

PGD2, PGI2, PGF2, 6-keto-PGF1α, PGE2, tromboksan A2 (TXA2), tromboksan B2

(TXB2) yang merupakan mediator inflamasi, dan juga asam lemak hidroksi (HHT)

dan malondialdehid (MDA) oleh enzim GST kelas µ yang mengkatalisis

pembentukan PGD2, PGI2, PGF2α, dari PGH2 (Sweetman, 1989).

Gambar 2. Mekanisme Aksi NSAID (Wisudanti,2013)

3. Perbedaan cox1 and cox2

Gambar 3. Perbedaan COX-1 dan COX-2 (Flower,2003)

Dua isozim COX yang unik merubah asam arakidonat menjadi endoperoksida

prostaglandin. Sintase PGH-1 (COX-1) diekspresikan secara konstan pada

kebanyakan sel tanpa adanya rangsangan dari luar. Sebaliknya, sintase PGH-2 (COX-

2) dapat dirangsang; ekspresinya sangat bervariasi tergantung pada stimulus, COX-2

merupakan produk gen respons dini yang terangsang secara bermakna oleh shear

stress, faktor pertumbuhan, promotor humor, dan sitokin. COX-1 menghasilkan

prostanid pada inflamasi dan kanker. Akan tetapi, perbedaan tersebut terlalu

sederhana; terdapat proses fisiologis dan patofisiologis yang melibatkan masing-

masing enzim secara unik dalam keadaan lain ketika keduanya berfungsi secara

sinergis. Contohnya, COX-2 epitel merupakan sumber utama prostasiklin vascular,

sedangkan prostanoid yang berasal dari COX-2 ginjal penting untuk perkembangan

ginjal yang normal dan pemeliharaan fungsinya. Varian COX-1 tambahan yang

disebut COX-3 telah ditemukan pada anjing, namun kelihatannya tidak berhubungan

secara fungsional dengan spesies lainnya (Katzung, 2007).

4. COX-2 selective inhibitor

Penghambat selektif COX-2, atau golongan coxib, dikembangkan sebagai upaya

untuk menghambat sintesa prostaglandin oleh isoenzim COX-2 yang diinduksi pada

tempat inflamasi tanpa mengganggu kerja isoenzim COX-1 yang aktif sebagai

“pengurus rumah tangga” disaluran cerna, ginjal dan trombosit. Coxib secara selektif

berikatan dan menyekat tempat aktif enzim COX-2 jauh lebih efektif daripada COX-

1. Penghambat COX-2 memiliki efek analgesic, antipiretik, dan anti-inflamasi serupa

dengan OAINS nono selektif tapi efek simpangnya pada saluran cerna telah

berkurang sebesar separuhnya (Katzung, 2007).

Contoh obat dari golongan ini antara lain adalah sebagai berikut,

a. Celecoxib

b. Etoricoxib

c. Meloksicam

d. Valdecoxib (Katzung, 2007).

5. Ikatan obat dengan enzim

COX-1 dan COX-2 berbeda pada sekuen asam amino penyusunnya yaitu pada

sekuen asam amino nomor 523. Pada COX-1 adalah isoleusin dan pada COX-2

adalah valin. Perbedaan ini berperan penting dalam spesifitas pengikatan obat-obat

golongan coxib dan konformasi enzim COX yang terbentuk setelah terjadinya ikatan

obat-enzim (Pinheiro dan Clixto, 2002).

Adanya valin-523 memberikan konformasi pocket pada sisi aktif COX-2 sehingga

akses obat golongan coxib mudah dan ikatan obat golongan coxib komplemen

dengan COX-2 tetapi tidak dengan COX-1, sehingga ikatan coxib spesifik pada

COX-2 dan mengeblok masuknya substrat (asam arakhidonat) ke dalam sisi aktif

COX-2 dan asam arakhidonat tidak dapat dimetabolisme oleh COX-2, akan tetapi

masih dimetabolisme COX-1. Oleh karena itu penghambatan COX-2 tidak

menghentikan biosintesis prostaglandin (oleh COX-1) yang berperan dalam proteksi

saluran gastrointestinal terhadap asam lambung (Pinheiro dan Clixto, 2002).

6. Rofecoxib ditarik dari pasar

Mulai Agustus 2006, celecoxib merupakan satu-satunya penghambat COX-2 yang

dipasarkan di Amerika Serikat. Rofecoxib dan Valdecoxib, dua penghambat COX-2

sangat selektif yang dulu dipasarkan, telah ditarik dari peredaran akibat

keterkaitannya dengan peningkatan kejadian thrombosis kardiovaskuler. Pada awal

2005, suatu pertemuan bersama antara The Arthrithis Advisory Committee and The

Drug Safety and Risk Management Advisory Committee yang diselenggarakan oleh

FDA bertemu untuk menilai resiko dan memberikan rekomendasi seputar

penghambat COX-2 dan OAINS lainnya. Disimpulkan bahwa tidak ada cukup bukti

untuk menarik penghambat COX-2 dari peredaran tapi peringatan dalam tanda petik

kotak hitam seputar resiko kardiovaskuler ditambahkan ke label produk (Katzung,

2007).

Fakta baru tentang golongan coxib ini menemukan fakta baru bahwa walaupun aman

bagi lambung, obat-obat coxib meningkatkan risiko thrombosis pada pasien-pasien

dengan gangguan kardiovaskuler. Diketahui bahwa tromboksan A2 merupakan

eikosanoid yang menyebabkan agregasi platelet dan vasokonstriksi. Tromboksan A2

dihasilka di platelet dengan dikatalisis oleh COX-1. Platelet sendiri hanya

mengekspresikan COX-1 sehingga adanya obat golongan coxib tidak menghambat

pembentukan tromboksan A2. Di sisi lain, prostasiklin (PGI2) merupakan vasodilator

dan inhibitor agregasi platelet yang pembentukannya dikatalisis utamanya oleh

COX-2. Dengan penggunaan obat-obat golongan coxib, akan terjadi ketidak

seimbangan dimana sintesis prostasiklin berkurang, sementara tromboksan A2 yang

membantu agregasi platelet tetap terbentuk. Hal inilah yang kemudian meningkatkan

risiko penjedalan darah (thrombosis) pada pasien-pasien yang sudah memiliki riwayat

gangguan kardiovaskuler (Ikawati, 2014).

DISKUSI

1. Apakah COX-3 merupakan enzim baru? Jelaskan! ( Suci Ramadhani )

Jawaban : COX-3 merupakan varian COX-1 tambahan yang telah ditemukan

pada anjing, namun kelihatannya tidak berhubungan secara

fungsional dengan spesies lainnya (Katzung, 2007).

2. Kenapa COX-2 lebih spesifik berikatan daripada COX-1? ( Astriana Dian

Wahdani )

Jawaban : COX-1 dan COX-2 sama-sama menghasilkan prostaglandin. COX-

1 menghasilkan prostaglandin yang berguna bagi proses normal

dalam tubuh, sedangkan COX-2 menghasilkan prostaglandin yang

berfungsi sebagai mediator nyeri. Itulah sebabnya ada COX-2

selective inhibitor dimana NSAID hanya menghambat kerja COX-

2 dalam sintesis prostaglandin.

3. Jelaskan mengenai penjedalan! ( Mega Deviana )

Jawaban :

PGH TX2 PGH PGI2

Tromboksan A2 merupakan eikosanoid yang menyebabkan

agregasi platelet dan vasokonstriksi. Tromboksan A2 dihasilka di

platelet dengan dikatalisis oleh COX-1. Platelet sendiri hanya

mengekspresikan COX-1 sehingga adanya obat golongan coxib

tidak menghambat pembentukan tromboksan A2. Di sisi lain,

prostasiklin (PGI2) merupakan vasodilator dan inhibitor agregasi

platelet yang pembentukannya dikatalisis utamanya oleh COX-2.

Dengan penggunaan obat-obat golongan coxib, akan terjadi

COX-1 COX-2

ketidak seimbangan dimana sintesis prostasiklin berkurang,

sementara tromboksan A2 yang membantu agregasi platelet tetap

terbentuk. Hal inilah yang kemudian meningkatkan risiko

penjedalan darah (thrombosis).

DAFTAR PUSTAKA

Flower, R.J.2003. The Development Of COX-2 Inhibitor. Reviews, 2, 179-191

Ikawati, Zullies. 2014. Farmakologi Molekuler. Gadjah Mada University Press :

Yogyakarta

Katzung Bertram G. 2007. Farmakologi Dasar & Klinik. EGC : Jakarta

Nugroho, Agung E. 2014. Farmakologi. Pustaka Pelajar : Yogyakarta

Pinheiro, R.M. & Calixto, J.B., 2002, Effect of the selective COX-2 inhibitors,

celecoxib dan rofecoxib in rat acute models of inflammation. Inflamm. Rex.,

51, 603-610.

Sweetman, Sean C., 2005, Martin The Complete Drug Referenc, 34 ed,

Pharmaceutical Press, London, 1458-1460.

Wisudanti, Desie d. 2013. Obat Golongan NSAID.www.doktermuslimah.com.

diakses tanggal 6 September 2015.