resistensi insulin terkait obesitas

7/29/2019 Resistensi Insulin Terkait Obesitas

1/6

Jurnal Gizi dan Pangan, Juli 2007 2(2): 49 - 54

49

RESISTENSI INSULIN TERKAIT OBESITAS:MEKANISME ENDOKRIN DAN INTRINSIK SEL

(Obesity Related Insulin Resistance: Endocrine and Cell Intrinsic Mechanism)

Mira Dewi1

ABSTRACT

The number of obese individuals worldwide has reached 2.1 billion and this will leadto explosion of obesity-related morbidity and mortality. Obese individuals will develop re-sistance to celluler action of insulin. The obesity related insulin resistance is the major risk

factor of cardiovascular diseases and Type 2 Diabetes Mellitus, the disease which numberhas reached epidemic proportion. The association between obesity and insulin resistanceseem to be cause and effect relation because studies on human and animal has indicatedthat the increase or decrease of body weight correlates with insulin sensitivity. Among ofmany mechanisms proposed, the most often proposed mechanisms are endocrine and cell in-

trinsik mechanism. The increase of fatty acid plasma concentration, dysregulation of adi-pokines and ectopic fat storage are proposed to be the endocrin mechanism that lead toobesity related insulin resistance while oxidative stress and mitochondria dysfunction arethe cell intrinsic mechanisms that play role to the disease. Understanding the molecularmechanisms of obesity related insulin resistance will provide valuable information to search

for interventions that help to prevent or treat Type 2 Diabetes Mellitus and cardiovasculardiseases and its related pathologies.

Keywords: Obesity, insulin resistance, fatty acid, adipokines, oxidative stress, mitochondria

PENDAHULUAN1

Jumlah penderita obesitas di seluruhdunia telah mencapai 2.1 milyar dan hal ini

pada gilirannya akan berakibat pada mele-daknya masalah kesehatan dan kematian ter-kait obesitas (Olshansky 2005 dalam Qatanani,2007). Obesitas merupakan suatu keadaan dimana berat badan seseorang jauh melampauiberat badan standar berdasarkan tinggi badan(Mahan, 2004). Menurut standar indeks masatubuh (IMT), seseorang dikatakan mengalamiobesitas bila nilai IMT-nya lebih atau samadengan 25.

Pada penderita obesitas akan berkem-bang resistensi terhadap aksi seluler insulin

yang dikarakteristikkan oleh berkurangnya ke-mampuan insulin untuk menghambat penge-luaran glukosa dari hati dan kemampuannyauntuk mendukung pengambilan glukosa padalemak dan otot (Park, 2006). Resistensi insulinterkait obesitas adalah risiko utama untuk danpenyakit kardiovaskular dan diabetes melitustipe2, penyakit yang jumlah penderitanya te-lah mencapai proporsi epidemik. Empat puluhsatu juta penduduk AS menderita prediabetikdengan resistensi insulin, hipertensi dan dis-lipidemia yang menempatkan penderitanya

1Staf Pengajar Departemen Gizi Masyarakat,Fakultas Ekologi Manusia (FEMA), IPB.

pada risiko peningkatan mortalitas dan mor-biditas kardiovaskular (American Diabetes As-sociation diabetes statistics pada http://www. diabetes.org/diabetes-statistics/ preva-

lence. jsp).

Kaitan antara obesitas dan resistensi in-sulin sepertinya adalah sebab-akibat karenastudi pada manusia dan hewan mengindikasi-kan bahwa peningkatan atau penurunan beratbadan berkorelasi erat dengan sensitivitas in-sulin (Urukawa, 2003). Pada tulisan ini akandiuraikan mengenai mekanisme yang mene-rangkan bagaimana peningkatan massa adiposapada obesitas menjadi predisposisi untuk ter-jadinya resistensi insulin sistemik. Meskipunlebih banyak jalur mekanisme telah diajukan

berkaitan dengan hal tersebut, berikut hanyaakan diuraikan mengenai dua mekanisme yangpaling banyak diajukan, yakni mekanisme en-dokrin dan intrinsik sel.

MEKANISME ENDOKRIN

Peningkatan Konsentrasi Asam lemak Plasma

Dahulu, asam lemak yang disekresi darisel-sel lemak (adiposit) dianggap hanya ber-fungsi sebagai sumber energi untuk kebutuhan

jaringan tubuh lainnya. Pemikiran bahwa asamlemak ini berfungsi sebagai faktor endokrinyang mengatur fungsi metabolik pertama kali


2/6


50

diajukan >40 tahun lalu ketika Randle dkk.pada 1963 berhipotesis bahwa terjadinya resis-tensi insulin terkait obesitas hanya dapat di-jelaskan oleh adanya kompetisi antara kadarasam lemak yang meningkat dalam sirkulasi

dan glukosa untuk metabolisme oksidatif padasel-sel yang responsif terhadap insulin.

Setelah makan atau infusi lipid, konsen-trasi asam lemak plasma meningkat dan asamlemak lalu ditransport ke dalam sel melaluiprotein pengikat asam lemak (fatty acid-binding protein). Di dalam sitosol, asam lemakdiubah menjadi turunan asam lemak koA, yangpada gilirannya mengganggu sekresi insulinmelalui berbagai mekanisme : 1) peningkatanpembentukan asam fosfatidat dan diasilgliserolyang baik secara langsung atau tidak langsung

menyebabkan eksositosis dari insulin yangdisimpan dalam granul sekretorik, 2) perang-sangan Ca2+-ATP retikulum endoplasma yangmengakibatkan peningkatan konsentrasi kalsi-um intraseluler dan penguatan sekresi insulin,dan 3) penutupan kanal K+-ATP yang mengha-silkan depolarisasi dari membran sel , yangmenyebabkan peningkatan kalsium intraselulerdan perangsangan eksositosis dari granul yangmengandung insulin (Bays, 2002; Kantartzis,2006; Park, 2006).

Hiperglikemia yang terjadi setelah ma-kan akan meningkatkan konsentrasi malonilkoA di dalam sel . Malonil ko A menghambatkarnitin palmitoil transferase-1, dan meng-ganggu transport asil koA lemak ke dalam mi-tokondria di mana ia akan dioksidasi melaluisiklus Krebs. Peningkatan asil koA lemak disitosol bekerja sejalan dengan keadaan hiper-glikemia untuk memperkuat sekresi insulin.Konsisten dengan observasi in vitro ini,peningkatan konsentrasi asam lemak plasmajangka pendek (2 sampai 6 jam) diketahuimeningkatkan sekresi insulin pada rodensiadan manusia, dan sebaliknya, penurunan akut-

nya akan menghambat sekresi insulin yang dis-timulasi oleh glukosa.

Berbeda dengan efek akut dari pening-katan asam lemak yang merangsang sekresiinsulin, paparan dalam waktu yang lebih lama( 48 jam) menyebabkan gangguan dalam res-pon sel B terhadap glukosa, baik in vitro maupun in vivo pada hewan dan manusia. Efekpenghambatan asam lemak plasma yang me-ningkat secara kronis tampak lebih nyata padaindividu dengan predisposisi genetis terhadapdiabetes melitus tipe 2. Sebaliknya, penu-runan konsentrasi asam lemak pada penderitadiabetes tipe 2 memperbaiki sekresi insulin.

Unger mengemukakan istilah lipotok-sisitas untuk menggambarkan efek penghilang-an (deleterious effect) dari peningkatan kroniskadar asam lemak terhadap sekresi insulin olehsel pankreas. Pada tikus Zucker yang gemuk

dan diabetes, peningkatan kronis kadar asamlemak plasma mula-mula akan mengakibatkangangguan fisiologis dari sekresi insulin. Seiringdengan waktu, apoptosis sel terjadi danmassa sel akan berkurang sampai lebih dari50%. Di dalam sel , peningkatan asil koA le-mak akan meningkatkan pembentukan sera-mide. Seramide, pada gilirannya, akan mem-perkuat pembentukan oksida nitrat yang bersi-fat mematikan bagi sel (Unger, 2000).

Pada sel yang menggunakan glukosa se-bagai sumber energi, adalah pengambilan glu-

kosa, bukannya metabolisme glukosa intra-seluler, yang telah diimplikasikan sebagailangkah yang rate-limiting untuk terjadinyaresistensi insulin yang diinduksi asam lemak(Shulman 2000). Pada model ini, asam lemakdan beberapa metabolit lain termasuk asilkoA, seramid dan diasil gliserol (DAG) bertin-dak sebagai molekul sinyaling yang mengak-tifkan protein kinase seperti PKC, JunKinase(JNK) dan penghambat faktor nuklear (NFB) kinase (IKK). Kinase-kinase ini dapat me-rusak sinyaling insulin dengan meningkatkanfosforilasi serin yang bersifat inhibisi dari in-

sulin receptor substrate (IRS), suatu media-tor kunci dari sinyaling reseptor insulin.

Lepas dari mekanisme apa yang terjadi,peningkatan kronis fisiologis dari konsentrasiasam lemak plasma (478666 mol/liter) padamanusia non diabetes telah terbukti merusaksekresi insulin (Bays, 2002).

Disregulasi Adipokin

Adiposit mensekresi protein yang aktifsecara metabolik. Penemuan leptin olehFriedman dkk pada 1994 (Zhang et al. 1994

dalam Qatanani, 2007) mengawali era peneri-maan bahwa jaringan adiposa adalah organendokrin, dan bahwa peningkatan massa adi-posa pada obesitas dapat menyebabkan peru-bahan patologis pada hormon adiposit (adi-pokin) yang mengatur sensitivitas insulin.

Adiponektin merupakan adipokin yangmemiliki sifat insulinomimetik. Hormon inidikarakteristikkan pada 1995 dan 1996 oleh 4kelompok ilmuwan menggunakan metode yangberlainan. Kadar adiponektin ditemukan ren-dah pada obesitas, dan pemberian adiponektin

memperbaiki keadaan resistensi insulin padamodel hewan (Diez & Iglesias 2003). Tikus yangkekurangan adiponektin akan menderita into-


3/6


51

leransi prematur glukosa yang diinduksi dietdan resistensi insulin, dan mengalami pening-katan asam lemak serum (Maeda et al., 2002).Sebaliknya, overekspresi transgenik adiponek-tin pada tikus menyebabkan perbaikan sensi-

tivitas insulin, toleransi glukosa dan penurunankadar asam lemak serum. Di hati, adiponektinmeningkatkan sensitivitas insulin, menurunkaninfluks asam lemak, meningkatkan oksidasiasam lemak dan mengurangi output glukosahepatik (Bays, 2002). Di otot, adiponektin me-rangsang penggunaan glukosa dan oksidasiasam lemak mungkin dengan aktivasi sensorbahan bakar seluler, AMP-activated proteinkinase (AMPK) (de la Maza MP, 2006).

Resistin diidentifikasi pada 2001 sebagaiprotein yang secara spesifik disekresi oleh adi-

posit yang ekspresinya di down-regulatedolehThiazolidinedion, obat antidiabet dengan tar-get reseptor inti PPAR (peroxisome prolife-rator activated receptor) (Ehtesham, 2001).Beberapa studi menunjukkan bahwa pening-katan ekspresi resistin dan kadarnya dalamserum berkaitan dengan obesitas dan resistensiinsulin. Resistin serum ditemukan meningkatpada rodensia dengan obesitas, dan infusi atauekspresi yang tetap terjaga dari resistin me-nyebabkan resistensi insulin. Sebaliknya, tikusyang kekurangan resistin memiliki homeostasisglukosa yang baik (Banerjee et al., 2004).

Peran resistin pada manusia belum jelas. Bilaresistin tikus secara eksklusif diekspresikan dijaringan adiposa putih, pada manusia resistinterutama diekspresikan di dalam se mononuk-lear yang bersirkulasi (Patel et al., 2003).

PAI-1 (plasminogen activator inhibitor-1)adalah anggota famili inhibitor protease serindan merupakan penghambat utama fibrinolisisdengan menginaktifkan aktivator plasminogentipe jaringan. PAI-1 diekspresikan oleh adipo-sit seperti halnya sel vaskular stromal padadepot adiposa. Kadar PAI-1 plasma meningkat

pada obesitas dan resistensi insulin dan men-jadi prediktor risiko DM tipe2 di masa depan.Tikus dengan delesi tertarget PAI-1 mengalamipenurunan perolehan berat badan pada diettinggi lemak, peningkatan pemakaian energi,perbaikan toleransi glukosa dan sensitifitasinsulin yang baik.

Interleukin-6 (IL-6) adalah sitokin yangterkait erat dengan obesitas dan resistensiinsulin. Pemberian perifer IL-6 menginduksihiperlipidemia, hiperglikemia, dan resistensiinsulin pada roden dan manusia. IL-6 merusaksinyaling insulin sebagian dengan downregulasidari IRS dan upregulasi SOCS-3 (Kantartzis,2006).

Tumor necrosis factor (TNF ) adalahsitokin yang awalnya digambarkan sebagaifaktor yang diinduksi endotoksin. TNF adalahsitokin pertama yang diimplikasikan padapatogenesis obesitas dan resistensi insulin.

Ekspresi jaringan adiposa dari TNF mening-kat pada roden dan manusia obes dan secarapositif berkorelasi dengan adiposit dan resist-ensi insulin. Pemaparan kronis terhadap TNF menginduksi resistensi insulin baik in vitromau pun in vivo. Penatalaksanaan dengan re-septor TNF solubel yang menetralkan mem-perbaiki sensitivitas insulin pada roden obes(Cheung et al. 1998). Pada manusia, kadar TNF yang bersirkulasi meningkat pada individunondiabetik obes dan DM tipe2, akan tetapikorelasi antara resistensi insulin dan kadar TNF plasma relatif lemah (Miyazaki et al., 2003).

Adipokin yang terbaru yang munculsebagai kontributor pada resistensi insulinyang diinduksi obesitas adalah retinol-binding

protein 4 (RBP4). RBP4 diidentifikasi sebagaiadipokin yang ekspresinya meningkat pada ja-ringan adiposa tikus dengan resistensi insulindengan inaktivasi spesifik adiposa dari trans-porter glukosa GLUT4 (Yang et al. 2005). RBP4diekspresikan tinggi di hati sebagaimana dijaringan adiposa, dan kadarnya dalam sirkulasiberkorelasi dengan obesitas dan resistensi in-sulin pada roden (Yang et al. 2005). Diduga,

peningkatan kadar RBP4 serum berkontribusiterhadap resistensi insulin dengan merusak up-take glukosa yang distimulasi insulin pada ototdan meningkatkan produksi glukosa hepatik,walaupun mekanismenya belum sepenuhnyadimengerti (Yang et al., 2005).

Sebagai tambahan, adipositas viseraladalah karakteristik dari orang-orang dengandistribusi lemak bentuk apel, yang tampaknyamemiliki risiko yang lebih besar untuk terjadiresistensi insulin daripada yang distribusi le-maknya berbentuk buah pir (Bjorntorp et al.,

1991). Teori portal mengatakan bahwa resist-ensi insulin pada hati timbul dari drainase le-mak viseral langsung ke hati via vena portal(Bergman et al., 2007). Perbedaan molekularlainnya antara lemak viseral dan perifer jugaberperan dalam resistensi insulin dan berkait-an dengan adipositas viseral (Bergman et al.,2007).

MEKANISME INTRINSIK SEL

Penyimpanan lemak ektopik

Secara kronis, peningkatan asam lemakdalam sirkulasi dan lemak lain yang terjadi


4/6


52

pada keadaan obesitas mengakibatkan penyim-panan lemak ektopik seperti trigliserida padaotot dan hati. Akumulasi lemak ektopik dila-porkan terjadi pada resistensi insulin (Unger &Orci, 2000) secara potensial karena turnover

trigliserida dan produksi molekul sinyaling tu-runan asam lemak, atau pengaktifan dari jalurintraselular yang berbahaya seperti ReactiveOxygen Species (ROS), disfungsi mitokondrial,atau cekaman retikulum endoplasmik.

Stres Oksidatif

Stres oksidatif sistemik yang didefinisi-kan sebagai ketidakseimbangan persisten anta-ra produksi spesies molekuler yang sangatreaktif (terutama oksigen dan nitrogen) danpertahanan antioksidan, berhubungan dengan

akumulasi lemak pada manusia dan tikus(Dobrian et al.,2001; Furukawa et al., 2004).Hipotesis bahwa stres oksidatif adalah faktorpenyebab dalam berkembangnya resistensi in-sulin didukung oleh beberapa studi yang me-nunjukkan bahwa ketidakseimbangan antaraROS dan antioksidan dapat memperbaiki resist-ensi insulin pada tikus dan manusia (Furukawaet al., 2004). Banyak studi pada manusia dila-kukan terhadap hubungan antara stres oksida-tif dan resistensi insulin berfokus pada pem-bentukan ROS oleh hiperglikemia pada pasiendiabetes, mengimplikasikan ROS sebagai kon-

sekuensi dari hiperglikemia yang diinduksi DMdan bukan faktor penyebab untuk terjadinyaresistensi insulin (Urukawa et al., 2003). Akantetapi, karena resistensi insulin telah terjadisebelum berkembangnya hiperglikemia kronis,sepertinya resistensi insulin pada tingkat pre-diabetik bukan akibat dari stres oksidatif yangdipicu oleh hiperglikemia saja (Bays, 2002).Peningkatan ROS dalam tahap prediabetiktampaknya lebih karena peningkatan asamlemak terkait obesitas yang menyebabkanstres oksidatif karena peningkatan uncouplingmitokondrial dan oksidasi , menyebabkan

peningkatan produksi ROS (Fariss et al. 2005).

In vitro, ROS dan stres oksidatif meng-arah pada pengaktifan kaskade sinyaling kinaseserin/treonin multipel (Park et al., 2006).Kinase yang telah diaktifkan ini tidak dapatberaksi pada sejumlah target potensial dalamjalur sinyaling insulin, termasuk reseptor insu-lin dan famili protein IRS (Insulin ReceptorSubstrate). Untuk IRS 1 dan IRS 2, peningkatanfosforilasi serin menurunkan jangkauan peng-aktifan fosforilasi tirosin. Kinase-kinase yangdiaktifkan oleh stres oksidatif termasuk JNK,

p38 MAPK, dan IKK (Qatanani et al., 2007).

Disfungsi mitokondria

Resistensi insulin dan DM tipe2 berhu-bungan dengan penurunan fungsi mitokondriayang ikut berperan dalam terbentuknya aku-mulasi lemak ektopik di otot dan lemak(Shulman, 2000). Perubahan-perubahan ini di-ikuti dengan penurunan aktivitas oksidatif mi-tokondria dan sintesis ATP mitokondria, yangkeduanya merupakan indikasi penurunan fungsimitokondria. Penurunan serupa dalam aktivitasmitokondrial dan peningkatan isi lemak intra-mioseluler juga ditemukan pada anak-anakmuda dengan resistensi insulin yang orangtuanya menderita DM tipe2. Kelompok ini me-miliki kecenderungan kuat untuk menderita DMtipe2 nantinya (Fariss et al., 2005).

Subjek dengan resistensi insulin diduga

memiliki akumulasi lemak intramioseluler yanglebih banyak karena penurunan jumlahmitokondria otot yang disebabkan olehpenurunan ekspresi gen yang mengaturbiogenesis mitokondria, seperti PPAR coactivator 1 (PGC-1 ). Diduga, resistensiinsulin pada manusia mungkin muncul akibatdefek pada fungsi mitokondria, yang padagilirannya akan meningkatkan metabolit asamlemak intraselular (asil ko A lemak dan DAG)yang mengganggu sinyaling insulin pada ototdan hati. Di lain pihak, fungsi mitokondriadibutuhkan untuk terjadinya peningkatan ROSyang diinduksi asam lemak (Dobrian et al.2001). Penjelasan akan hal ini adalah bahwabisa jadi peningkatan ROS yang disebabkanoksidasi asam lemak terjadi lebih awal selamaperkembangan resistensi insulin dan sebandingdengan disfungsi mitokondria. Pada tahapyang lebih lanjut, ROS dapat menyebabkanpenurunan fungsi mitokondria yang akibatnyaadalah akumulasi lemak pada otot dan hati,dan dengan demikian membangkitkan fenotiperesistensi insulin.

KESIMPULAN

Resistensi insulin terkait obesitas adalahkelainan yang kompleks yang melibatkan ber-bagai jalur mekanisme. Kemajuan dalam pene-litian biologi molekuler telah membuat tero-bosan besar dalam menemukan banyak halberkaitan dengan resistensi insulin dibandingsepuluh tahun lalu. Banyak jalur mekanismeyang secara simultan terganggu, dan ketikasatu jalur terganggu, interkoneksinya denganjalur lain akan mengakibatkan perubahan pada

sistem lain. Mekanisme yang terjadi terkaitdengan banyak jalur dan mediator-mediator


5/6


53

yang juga terlibat dalam berbagai penyakitserius termasuk kanker dan kelainan autoimun.

Pemahaman detail dari tiap sistem danbagaimana sistem-sistem ini terkait satu samalain pada manusia akan memberikan dasar bagipencarian akan intervensi yang dapat memper-baiki keadaan ini, tidak hanya yang terkaitdengan DM tipe 2 dan penyakit kardiovaskular,tetapi juga penyakit-penyakit yang memilikijalur yang terkait dengan keadaan yangmendasari resistensi insulin seperti kanker dankelainan autoimun.

DAFTAR PUSTAKA

American Diabetes Association diabetes

statistics. http://www.diabetes.org/dia-betes-statistics /prevalence.jsp).

Banerjee RR, Rangwala SM, Shapiro JS, RichAS, Rhoades B, Qi Y, Wang J, Rajala MW,Pocai A, & Scherer PE. 2004. Regulationof fasted blood glucose by resistin.Science,(303),11951198.

Bays, 2002. Role of the Adipocyte, Free FattyAcids, and Ectopic Fat in Pathogenesis ofType 2 Diabetes Mellitus: PeroxisomalProliferator-Activated Receptor Agonists

Provide a Rational Therapeutic Ap-proach. Journal of Endocrinology, 6(7),75-80.

Bergman RN, Kim SP, Hsu IR, Catalano KJ, ChiuJD, Kabir M, Richey JM, & Ader M. 2007.Abdominal obesity: Role in the patho-physiology of metabolic disease andcardiovascular risk. Am J Med, 120(1),S3S8.

Bjorntorp P .1991 .Metabolic implications ofbody fat distribution. Diabetes Care, 14

(14),11321143.

Cheung A, Ree D, Kolls JK, Fuselier J, Coy D,Bryer-Ash M. 1998. An in Vivo Model forElucidation of the Mechanism of TumorNecrosis Factor- (TNF- )-Induced Insu-lin Resistance: Evidence for DifferentialRegulation of Insulin Signaling by TNF-Endocrinology, 139(12),4928-4935

de la Maza MP. 2006. Weight increase andoverweight are associated with DNA oxi-dative damage in skeletal muscle. Clin

Nutr, 25(6),968-76.

Diez JJ & Iglesias P. 2003. The role of thenovel adipocyte derived hormone adi-ponectin in human disease. Eur J Endo-crinol, (148),293300.

Dobrian AD. 2001. Oxidative Stress in a RatModel of Obesity-Induced Hypertension.Hypertension, 37(554).

Ehtesham NZ. 2001. Molecular link betweendiabetes and obesity: The resistin story.Current Science, 80(11),34-37.

Fariss MW. 2005. Role Of Mitochondria In ToxicOxidative Stress. Molecular Interventions5,94-111.

Furukawa S. 2004. Increased oxidative stress in

obesity and its impact on metabolicsyndrome. J Clin Invest, (114),1752-1761

Kantartzis K. 2006. The Relationships ofPlasma Adiponectin with a FavorableLipid Profile, Decreased Inflammation,and Less Ectopic Fat Accumulation De-pend on Adiposity. Clinical Chemistry,(52),1934-1942

Maeda N, Shimomura I, Kishida K, Nishizawa H,Matsuda M, Nagaretani H, Furuyama N,Kondo H, Takahashi M, & Arita Y. 2002.Diet-induced insulin resistance in micelacking adiponectin/ACRP30. Nat Med, 8,731737.

Mahan K & Stump S. 2004. Krauses Food, Nu-trition and Diet Therapy. Saunders, 565-569.

Miyazaki Y, Pipek R, Mandarino LJ, & DeFronzoRA. 2003. Tumor necrosis factor and in-sulin resistance in obese type 2 diabeticpatients. Int J Obes Relat Metab Disord,

(27),8894.

Park J. 2006. Increase in Glucose-6-PhosphateDehydrogenase in Adipocytes StimulatesOxidative Stress and Inflammatory Sig-nals. Diabetes, (55),2939-2949.

Patel L, Buckels AC, Kinghorn IJ, Murdock PR,Holbrook JD, Plumpton C, Macphee CH,& Smith SA. 2003. Resistin is expressedin human macrophages and directlyregulated by PPAR activators. BiochemBiophys Res Commun, (300),472476.

Qatanani M. 2007. Mechanisms of obesity-as-sociated insulin resistance: many choices


6/6


54

on the menu. Genes & Dev. (21),1443-1455

Randle PJ, Garland PB, Hales CN, &Newsholme EA.1963. The glucose fatty-

acid cycle. Its role in insulin sensitivityand the metabolic disturbances of diabe-tes mellitus. Lancet, (1),785789

Shulman GI. 2000. Cellular mechanisms ofinsulin resistance. J Clin Invest, (106),171176.

Unger RH & Orci L. 2000. Lipotoxic diseases ofnonadipose tissues in obesity. Int J ObesRelat Metab Disord, 24(4),S28S32

Urakawa H. 2003. Oxidative Stress Is Associ-ated with Adiposity and Insulin Resis-tance in Men. The Journal of ClinicalEndocrinology & Metabolism, 10(88),

4673-4676

Yang Q, Graham TE, Mody N, Preitner F,Peroni OD, Zabolotny JM, Kotani K,Quadro L, & Kahn BB. 2005. Serumretinol binding protein 4 contributes toinsulin resistance in obesity and type 2diabetes. Nature, (436),356362.

resistensi insulin terkait obesitas

Documents