Pengaruh Alpha Methyldopa Di Tingkat Faktor Angiogenik Pada

Kehamilan Dengan Gangguan Hipertensi

Pembimbing: Dra. Nuraini Farida, MS, AFK

Kelompok I:

Deni Kusuma A 04700303

Ahmad Fauzi 05700081

Fitria Isma 06700101

Michael halim 06700061

Imelda Merryday 06700114

Lailly Yosidian 06700214

FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS WIJAYA KUSUMA SURABAYA

2011

I. PENDAHULUAN

Hipertensi merupakan masalah medis tersering ditemukan dalam kehamilan dan

tetapmerupakan penyebab penting maternal, dan fetus, mortalitas dan morbiditas. Hal

iniberkomplikasi hingga 14% kehamilan dan menyebabkan sekitar seperempat dari

semuaantenatal yang membutuhkan perawatan di rumah sakit. Hipertensi pada kehamilan

meliputispektrum kondisi dimana pre-eclampsia merupakan resiko potensial dan tetap

merupakanpenyebab tersering akan kematian maternal di United Kingdom.

 

Perubahan Fisiologi Normal pada Tekanan Darah selama Kehamilan

 

Pada awal trimester pertama, ada penurunan tekanan darah dikarenakan

vasodilatasi aktif,yang dicapai melalui aksi dari mediator lokal seperti prostacyclin

dan nitric oxide. Penurunantekanan darah ini secara primer mempengaruhi tekanan

diastolik dan turun sebesar 10 mmHgadalah hal yang biasa pada gestasi usia 13-20

minggu.

Tekanan darah terus menurun hingga22-24 minggu titik terendah dicapai. Setelah

ini, adanya peningkatan bertahap pada tekanandarah hingga istilah ukuran pre-

kehamilan dicapai. Secara cepat setelah tekanan darah biasanyaturun, kemudian

peningkatan selama lima hari pertama post natal. Meskipun wanita yangtekanan

darahnya normal pada kehamilan dapat mengalami hipertensi sementara pada

periodeawal postpartum, kemungkinan merefleksikan derajat instabilitas

vasomotor

obat anti hipertensi dipercaya untuk menurunkan tekanan darah dalam pra-eklampsia oleh

mekanisme vasodilatory langsung atau pusat. Namun, mereka juga dapat bertindak dengan

penurunan produksi protein anti-angiogenik terlibat dalam patofisiologi hipertensi dan

proteinuria pada pre-eklampsia (PE). Tujuan penelitian kami adalah untuk mengevaluasi

dampak terapi antihipertensi dengan methyldopa alpha pada tingkat sirkulasi ibu dan plasenta

produksi tirosin FMS-seperti larut kinase 1 (sFlt-1), endoglin terlarut (Seng), faktor

pertumbuhan endotel vaskular (VEGF) dan faktor pertumbuhan plasenta (PlGF) dalam

gangguan hipertensi kehamilan.

II. FARMASI-FARMAKOLOGI :

A. Sifat fisiko-kimia dan rumus kimia obat

Methyldopa USP adalah isomer L-alpha-methyldopa. Nama kimianya adalah levo-3-

(3,4-dihydroxyphenyl) - sesquihydrate 2-methylalanine. Struktur formula adalah:

C10H13NO4 . 1 ½ H20

Bentuk Methyldopa USP adalah putih kekuningan putih, serbuk halus tidak berbau dan hemat

larut dalam air. Tiap tablet, untuk pemberian oral, mengandung 250 mg atau 500 mg

methyldopa USP. Potensi dihitung dalam basis anhidrat. Bahan aktif: asam sitrat, silikon

dioksida koloid, dinatrium edetate, etilselulosa, hypromellose, magnesium stearat,

metilselulosa, glikol polietilen, glycolate natrium pati, dan titanium dioksida. Selain itu, tablet

250 mg mengandung sulfat kalsium, selulosa hidroksipropil, dan bedak, dan tablet 500 mg

mengandung polisorbat 80.

B. Farmasi umum :

a. Dosis minimal : 2 x 125 mg per hari

b. Dosis maksimal : 3 gram per hari

c. Dosis Hipertensi Pasca bedah : IV dengan infuse intermitten 250-1000 mg /

6 jam

C. Farmakologi umum:

Methyldopa terbukti efektif bila dikombinasi dengan diuretik. Tapi pemakaiannya

terbatas oleh seringnya timbul efek samping. Obat ini masih termasuk merupakan

pilihan utama untuk pengobatan hipertensi pada kehamilan karena terbukti aman

untuk janin.

III. Farmakodinamik

Mekanisme kerja : Metyldopa merupakan prodrug dalam SSP menggantikan

kedudukan DOPA dalam sintesis katekolamin dengan hasil akhir Alfa

Metilnorepinefrin. Diduga efek antihipertensinya lebih disebabkan karena

stimulasi reseptor alfa 2 di sentral sehingga mengurangi sinyal simpatis

keperifer.metildopa menurunkan resistensi vaskuler tanpa banyak mempengaruhi

frekuensi dan curah jantung.tapi pada pasien usia lanjut,dilatasi vena,penurunan

beban hulu dan penurunan frekuensi jantung dapat menyebabkan curah jantung

menurun.efek maksimal tercapai 6-8 jam setelah pemberian oral atau i.v.walaupun

penurunan tekanan darah waktu berdiri lebih besar dibanding waktu

berbaring,hipotensi ortostatik lebih jarang terjadi dibandingkan dengan pemberian

obat yang bekerja diperiver atau ganglion otonom.aliran darah ginjal dan fungsi

ginjal tidak dipengaruhi oleh metildopa.

IV. Farmakokinetik

a. Pola ADME

i. Absorpsi : Saluran cerna bervariasi dan tidak lengkap

ii. Distribusi : Oral dan IV

iii. Metabolisme : efek puncak tercapai setelah 6-8 jam pemberial oral atau

IV dan berlangsung sampai dengan 24 jam. Perlambatan efek ini

nampaknya berkaitan dengan proses transport ke SSP, konversinya

menjadi metabolit aktif dan eliminasi yang lambat dari jaringan otak.

iv. Ekskresi : 50-70% urin dalam konjugasi dengan sulfat dan 25% bentuk

utuh.

b. Waktu paruh ( t ½ ) : 2 jam

c. Ikatan Protein : -

d. Bioavibilitas : oral 20-50%, IV 100%

V. Toksisitas

a. Efek samping dan toksisitas

Sedasi, Hipotensi postural, pusing, mulut kering, dan sakit kepala, depresi,

gangguan tidur, impotensi, kecemasan, penglihatan kabur dan hidung

tersumbat. Jarang-jarang tejadi anemia hemolitik autoimun, trombositopenia,

leucopenia, demam obat (drug fever) dan sindrom seperti lupus (lupus like

syndrome) dengan pembentukan antibody antinukleus (ANA).

b. Gejala Toksisitas dan penanggulangannya

i. Pada pemakaian jangka panjang sering terjadi retensi air sehingga efek

anti hipertensinya berkurang.hal ini disebut sebagai toleransi semu

(pseudo tolerance)dan dapat diatasi dengan pemberian diuretic.

ii. Hati-hati pada pemberhentian mendadak dapat menimbulkan fenomena

rebound berupa peningkatan tekanan darah mendadak. Penanganannya

metildopa harus diberikan kembali atau diberikan obat lain.

VI. PENYELIDIKAN YANG TELAH DILAKUKAN ORANG LAIN.

CLINICAL TRIAL DAN CASE HISTORIS

Serum dan plasenta contoh jaringan yang diperoleh selama jangka waktu 18 bulan dari

wanita dengan kehamilan tunggal prospektif direkrut pada trimester kedua dan ketiga

kehamilan di Homerton University Hospital, London. Selama periode ini, sekitar 6.000

pengiriman terjadi. Demografis dan data klinis termasuk usia, indeks massa tubuh

(BMI), paritas, tekanan darah (BP) dan usia kehamilan (GA) dicatat. Gestational usia

didirikan berdasarkan tanggal menstruasi dan / atau pemeriksaan ultrasonografi

sebelum 20 minggu kehamilan.

Semua wanita diikuti sampai setelah melahirkan, dan hasil janin dan ibu diperoleh dari

catatan medis dan catatan perempuan buruh lingkungan. Persetujuan tertulis diperoleh

dari setiap wanita setelah menerima informasi tertulis lengkap tentang proyek

penelitian. Penelitian ini telah disetujui oleh Camden & Islington Masyarakat Lokal

Komite Etika Riset dan The University College London Hospitals Komite Etika

Penelitian Manusia. Kriteria eksklusi termasuk kehamilan kembar, riwayat hipertensi,

diabetes, penyakit ginjal atau gangguan kekebalan atau wanita minum obat yang dapat

mempengaruhi tekanan darah.

Kelompok belajar di tingkat serum yang diukur termasuk 51 perempuan yang

mengalami PE, 29 dengan hipertensi kehamilan dan 80 kontrol (Gambar 1a).

Kelompok lain dari 48 perempuan direkrut untuk pengukuran tingkat plasenta: 24

dengan gangguan hipertensi pada kehamilan (14 PE, 10 hipertensi kehamilan), dan 24

kontrol cocok untuk usia ibu, usia kehamilan dan paritas (Gambar 1b).

BP diukur dalam rangkap dengan menggunakan sphygmomanometer raksa standar dan

rata-rata dua bacaan diambil. Semua bacaan diambil oleh penyidik yang sama (AK)

dengan subjek dalam posisi duduk. Korotkoff suara 1 dan 5 digunakan untuk

menentukan tekanan darah sistolik dan diastolik masing-masing. Mean BP dihitung

sebagai BP diastolik 1 / 3 tekanan nadi. PE didefinisikan sesuai dengan pedoman

Masyarakat Internasional untuk Studi Hipertensi dalam Kehamilan. Diagnosis

membutuhkan dua rekaman tekanan darah diastolik 90 mm Hg, setidaknya empat jam

terpisah, atau salah satu rekaman BP diastolik 120 mm Hg, pada wanita yang

sebelumnya darah normal, dan mg urin ekskresi protein 300 dalam 24 jam, atau dua

bacaan dari + + atau lebih pada analisis dipstick dari spesimen tengah jalan atau

kateter urin, jika tidak ada koleksi jam 24 yang tersedia.

Pre-eklampsia berat didefinisikan sebagai hipertensi berat (tekanan darah diastolik $

110 mmHg) dan proteinuria ringan, atau hipertensi ringan dan proteinuria berat

(contoh urin 24 jam yang berisi 3,5 g protein atau spesimen urin 3 + protein dengan

dipstick pengukuran). Pasien dengan tes fungsi hati yang abnormal (aspartate

aminotransferase 0,70 IU / L) dan trombositopenia (jumlah trombosit, 100.000 / cm3)

juga diklasifikasikan sebagai memiliki berat pre-eclampsia. Gestational hipertensi

(GH) didefinisikan sebagai tekanan darah diastolik 90 mm Hg pada minimal dua kali

berturut-turut pada paruh kedua kehamilan, tanpa proteinuria, pada wanita yang

sebelumnya normotensif. Fetal pertumbuhan pembatasan (FGR) didefinisikan sebagai

berat lahir kurang dari 5 centile untuk usia kehamilan. Kontrol terdiri dari 80

perempuan normotensif cocok untuk usia ibu (63 tahun) andparity (tidak ada atau 1:59

pengiriman)

Gambar 1. Perempuan direkrut untuk mempelajari. Arus diagram perempuan direkrut

untuk serum (a) dan plasenta (b) lengan dari studi masing-masing. DOI:

10.1371/journal.pone.0002766.g001

Kami mengumpulkan sampel darah pada masa kehamilan yang sama (64 hari) dari

para peserta kontrol hipertensi dan cocok. Semua wanita dalam kelompok kontrol

mempunyai kehamilan tanpa komplikasi. Mereka tidak memiliki riwayat penyakit

jantung, hipertensi, proteinuria atau pembatasan pertumbuhan janin, dan tidak minum

obat yang dapat mempengaruhi tekanan darah. Tekanan darah diastolik dari semua

wanita dengan PE atau hipertensi kehamilan lebih tinggi dari 95 mm Hg. Mereka

menerima terapi antihipertensi oral dalam bentuk alfa methyldopa 750-1500 mg / hari

untuk indikasi klinis menurut protokol klinis lokal. Sesuai dengan protokol lokal,

pembatasan pertumbuhan co-ada janin tidak mempengaruhi keputusan untuk lembaga

terapi antihipertensi.

Vena darah dikumpulkan sebelum dan sesudah (24-48 jam) terapi antihipertensi

dimulai. Sebuah sampel darah vena tunggal dikumpulkan dari kontrol. Sampel

disentrifugasi pada 3.000 rpm selama sepuluh menit. Serum dipisahkan dan dibekukan

di 280uC untuk analisis selanjutnya.

Sampel plasenta dikumpulkan dari kelompok lain dari perempuan (n = 48) menjalani

operasi caesar (CS) sebelum timbulnya tenaga kerja, termasuk 14 menyajikan dengan

PE, 10 dengan hipertensi kehamilan (GH) dan 24 kontrol normotensif cocok untuk

usia kehamilan, usia ibu (63 tahun) dan paritas (tidak ada atau 1:59 pengiriman), dan

yang disampaikan oleh CS untuk alasan obstetri selain hipertensi (misalnya persalinan

prematur dengan presentasi abnormal atau presentasi bokong dengan jangka waktu).

Kelompok hipertensi termasuk 12 wanita yang menerima terapi antihipertensi

antenatal (alpha methyldopa 750-1500 mg / hari). Mereka cocok untuk usia kehamilan

dengan 12 wanita yang tidak memakai pengobatan antihipertensi.

Empat sampai lima biopsi plasenta diperoleh secara acak dari permukaan maternal

plasenta, bebas dari membran plasenta.

EKSPERIMEN-EKSPERIMEN LAIN

Serum tes Menggunakan kit tersedia secara komersial untuk pengukuran sFlt

manusia,-1 PlGF, VEGF gratis dan Seng (R & D Systems, Minneapolis, Minnesota,

Amerika Serikat), dua-situs enzim assay immunosorbent linked (ELISA) dilakukan

dalam rangkap dua sesuai dengan produsen protokol. The dideteksi tingkat minimum

untuk serum sFlt-1, PlGF, VEGF dan seng adalah 5 pg / ml, 7 pg / ml, 9 pg / ml dan 7

pg / ml. Tingkat VEGF dalam sampel serum di bawah tingkat terdeteksi. Koefisien

intra-dan antar-assay variasi masing-masing di laboratorium kami adalah sebagai

berikut: serum sFlt-1 7%, 9%, PlGF 5%, 6%, dan seng 6%, 8%.

Plasenta protein ekstraksi dan tes Sampel (vili plasenta, 164-559 mg berat basah)

dicuci dalam buffer fosfat steril saline dan snap beku. Sebuah berat dikenal biopsi

plasenta homogen secara manual dalam empat volume (w / v) Tris buffer saline

mengandung koktail serine-/cysteine-protease inhibitor EDTA-bebas, diencerkan

sesuai dengan petunjuk pabrikan (Roche Biokimia, Indiana, USA) menggunakan

Homogenizer. Protein Ekstrak dikumpulkan setelah sentrifugasi (3.000 rpm selama 10

menit) dan disimpan di 280uC sampai analisa kuantitatif dilakukan dalam batch.

Konsentrasi total protein ditentukan dengan uji Bradford (Pierce, Lausanne, Swiss)

dengan menggunakan albumin serum manusia sebagai standar. Komersial ELISA dari

R & D sistem (Minneapolis, Minnesota, USA) digunakan untuk mengukur sFlt-1,

PlGF, Seng dan 'gratis' VEGF dalam ekstrak plasenta menurut protokol produsen.

Semua sampel diuji dalam rangkap dan intra-dan antar-uji variasi adalah, 12% untuk

semua tes. Batas-batas deteksi minimum untuk tes adalah: sFlt-1: 31.3pg/ml; PlGF: 3,9

pg / ml; seng: 62,5 pg / ml, dan bebas VEGF 7,8 pg / ml. Tes ini telah divalidasi untuk

sampel plasenta. Sampel plasenta dari kasus-kasus dengan PE yang diencerkan sejajar

dengan kurva standar di-, sFlt 1 PlGF, Seng dan VEGF ELISA.

Doppler arteri rahim pengukuran Doppler arteri rahim pulsatility indeks (PI) diukur

dalam kelompok hipertensi dan kontrol pada saat perekrutan. Pada wanita yang

menerima terapi antihipertensi, pengukuran Doppler diambil sebelum dan sesudah (24-

48 jam) terapi dimulai. Arteri uterus diidentifikasi oleh kombinasi real-time dan warna

teknik Doppler (USG iU22 Sistem, Philips Medical Systems, Bothell, WA, USA).

Bentuk gelombang kecepatan Darah dicatat dengan metode Doppler berdenyut (3,5

probe MHz melengkung; 120 Hz high-pass filter). Lima kecepatan aliran berturut-turut

bentuk gelombang yang berkualitas baik dicatat, dan indeks pulsatility mean (PI)

berasal.

VII. DISKUSI / PEMBAHASAN

Pre-eklampsia tetap menjadi salah satu gangguan yang paling kompleks kehamilan

manusia. Tidak adanya model hewan sesuai dengan fitur plasenta penyakit ini, untuk

sebagian besar kita harus mengandalkan pada studi manusia. Tanggapan wanita hamil

terhadap keberadaan dan aktivitas kehamilan plasenta tetap fokus penelitian penyakit.

Data dari penelitian ini menegaskan bahwa, baik PE onset awal dan akhir, tingkat

serum ibu sFlt-1 dan seng lebih tinggi, dan PlGF lebih rendah, pada wanita yang

mengalami PE [1-3]. Selain itu, kami menemukan bahwa sFlt plasenta-1 dan seng

nyata meningkatkan, dan PlGF menurun, pada wanita dengan PE dibandingkan dengan

kontrol.

Temuan kami menunjukkan bahwa pengobatan antihipertensi dengan methyldopa alfa

dikaitkan dengan penurunan yang signifikan dalam konsentrasi serum dari kedua-sFlt

1 dan seng pada wanita menyajikan dengan baik onset dini atau PE onset terlambat.

Terapi methyldopa tidak berpengaruh signifikan pada tingkat serum tanda tersebut

pada wanita yang mengalami hipertensi kehamilan. Konsisten dengan tren dalam

serum ibu, pengobatan antihipertensi dengan methyldopa juga dikaitkan dengan

konsentrasi plasenta secara signifikan lebih rendah dari kedua-sFlt 1 dan seng di PE,

tapi tidak dalam hipertensi kehamilan. Temuan ini menunjukkan bahwa, dalam pre-

eclampsia, methyldopa alfa mungkin memiliki dampak langsung terhadap sintesis

plasenta dan / atau fungsi sekretori dan bahwa efek ini mungkin tidak sekadar hasil

dari penurunan tekanan darah ibu dan / atau perubahan di dalam rahim-plasenta aliran

darah. Namun, sFlt-1 dan seng juga diproduksi oleh sel-sel endotel vaskular dan kita

tidak bisa mengecualikan pengaruh sel endotel dari pengobatan pada wanita dengan

PE. Efek tertentu di PE tanpa efek di GH menunjukkan methyldopa yang memiliki

efek yang berbeda pada produksi plasenta dan / atau endotel dan / atau sekresi faktor

angiogenik tergantung pada patofisiologi gangguan hipertensi. Temuan ini mendukung

konsep perbedaan mendasar dalam patofisiologi antara hipertensi kehamilan dan efek

toksik patologis endotel preeklampsia.

Analisis statistik

Penulis menggunakan analisis varians (ANOVA) dilakukan untuk mempelajari

perbedaan antara dua kelompok. Data dianalisis dalam dua interval usia kehamilan:, 34

minggu merupakan awal penyakit-onset dan minggu $ 34 merupakan penyakit akhir-

onset. Uji Paired t digunakan untuk membandingkan tingkat penanda sebelum dan

sesudah terapi antihipertensi. Data terdistribusi normal setelah transformasi logaritma.

Analisis korelasi Pearson dilakukan untuk menyelidiki hubungan antara parameter

yang diukur.

VIII. KESIMPULAN

Dari pembahasan di ats di tunjukan bahwa methyldopa merupakan obat pilihan utama

untuk hipertensi pada kehamilan (tekanan 140/90) yang dapat menstabilkan aliran

darah uteroplasenta dan hemodinamik janin. Obat ini termasuk golongan α2-agonis

sentral yang mempunyai mekanisme kerja dengan menstimulasi reseptor α2-

adrenergik di otak. Stimulasi ini akan mengurangi aliran simpatik dari pusat vasomotor

di otak. Pengurangan aktifitas simpatik dengan perubahan parasimpatik akan

menurunkan denyut jantung, cardiac output, resistensi perifer, aktivitas rennin plasma,

dan reflex baroreseptor. Methyldopa aman bagi ibu dan anak, dimana telah digunakan

dalam jangka waktu yang lama dan belum ada laporan efek samping pada

pertumbuhan dan perkembangan anak.

Methyldopa bekerja secara signifikan tidak terpengaruh pada serum, namun berefek

baik pada sFLt1, seng, dan preeklamsia. Penggunaan obat ini lebih efektif pada usia

kehamilan trimester pertama-trimester dua. Preeklamsia bukan merupakan patologis

dari hipertensia.

Jadi methyldopa tidak mempunyai efek terhadap patologis hipertensi kehamilan tapi

merupakan terapi pemeliharaan hipertensi.

DAFTAR PUSTAKA

1. Sulistia G. Ganiswarna, dkk, Farmakologi dan Terapi Edisi 4. Jakarta: Bagian

Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, 1995; 248-261

2. http://en.wikipedia.org/wiki/Methyldopa

3. http://www.ikatanapotekerindonesia.net/berita-farmasi/info-obat/523-

methyldopahtml

4. http://www.healthline.com/goldcontent/methyldopa

5. http://www.drugs.com/mtm/ methyldopa

6. Departemen Kesehatan Republik Indonesia, Direktorat Jenderlal Pengawasan Obat

dan Makanan, Informatorium Obat Nasional Indonesia. Jakarta, 2000; 111-115