Siklofosfamid Dosis Tinggi Untuk Anemia Aplastik Berat:

Follow-Up Jangka Panjang

Anemia anaplastik berat (SAA) merupakan kelainan sumsum tulang yang

mengancam nyawa yang dapat diterapi dengan transplantasi sumsum tulang,

terapi imunosupresif, dan siklofosfamid dosis tinggi. Di sini, kami melaporkan

follow-up jangka panjang pada 67 pasien SAA (44 belum mendapat pengobatan

dan 23 refrakter) yang diterapi dengan siklofosfamid dosis tinggi. Pada 10

tahun, kelangsungan hidup aktual keseluruhan adalah 88%, angka responsivitas

adalah 71% dengan sebagian besar total, dan event-free survival aktual adalah

58% pada 44 pasien yang belum pernah mendapat pengobatan. Pasien dengan

SAA refrakter setelah terapi siklofosfamid dosis tinggi tidak menghasilkan hasil

sebaik yang di atas; pada 10 tahun, kelangsungan hidup aktual keseluruhan,

respon, dan event-free survival aktual adalah 62%, 48%, dan 27% secara

berurutan. Siklofosfamid dosis tinggi merupakan terapi yang sangat efektif

untuk anemia anaplastik berat. Uji terkontrol acak yang besar akan diperlukan

untuk menetapkan bagaimana hasil siklofosfamid dosis tinggi dibandingkan

dengan transplantasi sumsum tulang atau regimen imunosupresif standar, seperti

antitimosit globulin dan siklosporin (Blood. 2010; 115:2136-2141)

Pengantar

Anemia anaplastik berat (SAA) yang didapat adalah sebuah kelainan sel

punca hematopoietik yang mengancam nyawa, yang bermanifestasi dengan

pansitopenia dan sel sumsum tulang yang hiposeluler.1,2 Pada sebagian besar

kasus, kegagalan sumsum tulang timbul dari kerusakan sel punca hematopoietik

akibat proses autoimun. Infeksi jamur merupakan penyebab utama kematian;

meskipun demikian, pendarahan, evolusi menjadi penyakit klonal (sindrom

mielodisplasia (MDS), leukemia, dan hemoglobinuria nokturnal paroksismal

(PNH), dan overload besi akibat transfusi merupakan penyebab lain dari

kesakitan dan kematian yang berat. SAA dapat mengenai semua umur, tetapi

lebih sering pada anak-anak dan dewasa muda. Transplantasi darah atau sumsum

tulang (BMT) dari donor saudara sekandung yang Human Leukocyte Antigen

(HLA) cocok dapat menyembuhkan sebagian besar pasien dengan SAA, tetapi

kurang dari 30% pasien memiliki saudara sekandung yang memiliki HLA cocok.

Terlebih lagi, hasil terbaik dengan BMT alogenik adalah pada anak-anak;

dewasa, terutama yang berusia lebih dari 40 tahun, kurang berhasil baik sebagai

hasil dari komplikasi penyakit graft-versus-host. Transplantasi donor alternatif

(donor yang tak berhubungan dan tidak cocok) juga berpotensi menyembuhkan

SAA, tetapi transplantasi seperti itu biasanya digunakan sebagai terapi lini

kedua karena angka morbiditas dan mortalitasnya tinggi.

Terapi imunosupresif juga merupakan terapi yang sangat efektif untuk

SAA dan biasanya merupakan terapi lini pertama untuk pasien SAA yang tidak

memiliki donor saudara kandung yang cocok atau yang bukan merupakan

kandidat yang baik untuk BMT. Regimen imunosupresif yang sering digunakan

terdiri dari globulin antitimosit dan siklosporin A (ATG/CsA). ATG/CsA akan

menginduksi respon hematopoietik pada 60%-70% SAA yang tidak terobati, dan

kemungkinan kelangsungan hidup 5 tahun berkisar antara 60% hingga 85%. 3-6

Meskipun demikian, sampai 40% pasien kadang mengalami relaps, dan

tambahan 10-40% pasien mengalami penyakit klonal sekunder. 3,4,7,8 Obat

imunosupresif tambahan telah ditambahkan pada platform ATG/CsA dengan

harapan dapat mengurangi relaps dan penyakit klonal sekunder, tetapi sejauh ini

tidak ada perbaikan yang dapat diamati.

Siklofosfamid dosis tinggi sangat imunosupresif dan telah berhasil

digunakan untuk mengobati SAA 9-13 dan penyakit autoimun berat lainnya 14-17

pada beberapa penelitian kecil. Sebuah studi perintis pada 10 pasien yang

diterapi dengan siklosfosfamid dosis tinggi menunjukkan bahwa pendekatan ini

memiliki potensi menyembuhkan SAA; 6 dari pasien tersebut ditindaklanjuti

selama 9 hingga 19 tahun pada waktu publikasi di tahun 1996, 9 dan keenam

pasien masih hidup dan bebas penyakit dengan hitung jenis normal selama 21

hingga 31 tahun setelah terapi pertama (R.A.B dan R.J.J, data yang tidak

terpublikasi, Juni 2008). Meskipun demikian, studi kecil lain yang

mengkombinasikan siklofosfamid dosis tinggi dengan CsA untuk pengobatan

SAA melaporkan angka infeksi jamur dan kematian awal yang tidak dapat

diterima, membatasi entusiasme untuk pendekatan ini. 13 Tujuan laporan ini

adalah untuk mendokumentasikan respon, kelangsungan hidup, dan tindak lanjut

jangka panjang pada pasien SAA dalam sebuah penelitian kohort besar (44

belum pernah mendapat terapi dan 23 refrakter pada satu atau lebih agen terapi

imunosupresif) yang diterapi dengan siklofosfamid dosis tinggi pada Universitas

John Hopkins sejak 1996.

Metode

Pemilihan pasien

Sejak Januari 1996, 44 pasien dengan SAA onset baru dan 23 pasien

dengan SAA relaps atau refrakter yang dirujuk ke Rumah Sakit Johns Hopkins

dimasukkan dalam protokol ini. Hanya pasien dengan penyakit berat yang

ditetapkan oleh kriteria Camitta yang memenuhi syarat: selularitas sumsum

tulang kurang dari 25% dengan dua dari tiga abnormalitas laboratorium: hitung

jenis neutrofil absolut kurang dari 0.5 x 109/L, hitung trombosit kurang dari 20 x

109/L, dan hitung jenis retikulosit absolut kurang dari 60.000. Anemia anaplastik

dianggap sangat berat (VSAA) jika pasien memenuhi kriteria untuk SAA dan

memiliki hitung jenis neutrofil kurang dari 0.2 x 109/L. Semua pasien diberi

informed consent untuk partisipasi dalam penelitian, yang disetujui oleh Badan

Institutional Review Board Universitas Johns Hopkins sesuai Deklarasi

Helsinki.

Kriteria eksklusi mencakup usia lebih dari 70 tahun, kreatinin serum

lebih dari 2.0 mg/dL, fraksi ejeksi jantung kurang dari 45%, atau adanya

keganasan lain yang mendasari kecuali telah sembuh. Wanita hamil, wanita usia

reproduksi yang tidak menggunakan kontrasepsi oral, dan pasien dengan anemia

Fankoni atau bentuk kongenital lain dari anemia anaplastik juga dieksklusi.

Semua pasien yang memenuhi syarat ditawarkan terapi dengan siklofosfamid

dosis tinggi. Pasien ini didaftarkan dan seleksi satu-satunya adalah untuk yang

lebih muda dari 30 tahun dengan donor saudara kandung dengan HLA sesuai,

untuk pasien tersebut kami merekomendasikan transplantasi alogenik sebagai

terapi awal.

Rencana terapi

Metode pemberian siklofosfamid dosis tinggi dan perawatan suportif

post-terapi telah sebelumnya digambarkan. Singkatnya, siklofosfamid pada dosis

50mg/kg berat badan ideal diberikan setiap hari selama 4 hari berturut-turut. 2-

merkaptoetana sulfonat intravena (10mg/kg) intravena untuk profilaksis sistitis

hemoragika diberikan 30 menit sebelum dan 3,6,8 jam setelah pemberian

siklofosfamid. Pada hari ke-10 (6 hari setelah dosis terakhir siklofosfamid),

semua pasien mendapat faktor stimulasi koloni granulosit (5mg/kg per hari)

hingga hitung jenis neutrofil 1.0 x 109 sel/L selama 2 hari berturut-turut.

Semua pasien mendapat antibiotik profilaksis yang mengandung

flukonazol (400mg/hari), norfloksasin (400mg/hari), dan valasiklovir (500mg

dua kali sehari) dimulai pada hari setelah dosis siklofosfamid terakhir dan

berlanjut sampai hitung jenis neutrofil melebihi 0.5 x 109 sel/L. Profilaksis

terhadap pneumonia akibat Pneumocystis carinii dengan sulfametoksazol

(800mg) dan trimetoprim (160mg) diberikan setiap Senin dan Selasa selama 6

bulan setelah terapi. Transfusi sel darah merah diberikan untuk mempertahankan

hematokrit di atas 0.25. transfusi trombosit diberikan untuk perdarahan atau

untuk menjaga nilai trombosit di atas 10 x 109/L. Antibakteri spektrum luas

dimulai dengan demam pertama dan disesuaikan dengan kultur. Pengobatan anti

jamur ditambahkan secara empiris untuk demam kedua.

Analisis statistik

Kelangsungan hidup (survival) ditetapkan sebagai waktu sampai

terjadinya kematian atau follow-up terakhir. Remisi total (CR) adalah mencapai

hitung darah perifer normal untuk usia dan jenis kelamin tanpa memerlukan

transfusi, faktor pertumbuhan hematopoietik, atau obat imunosupresif. Remisi

parsial (PR) adalah bebas transfusi darah tanpa normalisasi angka hitung darah

perifer. Kemungkinan kelangsungan hidup dan event-free survival (di mana

kematian, relaps, MDS/AML, BMT, dan terapi yang memerlukan PNH dianggap

sebagai event tersebut) diperkirakan menggunakan metode Kaplan-Meier.18

Interval kepercayaan 95% untuk perkiraan kemungkinan dihitung menggunakan

formula Greenwood. Kematian disensor dengan menggunakan waktu follow-up

terpanjang untuk analisis waktu hingga terjadinya remisi. Perkiraan analisis

risiko dilakukan sebagaimana telah dijelaskan sebelumnya. 19 Semua analisis

dilakukan dengan Stata, Versi6.0 (Stata Corp).

Hasil

Pasien dan karakteristik

Dari Maret 1996 sampai Juni 2008, 67 pasien SAA diterapi dengan

siklofosfamid dosis tinggi: 44 pasien belum pernah mendapat pengobatan (naif

pengobatan) dan 23 pasien mendapat minimal 1 terapi imunosupresif tradisional

yang terdiri dari baik ATG/CsA (n=21) atau CsA saja (n=2). Karakteristik

demografik dan penyakit pasien ditunjukkan oleh tabel 1. Pada kelompok yang

belum pernah mendapat pengobatan, 10 pasien diterapi untuk infeksi aktif pada

saat pemberian siklofosfamid. Dua pasien diterapi untuk infeksi jamur

sebelumnya dan 8 diterapi untuk infeksi bakteri. Dari pasien dengan SAA

refrakter, 3 diterapi untuk infeksi pada saat pemberian siklofosfamid, 2 infeksi

jamur, dan satu infeksi bakteri.

Toksisitas

Toksisitas dari siklofosfamid dosis tinggi serupa dengan yang

sebelumnya dilaporkan. Semua pasien mengalami alopesia transien, sebagian

besar mengalami mual dengan atau tanpa muntah yang menghilang pada hari-

hari setelah dosis terakhir siklofosfamid, dan sebagian besar pasien mengalami

sekurangnya satu episode neutropenia febris. Sistitis hemoragika memerlukan

irigasi kandung kemih berkelanjutan terjadi pada 2 (4.5%) dari 44 pasien naif

pengobatan dan tidak dialami oleh 23 pasien refrakter. Median durasi perawatan

di rumah sakit adalah 27.5 hari (rentang antara 1-330 hari) untuk pasien naif

pengobatan dan 28 hari (rentang antara 1-86 hari) untuk pasien SAA refrakter.

Telah ada 5 (11.4%) total kematian pada kelompok pasien naif pengobatan

(Tabel2); 4 di antaranya terjadi lebih dari 5 bulan setelah terapi dan masing-

masing terjadi pada pasien VSAA yang gagal merespon terhadap siklofosfamid

dosis tinggi. penyebab kematian meliputi komplikasi infeksi (n=4) dan

komplikasi dari transplantasi sumsum tulang yang tidak terkait (n=1).

Terdapat 8 (18.2%) kasus infeksi jamur berat di antara 44 pasien naif-

pengobatan, semuanya dalam 3 bulan; 3 di antara pasien tersebut meninggal,

sementara 5 sembuh. Insiden kumulatif terjadinya infeksi seperti itu, dengan

mempertimbangkan satu kematian yang terjadi dalam 2 bulan, adalah 21%.

Sebaliknya, 10 (43.5%) dari 23 pasien refrakter mengalami infeksi jamur berat

setelah siklofosfamid dosis tinggi; 5 dari antaranya meninggal dan 5 sembuh

(Tabel 3). Sembilan dari 10 infeksi jamur terjadi dalam 2 bulan pertama, juga

satu kematian, sesuai dengan insiden kumulatif infeksi jamur dalam 2 bulan

sebesar 39%. Meskipun demikian, satu infeksi jamur terjadi pada 34 bulan, 2

bulan setelah pengobatan terjadi satu relaps, membuat insiden kumulatif dalam

34 bulan menjadi 49%.

Perbaikan Hematopoietik

Untuk pasien naif-pengobatan, waktu median hingga timbul hitung jenis

neutrofil 0.5 x 109/L adalah 60 hari (berkisar antara 28-104 hari), waktu median

sampai pemberian transfusi trombosit terakhir adalah 117 hari (berkisar antara

26-240 hari), dan waktu median sampai pemberian transfusi sel darah merah

terakhir adalah 186 hari (berkisar antara 30-1784 hari). Pasien yang memerlukan

1784 hari untuk bebas transfusi adalah outlier; 6 pasien lain memerlukan lebih

dari 1 tahun untuk bebas transfusi (rentang 379-679 hari). Semua pasien yang

merespon lainnya bebas transfusi dalam 1 tahun setelah pengobatan. Untuk

pasien dengan SAA refrakter, waktu median untuk nilai hitung jenis neutrofil

0.5 x 109/L adalah 54 hari (berkisar antara 35 hingga 119 hari), waktu median

untuk transfusi trombosit terakhir adalah 103 hari (berkisar antara 51-751 hari),

dan waktu median sampai transfusi sel darah merah terakhir adalah 210 hari

(berkisar antara 63-796 hari). Untuk 24 pasien yang sejauh ini telah mengalami

CR, waktu median sampai CR adalah 20 bulan (berkisar antara 4 sampai 70

bulan).

Respon dan kelangsungan hidup pada pasien yang naif pengobatan

Kemungkinan aktual kelangsungan hidup 10 tahun untuk 44 pasien naif-

pengobatan adalah 88% (IK 95%, 75%-95%) dengan follow-up median 58 bulan

(berkisar dari 23-153 bulan; gambar1). Sebuah respon hematologik (bebas

transfusi) dicapai oleh 31 (70.5%) pasien (19 dari 24 dengan SAA dan 12 dari

20 dengan VSAA); 19(43.2%) mencapai CR dan 12 (27.3%) mencapai PR.

Waktu median untuk timbulnya respon adalah 5 bulan (rentang interkuartil 2-10

bulan). Angka kelangsungan hidup bebas kegagalan aktual adalah 58% (IK 95%,

40%-74%) pada 10 tahun (gambar 2). Komplikasi lambat penyakit/terapi

didokumentasikan di tabel 4. Dua pasien PR mengalami relaps 66 dan 80 bulan

setelah pengobatan. Satu dari kedua pasien ini (VSAA) telah sukses diterapi

kembali dengan siklofosfamid dosis tinggi. Dua pasien, keduanya SAA dan

tidak respon, telah mendapat MDS masing-masing pada 20 dan 70 bulan. Kedua

pasien ini masing-masing hidup sampai masin g-masing 26 dan 101 bulan: satu

pasien, usia 4 tahun, mendapat BMT alogenik yang tidak sesuai 24 bulan setelah

siklofosfamid dosis tinggi; pasien lain, usia 58 tahun, mengalami anemia

refrakter dengan sitogenetik normal dan bergantung pada transfusi sel darah

merah dan trombosit. Dua pasien (satu CR dan satu PR) memiliki lebih dari 20%

granulosit anchordefisien glikofosfatidilinositol dengan pemeriksaan flow

cytometry, tetapi tidak ada pasien memerlukan terapi atau menunjukkan adanya

gejala PNH (hemolisis intravaskuler, distonia otot polos, dan trombosis).20 Satu

pasien, seorang pria 47 tahun, mengalami kanker testis 6 tahun setelah

pengobatan. Ia bertahan hidup dan bebas penyakit setelah pembedahan dan

radiasi. Tidak ada keganasan lain dan tidak ada kasus nekrosis avaskuler.

Terdapat 6 pasien dengan donor saudara kandung yang HLA sesuai yang

memilih untuk mendapat siklofosfamid dosis tinggi sebagai terapi awal. Usia

median pasien ini adalah 40 tahun (berkisar dari 26-52 tahun), dan keenamnya

tetap hidup dengan follow-up median 44 bulan (berkisar dari 22-49 bulan).

Meskipun demikian, 2 pasien, seorang 26 tahun dan yang lain 52 tahun, tidak

respon terhadap siklofosfamid dosis tinggi dan mendapatkan transplantasi

alogenik pada 5 dan 30 bulan, setelah terapi awal; kedua pasien telah di-graft

dan bebas penyakit tanpa penyakit graft-versus-host. Empat pasien sisanya

dengan saudara kandung HLA sesuai tetap pada remisi (3 CR dan 1 PR) setelah

siklofosfamid dosis tinggi.

Respon dan Kelangsungan Hidup pasien refrakter

Kemungkinan kelangsungan hidup aktual untuk 23 pasien dengan SAA

refrakter adalah 61.8% (IK 95%, 40%-80%) pada 10 tahun dengan follow-up

median 63 bulan (rentang antara 1-141 bulan; gambar1). Respon hematologik

dicapai oleh 11 (47.8%) pasien. Waktu median sampai terjadinya respon adalah

11 bulan (rentang interkuartil 3-17 bulan). Kelangsungan hidup bebas kegagalan

untuk kelompok ini adalah 27.7% (IK 95%, 12%-53%) pada 10 tahun (gambar

2). Komplikasi lambat penyakit/terapi dicatat dalam tabel 5. Satu pasien

mendapatkan CR relaps dalam 70 bulan dan mendapat CR kedua lebih dari 2

tahun setelah pengobatan kembali dengan siklofosfamid dosis tinggi. Seorang

yang tidak respon didiagnosis MDS 40 bulan setelah terapi dengan

siklofosfamid dosis tinggi dan akhirnya meninggal akibat komplikasi BMT

alogenik yang tidak sesuai. Dua pasien, satu di antaranya memiliki 23%

granulosit PNH sebelum pengobatan dengan siklofosfamid dosis tinggi,

mengalami PNH simtomatik; 1 pasien tidak mengalami remisi setelah

siklofosfamid dosis tinggi dan meninggal akibat perdarahan intraserebral 63

bulan setelah terapi, dan yang lain mengalami PR lebih dari 6 tahun setelah

siklofosfamid dosis tinggi sebelum mengalami PNH simtomatik. Pasien ini

sekarang mengalami episode intermiten hemolisis intravaskuler, memerlukan

transfusi sel darah merah, dan sedang dipikirkan pengobatan dengan

eculizumab.

Pembahasan

Siklofosfamid dosis tinggi merupakan agen imunosupresif berat yang oleh

karenanya sukses digunakan sebagai terapi untuk anemia aplastik 9-11 dan

penyakit autoimun refrakter berat lainnya, 14,16,21,22 telah membuktikan efektivitas

pada BMT alogenik sebagai regimen pengkondisi dan profilaksis penyakit graft-

versus-host. Metabolisme Inaktivasi metabolisme siklofosfamid

bertanggungjawab atas sifat imunosupresif dan penjaga sel. Mekanisme utama

inaktivasi siklofostamid adalah dehidrogenase aldehid seluler (ALDH), terutama

famili isoenzim ALDH1.1 ALDH1, juga dikenal sebagai dehidrogenase

retinaldehid, diekspresikan paling banyak pada sel punca hematopoietik dan sel

lain yang memerlukan asam retinoid karena potensi proliferatif mereka. 1 Maka,

sel seperti itu resisten terhadap siklofosfamid, sementara limfosit yang

mengekspresikan sedikit ALDH1 masih sensitif terhadap efek sitotoksik

merekia.

Follow-up jangka panjang pada seri pasien SAA yang diterapi dengan

siklofosfamid dosis tinggi memastikan efektivitas pengobatan ini. Pada 10

tahun, angka kelangsungan hidup aktual keseluruhan adalah 88%, angka respon

71%, dan event-free survival adalah 58% pada 44 pasien SAA yang naif

pengobatan. Tidak ada kelainan klonal sekunder atau kematian pada pasien

tersebut. Satu pasien memerlukan lebih dari 4 tahun untuk mencapai bebas

transfusi komplit, meningkatkan kemungkinan bahwa pasien ini mengalami

remisi “spontan”. Meskipun demikian, data ini serupa dengan hasil BMT

alogenik dan ATG/GsA untuk mengobati SAA. Setelah terapi ATG dan

siklosporin, Rosenfeld melaporkan kelangsungan hidup keseluruhan selama 7

tahun adalah 55%; pada pasien dengan VSAA, 12 dari 48 meninggal dalam 3

bulan setelah terapi dibandingkan dengan 3 dari 74 pasien dengan hitung jenis

neutrofil lebih dari 0.2 x 109/L. Kami juga menemukan risiko kematian yang

lebih besar pada pasien VSAA (tabel 2), dengan 4 dari 5 kematian terjadi pada

20 pasien dengan VSAA. Kelangsungan hidup keseluruhan untuk 24 pasien naif

pengobatan tanpa VSAA pada seri kami adalah 96% dengan satu-satunya

kematian terjadi pada 18 bulan setelah pemberian siklofosfamid dosis tinggi.

terlebih lagi, hanya satu dari 44 pasien naif pengobatan meninggal pada 3 bulan

pertama setelah pengobatan. Jadi, fitur mielosupresif dari siklofosfamid dosis

tinggi tampaknya tidak mempengaruhi mortalitas dini.

Risiko relaps atau kelainan klonal sekunder pada pasien SAA yang naif

pengobatan adalah rendah setelah pemberian siklofosfamid dosis tinggi. Dalam

studi perintis awal kami mengenai siklofosfamid dosis tinggi, 7 dari 10 pasien

merespon terhadap terapi dan tidak ada yang relaps atau mendapatkan penyakit

klonal sekunder. 9 Dalam seri baru-baru ini, hanya 2 dari 31 pasien yang

merespon (6.5%) mengalami relaps; satu diantaranya telah mencapai remisi

sekunder berkelanjutan setelah terapi kedua. MDS/ leukemia adalah penyakit

klonal sekunder yang paling ditakutkan dapat berevolusi dari anemia anaplastik,

dengan monosomi 7 abnormalitas kromosomal paling umum mungkin timbul

pada pasien-pasien tersebut. 4,8,25,26 Pada kelompok naif pengobatan, 2 pasien

telah mengalami MDS: satu dengan sitogenetik normal dan yang lain dengan

monosomi 7. Tambahan 2 pasien pada kelompok naif pengobatan juga memiliki

sel PNH, tetapi tidak ada yang mengalami PNH klinis. Meskipun relaps dan

penyakit klonal sekunder jarang terjadi setelah BMT alogenik, relaps terjadi

hingga pada 40% pasien yang diobati dengan ATG/CsA dan MDS terjadi pada

3% dari 15% dari pasien tersebut. 3,6,27-29 Sebuah keuntungan potensial

siklofosfamid dosis tinggi dibandingkan dengan ATG/CsA adalah bahwa

mayoritas respon adalah total dan dan bahwa respon tidak bergantung pada

pemberian obat imunosupresif secara terus-menerus; lebih dari 40% dari pasien

naif pengobatan mengalami CR, dan tidak ada yang relaps atau mengalami

penyakit klonal sekunder.

Pasien dengan anemia aplastik berat refrakter kurang baik setelah terapi

siklofosfamid sosis tinggi; pada 10 tahun, kelangsungan hidup aktual, respon,

dan event-free survival aktual adalah 62%, 48%, dan 27% secara berurutan.

Toksisitas siklofosfamid dosis tinggi juga lebih tinggi pada kelompok ini dengan

angka kematian dini 17% dan 44% risiko infeksi infasif jamur pada kelompok

ini. Hasil yang kurang baik ini mungkin multifaktorial; pasien tersebut lebih

berat ditransfusi, lebih mengalami imunosupresi, dan telah memiliki durasi

penyakit yang lebih lama. Meskipun demikian, event-free survival dalam 10

tahun yang bernilai 26% menunjukkan bahwa sama dengan BMT alogenik yang

tidak terkait atau tidak cocok 30 atau terapi imunosupresif berulang kali, 31,32

siklofosfamid dosis tinggi dapat menyelamatkan pasien dengan SAA refrakter.

Penggunaan siklofosfamid dosis tinggi sebagai terapi primer SAA telah

menjadi kontroversi. Secara khusus, sebuah uji acak kecil yang membandingkan

siklofosfamid dosis tinggi dan ATG/CsA menemukan angka infeksi jamur

invasif yang sangat tinggi pada lengan siklofosfamid dosis tinggi. 13 Mungkin

bahwa inklusi CsA pada siklofosfamid, tidak adanya faktor stimulasi koloni

granulosit profilaktik dan pemberian anti jamur, dan atau jumlah sampel yang

kurang (hanya 15 pasien diberi siklofosfamid dosis tinggi) dapat berpotensi

menyebabkan adanya nilai infeksi jamur yang tinggi pada studi ini. Pada seri

kami, 8 pasien naif pengobatan mendapatkan infeksi jamur invasif setelah terapi;

3 dari mereka meninggal, tetapi 5 mengalami penyembuhan total dan masih

pada remisi. Insidensi infeksi jamur dan kematian yang terkait pada seri kami

adalah kurang dari yang dilaporkan setelah terapi dengan ATG/Csa.4 Persetujuan

terbaru mengenai agen antijamur yang kurang toksik dan lebih efektif (contoh:

voriconizole, caspofungin, dan posiconazole) mungkin mengurangi morbiditas

dan mortalitas terkait terapi untuk pasien dengan aplasia berat yang memanjang.

Dapat dibayangkan bahwa pemilihan pasien lewat dasar rujukan kami atau lewat

klirens asuransi dapat menyumbang angka kelangsungan hidup keseluruhan dan

angka kelangsungan hidup tanpa kejadian penyakit kami yang tinggi; meskipun

demikian, semua pasien yang memenuhi suarat ditawari pengobatan dengan

siklofosfamid dosis tinggi. Prediktor terbaik kelangsungan hidup pada anemia

aplastik adalah keparahan penyakit, dan presentase pasien dengan VAA pada

kohort naif pengobatan kami adalah sebanding dengan seri publikasi lainnya

mengenai imunosupresi untuk SAA . 3,4,33 Terlebih jauh, anak-anak dengan SAA

cenderung memiliki hasil yang lebih baik setelah terapi imunosupresif daripada

dewasa. Usia median dari kohort naif pengobatan kami adalah 32 tahun, lebih

tua daripada seri mengenai imunosupresi yang paling sering dipublikasikan. 4,6,33,34

Kesimpulannya, siklofosfamid dosis tinggi merupakan terapi kuratif

potensial dan efektif untuk pasien SAA yang belum pernah mendapat

pengobatan. Kematian dini sekunder terhadap infeksi jamur setelah

siklofosfamid dosis tinggi dalam studi kami tidak lebih tinggi daripada yang

telah dilaporkan setelah ATG/CsA. Relaps dan penyakit klonal sekunder dapat

terjadi pada sebagian kecil pasien, tetapi sekitar 60% pasien mendapatkan

penyembuhan hematopoietik yang tahan lama dan tidak membutuhkan agen

imunosupresif selanjutnya. Siklofosfamid dosis tinggi kurang efektif untuk

pasien SAA refrakter, tetapi respon tahan lama timbul pada sekitar seperempat

pasien ini. Karena SAA merupakan penyakit langka, studi multi institusional

besar yang membandingkan siklofosfamid dosis tinggi dengan terapi

imunosupresif tradisional akan diperlukan untuk menentukan pendekatan terbaik

untuk mengelola pasien SAA yang bukan kandidat yang ideal untuk BMT

alogenik.

Tabel 1. Karakteristik pasien

Karakteristik Pasien naif-pengobatan

(n=44)

Pasien yang kambuh

(n=23)

Pria/wanita 22/22 8/15

Usia median saat pengobatan,

tahun (kisaran)

32 (2-68) 34 (6-63)

Etiologi

Idiopatik

Obat-obatan

Hepatitis

Virus Epstein-Barr

Kehamilan

Kimia

35

1

6

1

1

0

22

0

0

0

0

1

Jumlah neutrofil, x 109 sel/L 0,24 0,29

SAA/VSAA 24/20 17/6

Tabel 2. Penyebab kematian pada kohort pasien naif-pengobatan

Usia,

tahun

Jenis

kelamin

Severitas Survivalitas setelah

siklofosfamid dosis

tinggi, bulan

Penyebab kematian

45 Laki-laki VSAA 5 Curiga sepsis fungal

47 Perempuan VSAA 5 Bronkhioloitis obliteran dengan

bentukan pneumonia

16 Perempuan VSAA 8 Sindrom distress respirasi setelah

BMT

8 Perempuan SAA 18 Curiga sepsis fungal

52 Perempuan VSAA 2 Curiga sepsis fungal

Tabel 3. Penyebab kematian pada pasien dengan SAA refrakter/kambuhan

Usia,

tahun

Jenis

kelamin

Severitas Survivalitas setelah

siklofosfamid dosis

tinggi, bulan

Penyebab kematian

35 Perempuan VSAA 9 Curiga sepsis fungal

19 Laki-laki VSAA 1 Curiga sepsis fungal

58 Perempuan SAA 46 GVHD setelah BMT

38 Perempuan SAA 36 Curiga sepsis fungal

27 Laki-laki SAA 63 Perdarahan serebral

12 Perempuan VSAA 2 Sepsis bakterial

56 Perempuan VSAA 2 Curiga sepsis fungal

56 Laki-laki VSAA 2 Sepsis bakterial

Tabel 4. Komplikasi lambat pada 44 pasien naif pengobatan setelah pemberian

siklofosfamid dosis tinggi

Respon lengkap

(n=19)

Respon parsial (n=12) Tidak respon (n=13)

Relaps 0 2 (1 VSAA, 1 SAA) N/A

MDS 0 0 2 (1 VSAA, 1 SAA)

BMT 0 0 3

PNH klinis 0 0 0

Kematian 0 0 5 (4 VSAA, 1 SAA)

Tabel 5. Komplikasi lambat dari 23 pasien refraktori/kambuhan setelah siklo-

fosfamid dosis tinggi

Respon lengkap

(n=5)

Respon parsial (n=6) Tidak respon (n=12)

Relaps 1 (SAA) 0 N/A

MDS 0 0 1 (VSAA)

BMT 0 0 1

PNH klinis 0 1 (SAA) 1 (SAA)

Kematian 0 0 8 (5 VSAA, 3 SAA)