REVIEW TENTANG FARMAKOLOGI DARI ALKALOID ALSTONIN

Senyawa indol, terkait dengan metabolisme triptofan, merupakan suatu keluarga yang luas, dan ditemukan pada bakteri, tumbuhan dan hewan. Senyawa indolic memiliki peran fisiologis yang signifikan dan kompleks, dan terutama alkaloid indol secara historis merupakan kelas utama pentingnya dalam pengembangan obat tanaman berasal baru. The alstonine alkaloid indol telah diidentifikasi sebagai komponen utama dari obat nabati, digunakan di Nigeria untuk mengobati penyakit mental oleh psikiater tradisional. Meskipun tentu sulit untuk membandingkan konsep gangguan mental dalam budaya yang berbeda, penggunaan tradisional alstonine adalah sangat cocok dengan profil yang pada hewan percobaan. Meskipun alstonine dalam model tikus menunjukkan profil farmakologi psiko dekat dengan agen antipsikotik atipikal yang lebih baru, hal itu juga menunjukkan perbedaan penting dan apa yang tampaknya menjadi mekanisme eksklusif tindakan, tidak sepenuhnya diklarifikasi pada saat ini. Mengingat modus yang tampaknya unik aksi alstonine dan bahwa penggunaan tradisional dapat dilihat sebagai indikasi bioavailabilitas dan keamanan, ulasan ini berfokus pada efek alstonine dalam sistem saraf pusat, terutama pada profil yang unik sebagai agen antipsikotik. Kami menyarankan bahwa pemahaman yang menyeluruh tentang konsep medis tradisional kesehatan dan penyakit dalam praktek medis umum dan tradisional khususnya, dapat menyebabkan inovasi yang benar dalam paradigma kerja obat dan pengembangan. Secara keseluruhan, studi tentang alkaloid indol ini unik dapat dianggap sebagai contoh lain dari kekayaan tanaman obat dan sistem medis tradisional dalam penemuan obat prototypic baru.Kata kunci: alstonine - alkaloid indol - psikiatri tradisional - antipsikotik - Ethnopharmacology

PendahuluanSenyawa indol merupakan suatu keluarga luas senyawa yang ditemukan dalam bakteri, tumbuhan dan hewan (1); pada umumnya, senyawa ini terkait dengan metabolisme triptofan dan substitusi hadir dalam posisi yang berbeda dari cincin indol (2). Senyawa indolic dengan peran fisiologis penting dan kompleks termasuk yang terkait dengan melatonin dan serotonin (5-hydroxytryptamine). Alkaloid indol memiliki cincin indol dalam strukturnya, merupakan penemuan heterosiklik serbaguna pada tahun 1866 (1); Kelompok ini luas alkaloid mendapat perhatian setelah isolasi reserpin dari Rauwolfia serpentina Benth., sebuah alkaloid yang mengubah sejarah kondisi yang beragam seperti schizophrenia dan hipertensi. Alkaloid indol meliputi berbagai produk obat yang berasal dari tumbuhan, termasuk yang terkenal anti-tumor vinblastine, vincristine, vincamine dan camptothecin terisolasi dari Catharanthus roseus L. Don. (3).Di antara kelas kimia hadir dalam spesies tanaman obat, alkaloid berdiri sebagai kelas sangat penting dalam pengembangan obat baru karena alkaloid memiliki berbagai macam struktur kimia dan telah diidentifikasi sebagai bertanggung jawab atas sifat farmakologi dari tanaman obat. Beberapa keluarga tanaman memiliki kemampuan genetik memproduksi lebih dari satu alkaloid, tercermin dalam keragaman struktur senyawa ini (3).Kami sebelumnya telah mengidentifikasi alstonine alkaloid indol (3,4,5,6,16,17-hexadehydro-16- (methoxycarbonyl) -19 alphamethyl-20 alpha-oxyhoimbanium, lihat Gambar. 1) sebagai komponen utama dari sebuah Ditanam obat berbasis tradisional digunakan di Nigeria untuk mengobati penyakit mental (4). Di Nigeria, alstonine dapat ditemukan dalam berbagai tanaman spesies: Alstonia boonei De Liar (Apocynaceae), C. roseus (L.) G. Don (Apocynaceae), Picralima nitida (Stapf) Th. & H. Dur (Apocynaceae), Rauwolfia caffra Sond. (Apocynaceae) dan Rauwolfia vomitoria Afzel. (Apocynaceae) (5). A. boonei digunakan dalam ethnomedicine Afrika untuk pengobatan penyakit malaria, dan dapat digunakan sebagai zat, antifebrile, antihelmintik, antispasmodic antara indikasi lain (5). C. roseus telah diindikasikan sebagai obat pencahar, untuk mengobati gangguan pencernaan dan dispepsia, dan telah dianggap berguna dalam pengobatan diabetes; Namun demikian, studi untuk memverifikasi sifat antidiabetes dari ekstrak C. roseus yang dipimpin bukan untuk penemuan dan isolasi yang disebutkan di atas kompleks alkaloid indol vinblastine dan vincristine (6).R. caffra secara tradisional digunakan untuk mengobati demam, insomnia, rematik dan radang paru-paru, sedangkan R. vomitoria dapat dikaitkan dengan Xylopia aethiopica (Dun) A. Rich. (Annonaceae) untuk mengobati kejang pada anak-anak (5); dua spesies ini memiliki aktivitas anti-inflamasi (7). Ekstrak metanol buah P. nitida menunjukkan kuat dan tergantung dosis anti-inflamasi, antipiretik dan kegiatan anti malaria (8); di samping itu, juga telah ditunjukkan dalam pengobatan trypanosomiasis (9)Ulasan ini berfokus pada efek alstonine dalam sistem saraf pusat, terutama sebagai agen antipsikotik.

Ethnopharmacology dari antipsikotik TradisionalStudi tentang alstonine sebagai antipsikotik muncul dalam perjalanan ekspedisi ethnopharmacological (Februari 1993) di Nigeria, antara orang-orang Igbo. Metodologi penelitian lapangan yang terlibat tim ethnopharmacologist-dokter melakukan penelitian bekerja sama dengan ilmuwan lokal (ahli botani) dan tenaga ahli lokal seperti penyembuh berbagai macam. Tim diundang oleh seorang pemimpin tradisional untuk mengunjungi Dr CO, seorang psikiater tradisional yang setuju untuk berkolaborasi dengan proyek. Atas dasar itu Dr C.O. mempertahankan kuil untuk praktek penyembuhan, bagian dari klinik (yang mencakup tempat tidur pasien), sehingga pasien 'gila' bisa tinggal di bawah perawatan sampai dikembalikan ke kesehatan. Dia mempresentasikan tanaman obat yang bernama 'uhuma obi-nwok', di Igbo 'hati manusia'. Tanaman ini digunakan untuk mengobati berbagai jenis 'kegilaan', epilepsi, dan secara umum dianggap obat penenang. Untuk mengobati parah 'kegilaan' akar tanah direbus dalam air (sepotong akar panjang sekitar 10 cm dan diameter 5 cm disiapkan dalam 250 ml air) sampai cairan berubah menjadi coklat kemerahan dalam warna; pemuatan dosis awal untuk orang dewasa adalah satu cangkir. Dr C.O. melaporkan bahwa 1 jam setelah minum obat orang akan tertidur selama 2-3 hari; setelah itu, dosis harian adalah setengah-a-cup tiga kali sehari selama 2 minggu, dan kemudian dosis yang meruncing ke bawah. Sebagai dosis berkurang pasien secara bertahap akan terjaga lebih lama dari hari. Jika pasien tidak gejala hadir dari 'kegilaan' selama periode ini peringatan dosis yang lebih dikurangi. Dr C.O. melaporkan kesuksesan besar dari perawatan ini, pasien akhirnya bebas dari kedua obat-obatan dan 'kegilaan' gejala.Jika pasien datang dalam keadaan sangat gelisah, satu sendok teh bubuk akar disiapkan di 20 ml Gin (dicoba) yang akan diambil oleh pasien sebagai dosis tunggal, mendorong beberapa 3 jam tidur nyenyak. Akar dan daun dapat juga direndam dalam air, dan mandi dengan air ini memiliki efek sedatif; pada kenyataannya, pot besar dengan akar basah dapat ditemukan di klinik di setiap kamar. Getah daun spesies yang sama ini juga dapat diambil secara lisan (diterapkan langsung ke lidah) untuk mengobati kejang.Ketika diminta untuk membantu dalam mengumpulkan spesies, Dr CO mengatakan kepada kita bahwa kita harus melakukan perjalanan 2-3 hari untuk sampai ke lokasi yang tepat, dan bahwa ia tidak punya waktu untuk membawa kami ke sana. Namun demikian, ia memberi kami sekitar 45 g bubuk akar kering dari simpanan kantornya dan mengatakan kepada kita untuk menganalisanya di laboratorium. Sebuah ekstrak etanol mentah (SP49000) diperoleh dari bahan akar bubuk ini dan dianalisis untuk kegiatan psychopharmacological, properti khususnya antipsikotik. SP49000 jelas menunjukkan aktivitas neuroleptik seperti dalam berbagai model tikus, seperti perlindungan mematikan yang disebabkan oleh amfetamin pada tikus dikelompokkan (Gbr. 2) dan pembalikan amfetamin diinduksi (Gambar. 3A) dan apomorphine diinduksi (Gambar. 3B) stereotypy ; selain itu, ekstrak potensial barbiturat diinduksi waktu tidur (Gbr. 4) (4).Analisis kimia SP49000 mengungkapkan alkaloid reserpin-seperti, alstonine menjadi komponen yang dominan. Sumber-sumber lokal mungkin alkaloid ini telah disebutkan sebelumnya; R. caffra, yang biasa digunakan dalam tanah Igbo untuk tujuan pengobatan (10) adalah kandidat yang baik seperti Dr CO sumber. Dr C.O. dikunjungi pada beberapa kesempatan lain dan menunjukkan minat dalam penelitian, tetapi tidak mengungkapkan sumber tanaman nya. Dr CO dan salah satu penulis (EE) sebenarnya saling korespondensi damai, membahas data dan hal-hal lain.

Properti antipsikotik dari AlstonineSkizofrenia adalah gangguan neuropsikiatri ditandai dengan gejala yang beragam termasuk halusinasi, delusi berpikir, gangguan pikiran, perhatian defisit dan disfungsi kognitif; biasanya gejala mulai relatif awal dalam hidup dan sekali penyakit dimulai jarang ada pengembalian penuh ke tingkat normal dari fungsi. Studi patofisiologi gangguan ini telah difokuskan pada heritabilitas skizofrenia, sistem neurotransmitter yang terkena dan kelainan neuroanatomical (11).Skizofrenia dikaitkan dengan kelainan beberapa sistem neurotransmitter, termasuk dopamin, serotonin, g-aminobutyric acid (GABA) dan glutamat. Agen antipsikotik tipikal dan atipikal berbeda dalam afinitas reseptor mengikat mereka, yang terkait dengan profil efek samping yang berbeda-beda mereka. Strategi terapi baru termasuk normalisasi dopamin atau serotonin tingkat sinaptik, antagonisme reseptor serotonin dan modulasi sintesis protein otak (12).Dalam model tikus alstonine menunjukkan jelas, tergantung dosis (U terbalik bentuk), profil antipsikotik kuat (13). Meningkat mematikan yang disebabkan oleh amfetamin pada tikus dikelompokkan dianggap model tertentu, karena mematikan tersebut dicegah dengan antipsikotik, tapi tidak penenang lainnya (misalnya barbiturat dan benzodiazepin). Efek ini berkaitan dengan kemampuan antipsikotik untuk memblokir reseptor D2 (14). Alstonine (ip) dicegah amphetamine-diinduksi mematikan, dengan dosis aktif dalam kisaran 0,5-2,0 mg kg? 1 (Gbr. 5).Ellenbroek (15) membahas korelasi agen antipsikotik dalam mencegah stereotypies amphetamine- dan apomorphine diinduksi dan kapasitas mereka untuk menginduksi gejala ekstrapiramidal pada pasien. Antipsikotik atipikal klasik dan memiliki efek yang berbeda pada model ini. Alstonine mengurangi apomorphine diinduksi (6A) tapi tidak amphetamine-diinduksi (Gambar. 6B) stereotypy. Yang cukup menarik, dalam hal ini, alstonine berbeda dari ekstrak tumbuhan asli efektif terhadap amphetamine tapi tidak apomorphine diinduksi stereotypy.Seperti dapat dilihat di Gambar. 7, mirip dengan clozapine dan sulpiride (antipsikotik atipikal) (Gambar. 7B) alstonine mencegah haloperidol-diinduksi catatonia (Gambar. 7A). Beberapa kelas obat dapat mencegah haloperidol-induced katalepsi, seperti antikolinergik, D1 dan D2 agonis, modulator 5HT dan antagonis glutamat NMDA (16-18).Mengenai potensiasi barbiturat diinduksi waktu tidur, alstonine menunjukkan sifat hipnosis, sesuai dengan kebanyakan antipsikotik (Gbr. 8). Hasil ini juga konsisten dengan penekanan pada efek hipnotis alstonine persiapan tanaman yang mengandung diberikan Dr COSebagai efektivitas klinis obat antipsikotik telah dikaitkan dengan blokade reseptor D2 mesolimbic, studi antipsikotik telah berpusat pada obat yang memodulasi aktivitas dopaminergik. Namun, efek samping yang disebabkan oleh obat antipsikotik juga hasil dari D2 reseptor blokade di sistem nigroestriatal (19). Sebuah pemahaman rinci tentang peran spesifik inti dopamin, proyeksi, subtipe reseptor dan cross talk antara sistem neurotransmitter telah diungkapkan cara-cara baru melihat efek antipsikotik (20), serta kontribusi dari neurotransmitter dopamin selain untuk kedua skizofrenia dan perawatan nya. Seperti disebutkan di atas, alstonine aktif di kisaran 0,5 dan 2,0 mg kg? 1 terhadap amphetamine-induced mematikan, menyusul U bentuk dosis-efek hubungan terbalik. Pola ini belum dilaporkan untuk setiap obat antipsikotik lainnya; pola yang unik ini berpendapat mendukung mekanisme beberapa tindakan, interaksi yang kompleks dengan lebih dari satu sistem neurotransmitter.Menambah hipotesis alstonine mekanisme tunggal tindakan, penyelidikan neurokimia mengungkapkan bahwa alstonine tampaknya tidak mengikat dopamin D2 subtipe reseptor; kurva perpindahan [3H] Spiperone dan [3H] SCH23390 juga mengungkapkan kurangnya interaksi signifikan alstonine dengan dopamin D1 dan serotonin reseptor 5-HT2A diperoleh dari striatum dan korteks membran, masing-masing (Gambar. 9) (13). Oleh karena itu, meskipun dekat dengan antipsikotik atipikal pada model perilaku tikus, alstonine berbeda dari ini di dasar neurokimia dari mekanisme kerjanya.

Properti anxiolytic dari AlstonineGejala kecemasan yang sangat umum, dan berpikir untuk menemani banyak gangguan, termasuk skizofrenia. Terapi antipsikotik mengurangi kecemasan bersamaan dengan pengentasan dari psikosis (21); pada kenyataannya, sejumlah besar perhatian telah diberikan kepada hubungan antara kecemasan dan skizofrenia (22). Telah berpendapat bahwa properti anxiolytic antipsikotik tertentu adalah fitur penting untuk ameliorating disebut gejala negatif yang mempengaruhi kualitas hidup beberapa pasien skizofrenia (23-25). Ia telah mengemukakan bahwa perbedaan narkoba di relevan menyajikan model perilaku mungkin menunjukkan profil klinis juga beragam (26).Hewan percobaan menunjukkan kecemasan, ketakutan dan rasa ingin tahu ketika ditempatkan di lingkungan baru, dan penilaian secara keseluruhan dari perilaku dapat ditentukan dengan mengamati pembekuan, dandan (takut) atau membesarkan, kepala-dips (rasa ingin tahu), dan jumlah bolus feses (stres ) (27-29). 'Lubang-board' dan 'terang / gelap' model yang sering digunakan untuk mendeteksi dan mengevaluasi anxiolytic / sifat anxiogenic obat (30-34). Alstonine jelas berperilaku sebagai anxiolytic di kedua model hewan ini (35). Dalam model lubang-board, alstonine secara signifikan meningkatkan jumlah kepala-dips (Gambar 10A.); dalam terang / gelap tes, secara signifikan meningkatkan waktu yang dihabiskan dalam eksplorasi daerah cahaya (Gbr. 10B) serta latency untuk penyeberangan pertama dari terang ke gelap kompartemen (Gambar. 10C). Alstonine per se (0,5 dan 1,0 mg kg? 1) tidak mengganggu gerak spontan (lihat Gambar. 13A), atau defisit diinduksi dalam tes rota-batang (data tidak ditampilkan), menunjukkan bahwa pada dosis menyajikan sifat antipsikotik dan ansiolitik, alstonine tidak menyebabkan defisit motor (35). Peningkatan latency untuk penyeberangan pertama dianggap sebagai parameter yang dapat diandalkan untuk mengukur perilaku disinhibitory dan penurunan kecemasan (36); dalam hal ini, positif palsu karena sedasi dikesampingkan oleh tidak adanya efek alstonine di ambulasi.Partisipasi D1, 5-HT2, NMDA dan reseptor GABA dalam efek alstonine diperiksa dalam model ini, oleh pretreatments dengan antagonis yang tepat. Dalam model holeboard, peningkatan kepala-dips disebabkan oleh alstonine tidak dimodifikasi oleh pemerintahan sebelumnya dari SCH23390 (D1 antagonis), MK-801 (NMDA antagonis) atau picrotoxine (GABA antagonis), tapi dicegah oleh ritanserin (5-HT2A / C antagonis) (Gambar. 11A). Alstonine juga dilemahkan jumlah kotak menyeberang, meningkat dalam model ini dengan MK-801 (Gambar. 11B). Dalam model hitam dan putih, peningkatan alstonineinduced di latency untuk persimpangan pertama (Gbr. 12A) dan waktu yang dihabiskan di zona terang (Gbr. 12B) juga dicegah dengan pemberian sebelumnya ritanserin (2,0 mg kg? 1).Meskipun data dari tes yang mengikat (13) tidak menyarankan interaksi langsung dengan reseptor 5HT2 alstonine, hasil dengan lubang-board dan lampu / model gelap adalah indikasi dari keterlibatan 5-HT2A / 2C reseptor dalam modus aksi alstonine . Temuan yang 5-HT2 atau 5-HT3 reseptor blokade oleh ritanserin, ondansetron dan agen lain memiliki profil dis-hambat pada model hewan kecemasan (37) memberikan dukungan lebih lanjut untuk modulasi serotonergik kecemasan (38). Sebuah keterlibatan serotonergik dengan profil anxiolytic dari alstonine akan, oleh karena itu, tidak sepenuhnya mengejutkan, dan berkorelasi baik dengan sebelumnya dilaporkan efek disinhibitory dari clozapine dan thioridazine (39). Bahkan, telah diusulkan bahwa agen baru yang memodulasi keluarga 5-HT2 reseptor serotonin bisa memiliki dampak yang signifikan terhadap manajemen jiwa penyakit (40,41), termasuk kecemasan, depresi, skizofrenia dan gangguan lainnya (42).Studi farmakologi telah mengungkapkan bahwa blokade reseptor NMDA in vivo menyebabkan kelainan perilaku disertai dengan perubahan fungsional sistem saraf monoaminergik. Misalnya, kompetitif antagonis reseptor NMDA MK-801 atau phencyclidine (PCP) menginduksi sindrom karakteristik tikus perilaku, termasuk hyperlocomotion dan stereotypy, yang disertai dengan peningkatan dopaminergik dan kegiatan neuron serotonergik di berbagai daerah otak (43). MK-801-induced hyperlocomotion karena digunakan sebagai tes sederhana terkait dengan perubahan dopaminergik dan dianggap oleh beberapa orang sebagai model eksperimental yang berguna untuk mempelajari antipsikotik (44). Alstonine (0,1, 0,5 dan 1,0 kg mg? 1) dicegah MK-801 diinduksi hyperlocomotion (Gbr. 13B). Karena alstonine sebagian terbalik peningkatan MK-801-induced di penggerak baik di lubang-board dan aktivitas lokomotor kandang, peran kemungkinan NMDA reseptor glutamat di alstonine mekanisme (s) tindakan juga harus dipertimbangkan.Peraturan ketakutan dan kecemasan sangat terkait dengan GABA pusat dan serotonergik (5-HT) sistem (28). Namun baru-baru, sistem neurotransmitter lainnya (seperti kolinergik, dopaminergik dan glutamatergic) dalam modulasi perilaku emosional telah mendapat perhatian (45). Ia telah mengemukakan bahwa NMDA antagonis potensial anxiolytics klasik non (46).Alstonine Kekurangan epileptogenik PropertiSebuah risiko serius dari obat antipsikotik untuk menginduksi kejang umumnya diakui, dan pemberian obat ini pada pasien epilepsi memerlukan langkah-langkah khusus untuk penggunaan yang aman (47). Properti pro-convulsant dari antipsikotik telah berhubungan dengan dopamin aktivitas pemblokiran D2-reseptor mereka, dan sebagian, untuk aktivitas mereka pada reseptor histaminergic (48). Namun, obat antipsikotik baru dengan mekanisme anti-serotonergik mengubah konsep hipotesis antidopaminergic entah bagaimana sederhana ini. Sebagai soal fakta, terjadinya kejang dengan agen atipikal adalah tertinggi di antara antipsikotik. Clozapine (a fenotiazin) adalah antipsikotik yang paling banyak dipelajari dalam hal ini; itu membawa risiko kejang tertinggi, dengan kejadian 3,5%, dibandingkan dengan 0,9% untuk olanzapine, 0,9% untuk quetiapine dan 0,3% untuk risperidone (49).Profil eksperimental alstonine menunjukkan kesamaan dengan clozapine; itu sehingga menarik untuk memverifikasi apakah alstonine memiliki sifat pro-convulsant. Evaluasi dilakukan dengan menganalisis efek dari administrasi berulang dosis antipsikotik dari alstonine. Diulang stimulasi singkat intensitas rendah sub-kejang fokal listrik daerah otak tertentu, dengan interval jam atau hari, sehingga dalam pengembangan progresif kejang umum dikenal sebagai 'Kindling fenomena', awalnya dijelaskan oleh Goddard et al. (49). Hal ini dimengerti bahwa aktivitas kejang ditingkatkan kayu bakar yang disebabkan mencerminkan perubahan jangka panjang dari rangsangan saraf, sugestif plastisitas neuron (50). Alstonine (0,5 dan 1,0 mg kg? 1) tidak menginduksi kayu bakar di seluruh periode 30-hari, menunjukkan alstonine bahwa, tidak seperti clozapine, tidak memiliki sifat proconvulsant (51) (Gambar. 14).Alstonine tidak mempengaruhi dopamin mengikat membran striatal, yang menunjukkan kurangnya interaksi langsung dengan dopamin D1 atau D2 reseptor (13). Properti anxiolytic dari alstonine tidak antagonized oleh picrotoxine GABAA antagonis (35); kurangnya modulasi GABAA oleh alstonine mungkin menjadi salah satu faktor penting dalam kurangnya tampak jelas dari aktivitas pro-convulsant. Terlepas dari kenyataan bahwa obat yang bekerja sebagai antagonis 5-HT2 ditingkatkan transmisi NMDA-dimediasi (52), kurangnya aktivitas proconvulsant ditemukan dengan administrasi alstonine berulang menunjukkan bahwa peningkatan penularan NMDA diproduksi oleh antagonisme serotonergik kemungkinan alstonine bukan merupakan faktor yang signifikan untuk mendorong kejang.Efek diferensial dari alstonine di reseptor 5HT2A di korteks dan reseptor 5HT2A / C di bidang relevansi kecemasan (seperti amigdala dan septo-hypocampal sistem) (53) bisa menjadi dasar untuk ini hasil yang bertentangan jelas. Hal ini dapat menunjukkan bahwa alstonine dapat bertindak memulihkan tingkat yang tepat dari rangsangan di bidang yang relevan dengan gejala skizofrenia, tanpa terjadi rangsangan berlebih bersamaan yang menghasilkan kejang.

Alstonine dan GlutamatMeski bermain peran penting dalam fungsi fisiologis beragam, NMDA dimediasi glutamatergic neurotransmisi terkait dengan berbagai patologi, termasuk penyakit neurodegenerative, iskemia, epilepsi dan skizofrenia (54-56). Ada beberapa argumen yang mendukung keterlibatan glutamat pada skizofrenia. Bukti farmakologi menunjukkan bahwa hypoactivity glutamat dapat berhubungan dengan penyakit, lebih khusus mengacu pada aktivitas glutamat NMDA-dimediasi (57). Hal ini diyakini bahwa skizofrenia memiliki komponen perkembangan saraf dan reseptor NMDA sangat penting untuk signaling aksonal selama pengembangan (58). Pasien skizofrenia menyajikan defisit kognitif ditandai dan kognisi berhubungan dengan plastisitas saraf yang dimediasi oleh reseptor NMDA (59). Pengamatan lain yang relevan adalah bahwa dalam skizofrenia pengurangan materi abu-abu diverifikasi, bisa dibilang hasil NMDA dimediasi neurotoksisitas (60). Selain itu, ketamin (antagonis NMDA) meningkatkan kepekaan untuk halusinasi audio dalam penderita skizofrenia, mungkin dengan menonjolkan defisit glutamatergic yg terletak di bawah di daerah terkait dengan audisi (61). Oleh karena itu, berbagai gejala yang ditemukan pada skizofrenia bisa sebagian dijelaskan melalui perubahan NMDA dimediasi glutamatergic neurotransmisi (57).Seperti yang terlihat sebelumnya, pada model tikus alstonine (0,5-1,0 mg kg? 1) (ip) membalikkan efek MK-801-diinduksi (35). Sebuah analisis neurokimia awal menunjukkan bahwa alstonine tidak mengganggu langsung dengan [3H] glutamat rilis di synaptosomes kortikal (data tidak ditampilkan). Jika alstonine tidak mempengaruhi secara langsung NMDA reseptor atau glutamat rilis dan serapan, interpretasi kemungkinan alstonine pembalikan MK-801- efek induksi bisa menjadi modulasi langsung transmisi glutamat yang diberikan oleh alstonine melalui sistem serotonin. Ia telah mengamati bahwa beberapa antipsikotik menghambat 5-HT2A reseptor serotonin mengurangi respon NMDA antagonis (62,63). Tanggapan berkurang tersebut, pada gilirannya, kompatibel dengan fakta bahwa 5-HT2 antagonis meningkatkan transmisi NMDA glutamatergic (52,64).Selaras dengan penafsiran ini adalah demonstrasi bahwa efek anxiolytic dari alstonine diblokir oleh pemerintahan sebelumnya dari ritanserine, menunjukkan bahwa sifat anxiolityc dari alkaloid ini tergantung pada 5-HT2A / 2C reseptor serotonin (35). Interaksi dengan 5-HT2A reseptor / 2C serotonin adalah umum untuk antipsikotik atipikal lainnya, seperti clozapine dan olanzapine (65), lagi menggambarkan relevansi kompleks cross talk antara glutamat dan serotonin untuk efek antipsikotik. Karena tidak ada indikasi bahwa stimulasi langsung dari 5-HT2A / hasil 2C efek anxiolytic, dan diberi efek pemblokiran administrasi sebelumnya ritanserine, itu tergoda untuk berspekulasi bahwa alstonine dapat bertindak sebagai agonis kebalikan dari 5-HT2A / 2C reseptor serotonin; Namun demikian studi mengikat diperlukan untuk memperjelas modus yang tepat dari tindakan anxiolytic dari alstonine

Properti lain dari AlstonineAlstonine memiliki kapasitas untuk membedakan DNA kanker dari DNA jaringan sehat; menghambat DNA dalam sintesis vitro ketika DNA dari jaringan kanker yang berbeda atau sel digunakan sebagai template. Praktis tanpa efek pada DNA dari jaringan sehat, efek penghambatan alstonine adalah karena kapasitasnya untuk membentuk 'alkaloid kanker DNA' kompleks (66).Alstonine, serta serpentine dan sempervirens, berhasil mengobati proporsi yang relatif penting dari tikus BALB / C diinokulasi dengan limfoma YC8 sel asites dicangkokkan serta tikus Swiss bantalan Ehrlich ascites carcinoma sel. Namun, perkembangan beberapa tumor padat hanya sebagian dicegah dengan alstonine. Hasil ini menggambarkan aktivitas antikanker dari alstonine (67).Wright et al. (68) belajar alkaloid hadir dalam berbagai spesies tanaman sebagai antimalaria. Dalam evaluasi awal, ekstrak A. constricta dan alstonine ditunjukkan dalam vivo aktivitas antimalaria (69).Interaksi tetrahydroalstonine, alkaloid terkait erat dengan alstonine, dengan reseptor a-adrenergik telah dilaporkan oleh Demichel dan Roquebert (70). Raubasine, tetrahydroalstonine dan akuammigine yang terbukti memiliki efek penghambatan pada stimulasi simpatis atau hipertensi adrenalineinduced, menunjukkan spesifisitas untuk presinaptik a2-adrenergik reseptor (71).

KesimpulanAlstonine adalah hadir alkaloid dalam berbagai spesies tanaman yang digunakan dalam sistem medis tradisional. Pemeriksaan biomedis mengungkapkan bahwa alstonine adalah bioaktif, berbeda dalam antipsikotik dan antikanker sifat-sifatnya.Profil antipsikotik dari alstonine adalah sangat koheren dengan penggunaannya oleh psikiater tradisional Nigeria. Dalam banyak aspek profil antipsikotik dari alstonine relevan dengan pengembangan obat antipsikotik baru: Penggunaan tradisional beberapa spesies yang mengandung alstonine merupakan indikasi dari bioavailabilitas; Meskipun evaluasi menyeluruh pasti diperlukan, penggunaan tradisional juga menunjukkan keamanan (sebuah konsep yang relatif dalam hal semua obat-obatan); Meskipun hal ini tentunya terbuka untuk diperdebatkan bagaimana membandingkan konsep gangguan mental dalam budaya yang berbeda, penggunaan tradisional alstonine oleh psikiater tradisional Nigeria adalah sangat kompatibel dengan profil yang pada hewan percobaan, sama sekali menunjukkan efektivitas sebagai antipsikotik; Alstonine memiliki aktivitas ansiolitik jelas, dimediasi oleh 5-HT2A reseptor / 2C serotonin, menunjukkan efektivitas terhadap gejala negatif skizofrenia; Alstonine tampaknya mengganggu sistem glutamat dengan cara yang konsisten dengan yang dihasilkan efek menguntungkan untuk skizofrenia; Alstonine tidak memiliki properti pro-convulsant umum untuk banyak antipsikotik, keuntungan yang cukup untuk digunakan kronis pada umumnya dan epilepsi skizofreniapasien khususnya; Kurangnya efek langsung pada sistem dopaminergik menunjukkan kurangnya efek ekstrapiramidal signifikan, kelemahan utama dari banyak agen antipsikotik.

Rauwolfia alkaloid memproduksi spesies biasanya menghasilkan beberapa alkaloid, termasuk reserpin-obat antipsikotik pertama kali digunakan dalam pengobatan modern. Perlu diingat bahwa reserpin adalah komponen utama dari R. serpentina digunakan untuk mengobati penyakit mental di India selama berabad-abad sebelum penemuan kembali di abad ke-20 oleh paradigma biomedis kontemporer. Berbagai efek farmakologis dari reserpin yang begitu menonjol sehingga tidak mengherankan bahwa komponen kecil kemungkinan akan hadir dalam Rauwolfia spp. ekstrak / formulasi (termasuk alkaloid seperti serpentine, ajmalisin dan alstonine) minyak mentah akan telah diabaikan sebagai potensi komponen aktif utama dalam evaluasi Psychopharmacology sebelumnya.Kemajuan dalam Psychopharmacology dan neurokimia yang terus meluncurkan target seluler dan molekuler baru yang relevan dengan obat modus tindakan; oleh karena itu diperdebatkan dan diharapkan pengobatan tradisional (termasuk obat nabati) dapat bertindak sebagai pengubah penyakit dengan memunculkan respon fisiologis melalui mekanisme belum dijelaskan. Kami menyarankan bahwa pemahaman yang menyeluruh tentang konsep medis tradisional kesehatan dan penyakit dalam praktek medis umum dan tradisional khususnya, dapat menyebabkan inovasi yang benar dalam paradigma kerja obat dan pengembangan. Singkatnya, studi alkaloid indol ini unik dapat dianggap sebagai contoh lain dari kekayaan tanaman obat dan sistem medis tradisional dalam penemuan obat prototypic baru (72,73).