referat retinopati pada prematuritas

Pendahuluan

Istilah retinopati pada prematuritas (RPP) pertama kali diutarakan oleh Terry pada tahun

19421 dan didefinisikan sebagai suatu perkembangan abnormal pembuluh darah retinal pada

bayi yang lahir prematur, menetap sebagai salah satu penyebab utama kebutaan yang,

kejadiannya dapat dicegah2. Sebagian besar bayi dengan RPP tidak berkembang melebihi tahap

sedang sehingga, gangguan hilang secara spontan tanpa pengobatan. Pada kasus minoritas,

ROP berkembang menjadi gangguan penglihatan berat sehingga semua bayi dengan resiko

tinggi memerlukan pemeriksaan dini retina untuk mencegah kebutaan.

Dikutip oleh Flynn dari Silvermann, selama 1 dekade period 1943-1953, RPP telah

mengakibatkan kebutaan pada 7000 anak di Amerika dan 10 000 anak di seluruh belahan

dunia3. Palmer et al, melaporkan 65.8% bayi dengan BB lahir 1250 gram dan 81.6% bayi

dengan BB lahir 1000 gram, mengalami RPP pada berbagai tingkat pada sebuah penelitian

meliputi 4099 bayi BBLR4. Phelps melaporkan insidensi kebutaan akibat RPP di Amerika

Serikat selama tahun 1979 telah menyentuh 546 kasus dan diestimasikan 2 100 bayi akan

mengidap RPP pada tingkat sikatrik setiap tahun di negara tersebut5.

Sistem vaskularisasi retina yang normal berawal dari diskus optikus menuju ke perifer dan

terbentuk sempurna pada sisi nasal pada usia kehamilan 36 minggu dan pada sis temporal pada

kehamilan 40 minggu1. Pemahaman mengenai terjadinya RPP belum sepenuhnya dimengerti

namun, kecenderungan kuat mengacu pada jaringan mesenkim bakal pembuluh darah yang

berkembang dari sentral ke perifer retina adalah jaringan yang sensistif terhadap sitotoksisitas

sampai terbentuk menjadi pembuluh1. Paparan terhadap oksigen yang berlebihan saat periode

ini dapat berujung pada gangguan dan hambatan vaskularisasi lebih lanjut, sehingga bagian

depan retina akan terisolasi dari aliran darah6,7.

Diagnosis RPP ditegakan berdasarkan pemeriksaan optalmoskopi1. Terdapat beberapa

kriteria pemeriksaan yang dianjurkan untuk mendeteksi kemungkinan terjadinya RPP8,9.

American Academic of Pediatric (AAP) merekomendasikan pemeriksaan untuk mendeteksi

kemungkinan adanya RPP pada bayi dengan berat badan

Sembilan puluh persen retinopati tingkat I dan II menghilang secara spontan, laporan

terbaru menunjukan 50% tingkat III+ juga hilang secara spontan1. Akibat dari RPP yang lambat

mendapat penatalaksanaan setelah mengalami regresi berupa miopia, strabismus, ambliopia,

glaukoma, dan ablatio retina yang muncul lambat8,9.

Perkembangan ICU neonatus pada akhir dekade 60-an dan kemajuan pesat dalam

teknologi penunjang kelangsungan hidup bayi-bayi prematur, buka hanya meningkatkan

jumlah bayi dengan berat badan lahir sangat rendah yang bertahan hidup, tapi juga

meningkatkan jumlah bayi yang beresiko terhadap RPP1. Insidensi meningkatnya BBLR yang

bertahan hidup telah meningkatkan minat untuk menelaah dasar-dasar dan perjalanan penyakit

ini1.

Penelitian kolaboratif seperti ini ditunjukan secara spesifik terhadap faktor resiko RPP

diantaranya, berat badan lahir bayi yang sangat rendah, lamanya pemberian oksigen dan

konsentrasi oksigen sebagai faktor resiko yang berperan dalam kejadian RPP5. Dalam

penelitian lain, ditemukan faktor usia kehamilan, apne yang memerlukan faktor usia

kehamilan, apne yang memerlukan resusitasi dengan sungkup, sepsis, beratnya penyakit,

transfusi darah, perdarahan intraventrikular, dan ventilasi mekanis, sebagai faktor yang juga

berperan meningkatkan resiko terjadinya RPP10.

Retinopati Pada Prematuritas (RPP)

I. Batasan

Retinopati pada prematuritas (RPP) adalah suatu retinopati poliferatif pada bayi prematur

akibat terpapar pada oksigen konsentrasi tinggi11. RPP didefinisikan secara beragam oleh

penulis lain namun, prinsipnya mengacu pada penyakit dengan poliferasi retina akibat

gangguan pembuluh darah retina yang belum sempurna12.

II. Epidemiologi

Flynn mengutip dari Silvermann, selama 1 dekade period 1943-1953, RPP telah

mengakibatkan kebutaan pada 7000 anak di Amerika dan 10 000 anak di seluruh belahan

dunia3. Palmer et al, melaporkan 65.8% bayi dengan BB lahir 1250 gram dan 81.6% bayi

dengan BB lahir 1000 gram, mengalami RPP pada berbagai tingkat pada sebuah penelitian

meliputi 4099 bayi BBLR4. Phelps melaporkan insidensi kebutaan akibat RPP di Amerika

Serikat selama tahun 1979 telah menyentuh 546 kasus dan diestimasikan 2 100 bayi akan

mengidap RPP pada tingkat sikatrik setiap tahun di negara tersebut5.

III. Fisiologi Retina

Perkembangan Vaskularisasi Retina Normal18

Pembuluh darah yang memperdarahi mata bagian dalam selalu mengalami perkembangan.

Pada awalnya, mata bagian dalam mendapat bantuan metabolik melalui vaskularisasi choroid

hyaloid, jaringan pembuluh darah di dalam vitreus dan chroid. Chroid mulai berkembang pada

umur gestasi 6 minggu dan secara sempurna terbentuk pada umur gestasi 8 minggu. Retina

bertahan tanpa vaskularisasi sebagai choroid hyaloid vasculature dan choroid di bawahnya

membawa nutrisi kepada retina yang sedang berkembang pada usia 4 bulan gestasi. Pada

stadium perkembangan yang lebih lanjut, hyaloid vasculature akan berubah menjadi retinal

vasculature ketika sirkulasi choroid tidak lagi dapat memenuhi kebutuhan retina19.

Embryogenesis Vaskularisasi Retina

Dikutip dari http://www.clgei.org/eye-treatments.php?act=vitreoretinal pada 12/5/15

Pada saat sistem vaskular hyaloid regresi, jaringan vaskular retina mulai berkembang

menjadi superficial dan depper capillary plexus pada umur gestasi 16 minggu19. Sel spidel

mesenkimal mengalami poliferasi endotel sedangkan pembuluh retina berkembang menjadi

diskus optik diikuti oleh pembentukan kapiler. Superficial capillary plexus terbentuk pada

permukaan retina di dalam lapisan sel ganglion. Pembuluh retina juga berkembang dari diskus

optik, mencapai ora serrata nasal pada umur gestasi 32 minggu. Saat perkembangan

vaskularisasi retina, astrosit akan membentuk cetakan untuk migrasi sel endotel di dalam retina

untuk mencapai vitreus yang berfungsi sebagai sumber penting bagi vascular endothelial

growth factor (VEGF)20. VEGF yang diregulasi dalam kondisi hipoksia, telah dibuktikan

memiliki peran yang penting dalam proses neovaskularisasi patologis21. Pada pembelajaran

terbaru, juga dilaporkan bahwa astosit di dalam retina memiliki peran yang beragam termasuk

perkembangan fisiologis angiogenesis dan neovaskularisasi patologis dalam keadaan

hipoksia22. Pada bayi prematur, retina tidak matan dan tidak mendapatkan vaskularisasi secara

sempurna, tergantung dari umur gestasi15.

Beberapa faktor angiogenik seperti: insulin-growth factor-1 (IGF-1)23, VEGF20, basic

fibroblast growth factor (FGF), transforming growth factor beta (TGF-), platelet derived

growth factor (PDGF), dan hepatocyte growth factor, telah dibuktikan memiliki peran dalam

perkembangan vaskularisasi retina18. VEGF adalah vasoactive cytokine, potent mitogen untuk

sel endotel vascular yang sangat penting untuk pembentukan angiogenesis fisiologis25. VEGF

dibentuk secara umum pada retina avascular yang sedang mengalami pematangan dan

diregulasi oleh keadaan hipoksia jaringan18. Oleh sebab itu gen VEGF sangat bergantung pada

kadar oksigen: transkripsi gen VEGF distimulasi pada keadaan hipoksia namun pada keadaan

hypoeroxia, transkripsi mengalami penurunan20. Pembentukan retina menghasilkan kebutuhan

metabolik dan keadaan hipoksia secara lokal relatif sebelum terbentuknya pembuluh darah

retina18.

IV. Faktor Resiko

Beberapa faktor resiko yang telah diidentifikasi:

1. Penggunaan Oksigen

Peran oksigen sebagai faktor resiko RPP telah dipelajari sejak 1950-an oleh penelitian

kolaboratif 18 rumah sakit yang dikoordinasi dokter V.E Kinsey yang kemudian hasilnya

didukung oleh penelitian lain10.

Efek primer oksigen terhadap pembuluh darah retina yang belum matang pada

binatang percobaan, menunjukan terjadinya vasokonstriksi retina1. Ketika fenomena ini

bertahan, akan disertai penutupan pembuluh darah pada berbagai tahapan, kemudia akan

menimbulkan destruksi endotel yang berujung pada penutupaan sempurna pembuluh

darah yang bersifat imatur1. Pembuluh darah baru akan terbentuk pada area yang

mengalami kerusakan kapiler sehingga menyebar di permukaan retina dan berkembang

sampai ke badan vitreus10. Penelitian dengan bintang percobaan yang dikondisikan

hyperoxia, menunjukan hanya pembuluh darah imatur yang sensitif terhadap oksigen,

semakin tidak matang pembuluh darahnya makin besar resikonya terhadap suplementasi

oksigen. Oleh karena itu, bayi dengan pembuluh darah retina yang sudah matang tidak

memiliki resiko terhadap RPP. Atas dasar teori inilah predileksi RPP bagian temporal

retina dapat dijelaskan10.

Vasokonstriksi awal pada vaskularisasi retina imatur terjadi dalam beberapa menit

pertama setelah paparan oksigen, ukuran pembuluh darah berkurang sampai 50%, namun

kemudia kembali ke ukuran normal1. Oksigen yang dilakukan terus menerus selama 4-6

jam akan mengakibatkan vasospasme bertahap sampai pembuluh darah tersebut mengecil

sampai 80%1. Sampai pada tahap ini vasokonstriksi pembuluh darah retina bersifat

reversible, namun ketika keadaan ini bertahan (10-15 jam) maka pembuluh darah perifer

retina yang imatur akan menutup secara permanen10.

2. Anemia dan Tranfusi Darah

Beberapa penelitian dapat menunjukan bahwa transfusi darah atau anemia adalah

salah satu faktor resiko RPP namun, laporan ini masih diperdebatkan1. Beberapa penelitian

menyimpulkan bahwa anemia adalah faktor resiko untuk terjadinya RPP sedangkan

laporan lain menyatakan bahwa hematokrit yang tinggi dan transfusi berulang pada

kejadian anemia yang merupakan faktor independen terjadinya kasus RPP26. Sacks et al,

pada penelitian 90 bayi dengan berat badan lahir 1250 gram (Pennsylvania, 1980)

menunjukan asosiasi bermakna antara insiden RPP dengan transfusi tukar27. Clark et al

menemukan hubungan yang berarti antara insiden RPP dengan transfusi darah pada

penelitian 59 bayi dengan baerat badan lahir 1000 gram dan 70 bayi dengan berat lahir

renfah yang menerima suplementasi oksigen dengan berbagai variasi berat badan28.

Anemia pada BBLR akan kemudian mendapatkan transfusi darah berulang sehingga

baji akan mendapat sejumlah darah dari orang dewasa (donor dewasa)1. Tindakan tersebut

akan meningkatkan resiko RPP yang diasosiasikan dengan peningkatan penumpukan zat

besi1. Akibatnya, aktivitas anti oksidan yang terkait dengan peningnkatan level zat besi,

akan mengalami peningkatan3. Brooks et al, pada penelitian 50 bayi dengan BB 1250

gram tidak menemukan perbedaan insiden RPP antara kelompok bayi yang diberikan

transfusi untuk mengatasi anemia (24 bayi) dengan kelompok bayi yang diberikan

transfusi untuk mempertahankan kadar hematokrit >40% (26 bayi)26.

3. Defisiensi Vitamin E

Flynn melaporkan peran vitamin E dalam mencegah kejadian RPP pada kelompok

bayi prematur10. Pemberian 50 mg vitamin E secara secara oral tiga kali sehari bersamaan

dengan dimulainya pemberian makanan peroral diketahui dapat menekan insiden RPP10.

Penelitian ini dilakukan pada bayi dengan berat badan 1360 gram3. Payne

memperlihatkan adanya perubahan dasar pada struktur sel spindel retina bayi-bayi

prematur beresiko tinggi. Sel spindel retina bayi prematur yang mendapat oksigen secara

terus menerus akibat distress pernafasan menunjukan peningkatan gap junction, yang

diyakini dapat dapat mengganggu proses pembentukan pembuluh darah yang normal29.

Vitamin E secara in vitro merupakan anti oksidan lipofilik yang poten, sedangkan

kadar vitamin ini pada bayi prematur lebih rendah sehingga asisiasi ini menjadi dasar

asumsi faktor resiko RPP10. Namun sulit untuk dibuktikan bahwa peningkatan kadar

vitamin E di dalam serum bayi akan dapat mencegah kejadian RPP30. Pemberian vitamin

E pada bayi prematur diketahui memiliki beberapa kemungkinan efek samping

enterokolitis nekrotikans, sepsis, perdarahan intra ventrikular, perdarahan retina,

perubahan respons imun, dan penekanan aktivitas bakteriostatik sel leukosit3.

4. Paparan Cahaya

Cahaya terang yang mengenai mata bayi prematur diduga menimbulkan pengaruh

untuk terjadinya RPP, namun masih diperdebatkan terdapat mekanisme terjadinya ROP

dalam hubungan dengan paparan cahaya terang pada tempat perawatan bayi intesif31.

Glass melaporkan bahwa bayi prematur yang dirawat di ruangan dengan cahaya terang

benderan 32% lebih besar peluangnya terkena RPP diabandingkan mata bayi yang

mendapat perlindungan dari paparan cahaya. Meskipun hal ini tidak secara kuat

menunjukan kepada pengaruh cahaya pada retinopati pada prematuritas, tapi Glass

menyatakan bahwa tidak ada satupun penelitian yang menyatakan cahaya fluoresen aman

bagi mata bayi32. Cahaya terang yang mengenai mata bayi prematur diduga menimbulkan

pengaruh untuk terjadinya RPP, namun masih diperdebatkan terdapat mekanisme

terjadinya ROP dalam hubungan dengan paparan cahaya terang pada tempat perawatan

bayi intesif31. Hasil yang didapat pada penelitian ini sangat dipengaruhi oleh perbedaan

intensitas paparan yang tidak terlalu besar1.

5. Karbondioksida

Retensi karbondioksida dapat mengakibatkan destruksi pembuluh darah retina bayi

prematur oleh terapi oksigen3. Patz melaporkan bahwa retensi karbondioksida adalah

faktor tunggal terpenting yang membedakan kejadi RPP pada penelitiannya pada bayi

dengan berat badan lahir < 1000 gram, namun Biglan dan Brown tidak melihat pengaruh

retensi karbondioksida terhadap insiden RPP dan malah mendapatkan bahwa bayi dengan

RPP tingkat lanjut memiliki PCO2 serum yang lebih rendah dibandingkan kelompok

kontrol10.

6. Septikemia

Beberapa penulis menunjukan septikemia sebagai salah satu faktor resiko RPP10.

Gunn et al, pada penelitian 150 bayi prematur dengan berat badan 1500 gr yang

mendapatkan suplementasi oksigen: sepsis adalah salah satu faktor yang kuat akan

terjadinya insiden RPP. Mittal et al mejelaskan bahwa sepsis oleh kandida adalah faktor

resiko yang berdiri sendiri dalam memperberat kejadian RPP dan mengakibatkan bayi

prematur membutuhkan terapi bedah laser.

7. Faktor Resiko Lain

Beberapa keadaan yang juga dilaporakan sebagai faktor resiko untuk timbulnya RPP,

namun karena belum banyak peneliti lain yang juga menilai faktor yang sama, perannya

masih membutuhkan lebih banyak data untuk mendapatkan validitasnya. Faktor tersebut

adalah sianosis, apnea, ventilasi mekanis, perdarahan intraventrikular, kejang, PDA,

preparat xanthine, preparat indometasin, asidosis, hipoksia intrauterin, distres

pernafasan3,10,31.

Kecenderungan untuk menilai bahwa RPP diakibatkan oleh terpaparnya bayi

prematur terhadap berbagai faktor resiko setelah lahir namun, pada kenyataannya ada bayi

yang sudah mengalami threshold RPP pada hari pertama atau kedua kehidupan yang

memberi kesan bahwa retinopati sudah terjadi intrauterin sebelum bayi terpapar degan

berbagai faktor resiko setelah lahir1. Ogden memperkirakan sepertiga kasus RPP memiliki

kecenderungan untuk dipengaruhi oleh faktor-faktor prenatal dibandingkan faktor-faktor

setelah lahir31.

V. Patofisiologi

RPP adalah penyakit 2 fase. Fase pertama mengacu pada obliterasi pembuluh darah

hyperoxia dan fase kedua adalah kondisi neovaskularisasi pada keadaan hipoksia35. Keadaan

neonatal hyperoxia, terjadi pada bayi prematur usai kelahiran dan saat hari pertama kehidupan,

mengakibatkan penutupan bagian dari pembuluh darah retina via proses apoptosis dan regresi

kapiler secara luas. Akibatnya, vaskularisasi normal akan terganggu sehingga menciptakan

keadaan iskemik dari retina.

Fase 1: Hyperoxia-Vasocessation40

Fase pertama RPP terjadi setelah kelahiran dengan umur gestasi berkisar 30-31 minggu.

Administrasi oksigen pada fase ini juga akan memperburuk hyperoxia, meningkatkan level

obliterasi pembuluh darah. Pada saat kebutuhan metabolik perkembangan mata meningkat,

bagian mata yang imatur tidak mendapatkan perfusi yang cukup sehingga daerah tersebut

menjadi lebih hipoksia sehingga menstimulasi produksi VEGF berlebihan yang bersifat

patologis. Oleh sebab itu, akan terjadi neovaskularisasi abnormal pada retina yang disebut

sebagai RPP.

Fase 2: Hypoxia-Vasoproliferation40

Fase ini terjadi pada umur gestasi 31-32 tahun. Tingkat VEGF meningkat ketika retina

berada pada keadaan hipoksia dan VEGF mRNA akan dieksperikan pada zona avaskular pada

mata bayi dengan threshold RPP36. IGF-1 adalah faktor pertumbuhan lain yang penting dan

levelnya bergantung pada berat badan bayi dan umur gestasi37. IGF-1 penting dalam

perkembangan pembuluh darah normal di retina dan seluruh tubuh dengan meregulasi tingkat

VEGF tanpa pengaruh tingkat oksigen37. Ketika level IGF-1, pembuluh darah tidak akan

berkembang. IGF-1 bergantung pada ketersediaan nutrisi dan diatur dengan mekanisme yang

belum dapat dijelaskan dengan pasti. Oleh sebab itu, IGF-1 yang tidak bergantung pada oksigen

dan VEGF yang bergantung pada oksigen, memiliki relasi sinergik. Tingkat IGF-1 yang rendah

dapat digunakan untuk memprediksi RPP namun, IGF-1 juga dihasilkan pada jaringan lain

sehingga tingkat IGF-1 yang rendah dapat menjadi marker umum pada bayi yang sakit dengan

resiko RPP.

Peningkatan level IGF-1 secara bertahap akan mencapai level threshold, sehingga

menstimulasi VEGF untuk memulai neovaskularisasi39. Pada proses ini, hormon lain seperti

growth hormone (GH) juga berperan dalam neovaskularisasi tanpa bergantung pada level

oksigen39.

VI. Karakteristik

Pada tahun 1984, 23 oftamologi dari 11 negara membentuk International Classification of

Retinopathy of Prematurity (ICROP). Sistem klasifikasi ini membagi lokasi penyakit ini dalam

zona-zona pada retina (1,2, dan 3), penyebaran penyakit berdasarkan arah jarum jam (1-12),

dan tingkat keparahan penyakit dalam stadium (0-5)41. RPP dapat dinilai berdasarkan:

Lokasi / Zona1

Zona I RPP

Dikutip dari: http://emedicine.medscape.com/article/976220-overview#showall

I: Terletak pada retina posterior dalam area dekat dengan titik pusat N. Optikus. Pada zona

pertama, sifatnya paling labil. Pusat dari zona 1 adalah nervus optikus. RPP yang terletak pada

zona 1 (bahkan pada stadium 1, imatur) dianggap sebagai kondisi yang kritikal dan harus

dimonitor dengan ketat. Zona I tidak mengikuti aturan ICROP41. Area ini sangat kecil dan

perubahan pada area dapat terjadi dengan sangat cepat, kadangkala dalam hitungan hari. Tanda

utama dari perburukan penyakit ini bukanlah didapatinya neovaskularisasi (seperti pada zona

lain, menurut ICROP) tetapi dengan ditemukannya pembuluh darah yang mengalami

peningkatan dilatasi41.

Zona II RPP


II: Terletak dari cincin posterior (zona 1) ke arah oraserata nasal. Zona 2 dapat berkembang

dengan cepat namun biasanya didahului dengan tanda bahaya (warning sign) yang

memperkirakan terjadinya perburukan dalam 1-2 minggu. Tanda bahaya tersebut antara lain:

(1) tampak vaskularisasi yang meningkat pada ridge (percabangan vaskular meningkat);

biasanya merupakan tanda bahwa penyakit ini mulai agresif. (2) dilatasi vaskular yang

meningkat. (3) tampak tanda hot dog pada ridge; merupakan penebalan vaskular pada ridge;

hal ini biasanya terlihat di zona posterior 2 (batas zona 1) dan merupakan indikator prognosis

yang buruk.

Zona II RPP


III: Berbentuk bulan sabit yaitu daerah yang tidak dicakup zona 2 pada daerah temporal.

Biasanya zona ini mengalami vaskularisasi lambat dan membutuhkan evaluasi dalam setiap

beberapa minggu. Banyak bayi yang tampak memiliki penyakit pada zona 3 dengan garis

demarkasi dan retina yang nonvaskular. Kondisi ini ditemukan pada balita dan dapat

dipertimbangkan sebagai penyakit sikatrisial. Pada zona ini, jarang ditemukan penyakit yang

agresif sehingga squale penyakit juga tidak didapati.

Luas1

Penyebaran penyakit dapat dibagi berdasarkan arah jarum jam (1-12).

Stadium / Tingkat Berat1

Stadium 0 adalah bentuk yang paling ringan dari RPP. Bentuk ini merupakan vaskularisasi

retina yang imatur. Stadium ini tidak memiliki demarkasi retina yang jelas antara retina yang

tervaskularisasi dengan nonvaskularisasi. Hanya dapat ditentukan perkiraan perbatasan pada

pemeriksaan.

Zona I: Akan ditemukan vitreus yang berkabut dengan saraf optik sebagai satu-

satunya landmark. Oleh sebab itu, lebih baik dilakukan pemeriksaan ulang setiap

minggu.

Zona II: Sebaiknya dilakukan pemeriksaaan setiap 2 minggu.

Zona III: Pemeriksaan setiap 3-4 minggu cukup memadai.

Garis Demarkasi pada Stadium I RPP

Dikutip dari www.rostimes.com/2011RJO/RJO20110113.htm

Stadium I ditemukan garis demarkasi tipis diantara area vaskular dan avaskular pada

retina. Garis ini tidak mempunyai ketebalan.

Zona I: Tampak sebagai garis tipis dan mendatar (biasanya pertama kali pada

daerah nasal). Tidak ada elevasi pada retina avaskular. Pebuluh retina rampak

halus, tipis, dan supel. Sebaiknya dilakukan pemeriksaan setiap minggu.

Zona II: Sebaiknya dilakukan pemeriksaan setiap 2 minggu

Zona III: Sebaiknya dilaukan setiap 3-4 minggu

Ridge Menebal pada Stadium II RPP


Stadium II: Tampak ridge luas dan tebal yang memisahkan area vaskular dan avaskular

retina.

Zona I: Apabila ada sedikit saja tanda kemerahan pada ridge, ini merupakan tanda

bahaya. Apabila terlihat adanya pembesaran pembuluh, penyakit ini dapat

dipertimbangkan telah memburuk dan harus segera dilakukan tatalaksana dalam 72

jam.

Zona II: Apabila tidak ditemukan perubahan vaskular dan tidak terjadi pembesaran

ridge, pemeriksaan mata sebaiknya dilakukan tiap 2 minggu.

Zona III: Pemeriksaan setiap 2-3 minggu cukup memadai, kecuali ditemukan

adanya pembentukan arkade vaskular.

Extraretinal Fibrovascular Poliferation pada Stadium III RPP


Stadium III: Ditemukan poliferasi fibrovaskular extraretinal (neovaskularisasi) pada ridge,

pada permukaan posterior ridge atau anterior dari rongga vitreus.

Zona I: Apabila ditemukan adanya neovaskularisasi, maka kondisi ini merupakan

kondisi yang serius dan membutuhkan terapi.

Zona II: Prethreshold adalah bila terdapat stadium III dengan penyakit plus

(keberadaan tortous dilated vessels pada posterior pole dengan stadium apapun

pada RPP).

Zona III: Pemeriksaan setiap 2-3 minggu cukup memadai, kecuali bila ditemukan

adanya pembentukan arkade vaskular

Subtotal Retinal Detachment pada Stadium IV RPP


Stadium IV: Ablasio retina terjadi secara subtotal yang berawal dari ridge. Retina tertarik

ke anterior ke dalam vitreus oleh ridge fibrovaskuler.

Stadium 4A: Tidak mengenai fovea

Stadium 4B: Mengenai fovea

Stadium V: Ablasio retina terjadi secara total berbentik seperti corong (funnel)

Stadium 5A: Corong terbuka

Stadium 5B: Corong tertutup

V. Pemeriksaan Penunjang41

Standar baku untuk menegakan diagnosis RPP adalah pemeriksaan retina dengan

menggunakan oftalmoskop binokular indirek. Dibutuhkan pemeriksaan dengan dilatasi fundus

dan depresi skleral. Alat-alat yang digunakan adalah spekulum Sauer (untuk menjaga mata

tetap dalam keadaan terbuka), depresor skleral Flynn (untuk merotasi dan mendepresi mata),

dan lensa 28 dioptri (untuk mengidentifikasi zona dengan lebih akurat). Bagian pertama pada

pemeriksaan adalah pemeriksaan eksternal, identifikasi rubeosis retina bila ditemukan. Tahap

berikutnya adalah pemeriksaan pada kutub posterios, untuk mengidentifikasi adanya penyakit

plus. Mata dirotasikan untuk mengidentifikasi ada atau tidaknya penyakit zona I. Apabila

pembuluh nasal tidak terletak pada nasal ora serrata, temuan ini dinyatakan masih berada pada

zona II. Apabila pembuluh darah nasal telah mencapai nasal ora serrata, makan mata berada

pada zona III.

VI. Tatalaksana

Terapi Bedah Ablatif (Ablative Therapy)

Tatalaksana RPP telah berubah dari penggunaan kiroterapi menjadi terapi diode laser

photocoagulation setelah pembelajaran klinis menunjukan kelebihan dari terapi laser42. Terapi

laser dapar diaplikasikan melalui 2 media: transpupillary atau trans-scerally dan waktu

pengobatannya telah diubah menjadi pada awal terjadinya RPP43. Walaupun ablasi dari retina

perifer dengan laser memang dapat menurunkan perjalanan dan insiden penyakit seperti pada

pembelajaran ETROP, pasien masih memiliki penglihatan yang buruk setelah terapi tersebut,

terutama RPP pada zona I18. Oleh sebab itu, hasil dari terapi mungkin juga bergantung pada

kemampuan bedah operator atau tingkat VEGF dalam vitreus yang tidak dapat diturunkan

dengan retinal laser photocoagulation18. Selain itu, terapi laser juga memiliki beberapa

kekurangan seperti edema kornea, reaksi anterior chamber, perdarahan intraocular,

pembentukan katarak, perubahan tekanan intraokular18. Terapi laser juga memiliki efek

samping yang berkelanjutkan seperti penurunan penglihatan yang cukup dalam, strabismus,

pelepasa retina18. Namun satu-satunya tatalaksana RPP yang telah terbukti secara evidence-

based hanyalah laser photocoagulation, tegantung dengan tingkat keparahannya, dapat

dikombinasikan dengan pembedahan vitreoretinal18.

Antivascular Endothelial Growth Factor Therapy

VEGF adalah potent mitogen untuk sel endotel vaskuler dan dibutuhkan untuk

angiogenesis fisiologis yang diregulasi dengan hipoksia jaringan37. Namun VEGF juga dapat

menstimulasi angiogenesis patologis. Oleh sebab itu, menghentikan fungsi VEGF

berkemungkinan untuk menurunkan aktivitas pembuluh darah yang diasosiasikan dengan

RPP23. Penggobatan saat ini adalah terapi ablasi retina dengan menggunakan krio atau laser

photocoagulation yang secra tidak langsung menurunkan VEGF dengan meng-ablasi retina

perifer yang tidak memiliki pembuluh darah18. Pada sisi lain, obat anti-VEGF bekerja dengan

unggul karena dapat mengurangi kehancuran jaringan namun menurunkan VEGF pada retina

dan vitreus44. Beberapa obat yang tersedia: pegaptanib sodium untuk partial blockage dari

VEGF-A atau ranibizumab, bevacizumab, dan aflibercept untuk pan-VEGF blokage.

Pegaptanib sodium adalah anti-VEGF yang dianggap opsi yang lebih aman untuk

perkembangan fisiologis bayi prematur karena bekerja sebagai selective VEGF-165 tanpa

membloke seluruh isoform VEGF. Autrata et al berhasil menunjukan hasil yang baik dengan

penggunaan intravitreal pegaptanib untuk tatalaksana RPP stadium 3+ tanpa adanya

komplikasi sistemik dan okular45. Ranibizumab memiliki yang lebih pendek dibandingkan

bevacizumab sehingga secara teori, dapat menurunkan resiko komplikasi sistemik pada bayi

prematur46. Afibercep ada protein gabungan yang memblokade seluruh isoform VEGF-A dan

memiliki ikatan afinitas yang tinggi sekaligus half-life intraocular yang lebih panjang sehingga

efek klinis menjadi lebih panjang di bandingkan ranibizumab atan bevacizumab46.

Bevacizumab adalah antibodi recombinant yang mengikat seluruh isoform VEGF-A47. Hal

ini berpotensi merugikan karena pembentukan vaskular fisiologis dapat terganggu pada waktu

yang bersamaan. Namun berat molekular yang tinggi dan sifatnya sebagai antibodi

recombinant dengan paruh hidup, membuat obat tersebut memiliki periode efektivitas yang

lebih lama. Ketika terapi ablasi membutuhkan pelatihan dan alat khusus, bevacizumab adalah

obat yang tidak mahal dan dapat diadministrasikan dengan mudah. Oleh sebab itu

penggunaanya sangat populer pada bayi dengan RPP47. Namun, bavacizumab adalah obat

untuk kanker dengan penggunaan intravena, yang belum mendapatkan persetujuan untuk

penggunaan di mata ataupun pada bayi18.

Propanolol

Propanolol telah digunakan untuk pengobatan infantile hemangiomas, dan propanolol

dihipotesis memiliki efek untuk menurunkan VEGF yang bergantung pada apikasi

sistemiknya48. VEGF dilaporkan memiliki efek blokade terhadap -adrenergic receptor pada

regulasi angiogenesis retina sehingga menurunkan ekspresi VEGF dan IGF-1, neovaskularisasi

retina, dan vascular leakage pada model tikus yang memiliki RRP49. Di sisi lain propanolol

memiliki efek samping yang buruk seperti bradikardi, blokade jantung, hipotension,

bronkospasme, hipoglikemi, dan dislipidemi50. Efek dari obat ini mungkin akan

mengecewakan pada bayi prematur yang sangan rentan sehingga keuntungan dan keamanan

propanolol untuk pengobatan RPP masih membutuhkan lebih banyak data agar validitas

penggunaannya bisa tercapai.

Terapi Gen

Chowers et al, dapat menunjukan bahwa gen transfer intravitreal dapat dilakukan pada

model tikut dengan RPP51. Lokal gen tranfer yaitu transfer intraocular dengan menggunakan

virus recombinant yang membawa gen angiostatic protein, berpotensi memberikan regulasi

vaskularisasi retina yang spesifik dan dapat dipertahankan51. Walaupun terapi gen menunjukan

hasil yang baik pada penelitian hewan, namun keamanannya masih belum dapat dipertanggung

jawabkan pada bayi prematur.

Terapi Suplementasi51

Omega-3 polyunsaturated fatty acids dilaporkan memiliki efek protektif terhadap

neovaskularisasi patologis karena peningkatan pemulihan pembuluh darah usai hilangnya

pembuluh tersebut. Efek ini dihipotesis memiliki korelasi dengan supresi tumor necrosis

factor-alpha (TNF-). Suplementasi omega-3 mungkin dapat menguntungkan untuk mencegah

RPP namun lebih banyak data lagi untuk mengegakkan keuntungan dan keamanan

penggunaannya.

Erythropoietin (EPO) dilaporkan sebagai oxygen-regulated retinal angiogenic growth

factor. Namun sebenarnya fungsi dari erythropoietin dalam angiogenesis fiosogis masih belum

diketahui. Ditemukan beberapa studi yang menunjukan adanya asosiasi administrasi EPO

dengan RPP pada bayi prematur. Suk et al berhasil menunjukan bahwa bayi prematur dengan

RRP yang mendapatkan terapi EOP, ternyata memiliki threshold RPP yang lebih tinggi

dibandingkan yang tidak mendapatkan terapi EPO. Namun tinjauan lebih lanjut diperlukan

untuk memvalidasi efikasi dan keamanan pengunaan EPO.

Granulocyte colony-stimulating factor (GCSF) adalah sitokin biologis yang bekerja

meningkatkan jumlah leukosit. GCSF dapat meningkatkan IGF-1 yang mempromosikan

vaskularisasi normal. Oleh sebab itu GCSF dapat mendukung proses angiogenesis pada retina

iskemik tanpa memberikan efek negatif terhadap VEGF.

Vitamin E adalah antioksidan yang berfungsi mencegah stress oksidative pada bayi

prematur yang rentan terhadapnya, sehingga mengakibatkan penyakit oxygen-radical disease,

salah satunya RRP. Namun penggunaanya masih menghasilkan data yang konflik sehingga

penggunaanya tidak diannjurkan. Vitamin E memiliki efek samping peningkatan kejadian

sepsis dan necrotizing enterocolitis pada bayi prematur apabila diberikan cepar melalui

intravena.

VII. Tindak Lanjut41

Dasar pemeriksaan untuk menindaklanjuti pasien dengan RPP adalah hasil dari

pemeriksaan awal. Semakin imatur vaskularisasi retina aatau semakin serius kondisi

penyakitnya, semakin pendek masa interval follow-up lanjutan yang harus dolakukan oleh

pasien sehingga perkembangan sekecil apapun mengenai perjalanan penyakit akan segera

dideteksi.

Setelah intervensi bedah dilaksanakan, oftamologis harus melakukan pemeriksaan setiap

1-2 minggu untuk menentukan apakah diperlukan terapi tambahan. Pasien yang dimonitor ini

harus menjalani pemeriksaan sampai vaskularisasi retina matur. Banyak pasien yang

kehilangan penglihatannya akibat monitor yang tidak teratur. Pada pasien yang tidak

mendapatkan tatalaksana, ablasio retina biasanya akan terjadi pada usia kelahiran 38 -42

minggu.

Juga 20% dari bayi prematur akan mengalami strabismus dan kelainan refraksi. Oleh sebab

itu, penting untuk melakukan pemeriksaan oftamologis setiap 6 bulan hingga bayi berusi 3

tahun. Dan juga 10% bayi-bayi prematur juga dapat menderita glaukoma dikemudian hari,

maka pemeriksaan harus dilakukan setiap tahun.

VIII. Prevensi41

Satu-satunya pencegahan yang bermakna adalah pencegahan kelahiran bayi prematur. Hal

ini dapat dicapai dengan perawatan antenatal yang baik. Semakin matur bayi yang lahir,

semakin kecil kemungkinan bayi menderita RPP. Penelitian menunjukan bahwa pemberian

kortikosteroid dalam masa antenatal memiliki efek protektif terhadap tingkat keparahan RPP.

Selain itu, penelitian lain juga melaporkan bahwa terapi suplementasi oksigen dengan target

saturasi 83-93% dapat menurunkan insiden RPP.

IX. Komplikasi

Komplikasi jagka panjang dari RPP antara lain: miopia, ambliopia, strabismus, nistagmus,

katarak, ruptur retina, dan ablasio retina. Vanderveen et al meneliti bahwa strabismus pada

penyakit ini dapat membaik pada usia 9 bulan.

X. Prognosis

Prognosis RPP ditentukan berdasarkan zona penyakit dan stadiumnya. Pada pasien yang

tidak mengalami perburukan dari stadium I atau II memiliki prognosis yang baik dibandingkan

pasien dengan penyakit pada zona I posterior atau stadium III, IV, dan V.

Daftar Pustaka

1. Alfian N. Faktor-faktor untuk terjadinya retinopati pada prematuritas. Sari Pediatri vol. 3.

No. 3. December 2001.

2. Royal college of paediatrics and child health. Guideline screening and treatment of

retinopathy of prematurity. UK Retinopathy of Prematurity Guideline. May, 2008.

3. Flynn JT. Retinopathy of prematurity. Pediatric opthalmology. Edisi ke-3. Philadelphia.

Sounders, 1991, h. 59-77.

4. Palmer EA et al. Incident and early course of retinopathy of prematurity. Opthalmology

1991.

5. Phelps DL. Retinopathy of prematurity. An estimate of vision loss in the United States-

1979. Pediatric, 1981.

6. Quinn GE. Retinopathy of prematurity. Intensive care of the featus and neonate. St. Luois.

Mosby, 1996.

7. American academic of opthalmology. Retina and vitreous. Basic and clinical science

course section. USA, 1997.

8. Grasber JF. Retinopathy of prematurity. Neonatology: Management, procedures, on call

problems, diseases, and drugs. Edisi ke-4. Standford. Appleton & Lange, 1999.

9. Flynn JT et al. Retinopathy of prematurity diagnosis, severity, and natural history.

Opthalmology, 1987.

10. Patz A, Palmer EA. Retinopathy of prematurity. Retina vol II. St. Louis. Mosby, 1989.

11. Kansky JJ. Retinal vascular disorder. Clinical opthalmology. Edisi ke-3. London.

Butterworth Heinemann, 1994.

12. Miller SJH. Disease of retina. Persons disease of the eye. Edisi ke-18. Edinburg. Churchill

livingstone, 1990.

13. Campbell K (1951). Intensive oxygen therapy as a possible cause of retrolental fibroplasia.

A clinical approach. Med J Aust, 1951.

14. Ashton N et al. Role of oxygen in the genesis of retrolental fibroplasia. A preliminary

report. Br J Opthhalmol, 1953.

15. Jing C, Lois E et al. Retinopathy of prematurity. Original paper. Angiogenesis, 2007.

16. Kinsey VE et al. PaO2 levels and retrolental fibroplasia. A report of the cooperative study.

Pediatrics, 1977.

17. Flynn JT. Acute proliferative retrolental fibroplasia. Multivariate risk analysis. Trans Am

Opthamol Soc, 1983.

18. Fatih MM, Serdar UC. Treatment of retinopathy: A review of conventional and promising

new therapeutic options. Int J Opthalmol, 2013.

19. Fruttiger M. Development of the retinal vasculature. Angiogenesis, 2007.

20. Mecolm JR et al. VEGF isoforms and their ecpression after a single episode of hypoxia or

repeated fluctuations between hyperoxia and hypoxia. Relevance to clinical ROP, 2004.

21. Dorell MI et al: retinal vascular development is mediated by endothelial filopodia, a

preexsisting astrocytic template and specific R-cadherin adhesion. Invest Opthalmol,

2002.

22. Weidemann A et al. Astrocyte hypoxic response is essential for pathological but not

developmental angiogenesis of the retina. Glia, 2010.

23. Smith LE et al. Essential role of growth hormone in ischemia-induced retinal

neovascularization. Science, 1997.

24. Seghezzi G et al. Fibroblast growth factor-2 (FGF-2) induces vascular endothelial growth

factor (VEGF) expression in the endothelial cells forming capillaires: an autocrine

mechanism contributing to angiogenesis. J Cell Biol, 1998.

25. Senger DR et al. Tumor cells secrete a vascular permeability factor that promotes

accumulation of ascites fluid. Science, 1983.

26. Brooks SE et al. The effect of blood transfusion protocol on retinopathy of prematurity

prospective. Randomized study. Pediatrics, 1999.

27. Sacks et al. Retrolental fibroplasea and blood transfusion in a very low birth weight infants.

Pediatric, 1981.

28. Clark et al. Blood transfusion: a possible risk factor in retrolental fibroplasia. Acta Pediatr

Scond, 1981.

29. Payne JW. Retinoapthy of prematurity. Disease of the newborn. Edisi ke-5. Philadelphia.

Sounders, 1984.

30. Sullivan L. Iron, plasma antioxidants and the oxygen radical of prematurity. AJDC, 1988.

31. Risk factor for retinopathy of prematurity. Country hills eye centre. Dikutip dari:

www.connection.com/eyedoc/roprisk.html.

32. What causes retinopathy of prematurity. Dikutip dari: www.rdcbraille.com/pbpb-c.html.

33. Reynolds JD et al. Effect of light reduction on retinopathy of prematurity (Linght-ROP).

N Engl J Med, 1998.

34. Gunn TR et al. Risk factors in retrolental fibroplasia. Pediatrics, 1980.

35. Smith LE et al. Essential role of growth hormone in ischemia-induced retinal

neovascularization. Science, 1997.

36. Young TL et al. Histopathology and vascular endothelial growth factor in untreated and

diode laser-treated retinopathy of prematurity. JAAPOS, 1997.

37. Mutlu FM et al. Screening for retinopathy of prematurity in a tertiary care newborn unit in

Turkey: frequency, outcome, and risk factor analysis. J Pediatric Opthalmol Strabismus,

2008.

38. Chen et al. Current update on retinopathy of prematurity: screening and treatment. Curr

Opin Pediatr, 2011.

39. Ola DS. Retinopathy of prematurity: What is new? Original article. University of Olso,

2015.

40. Faith M, Serdar US. Review: Treatment of retinopathy of prematurity: a review of

conventional and promosing new therapeutic options.

41. Bashour M. Retinopathy of prematurity. Emedicine. November, 2008. Diakses:

www.emedicine.medscape.com/article/1225022-diagnosis.

42. Connoly BP et al. A comparison of laser photocoagulation with cryotherapy for threshold

retinopathy of prematuriy at 10 years part 2. Refrective outcome. Opthalmology, 2002.

43. Cooke WI et al. Genetic polymorphisms and retinopathy of prematurity. Invest Opthalmol.

Vis Sci, 2004.

44. Naug H et al. Vitreal macrophages express VEGF165 in oxygen-induced retinopathy. Clin

Experiment Opthalmol, 2000.

45. Autrata R et al. Intravitreal pegaptanib combined with diode laser therapy for stage 3+

retinopathy of prematurity in zone 1 and zone II. Eur J Opthalmol, 2012.

46. Stewart MW. The expanding role of vascular endothelial growth factor inhibitors in

opthalmology. Myo Clinic Proc, 2012.

47. Krohne T et al. Intraocular pharmacokinetics of bevacizumab after a single intravitreal

injection in humans. Am J Opthalmol, 2008.

48. Filippi L et al. Study protocol: Safety and efficact of propanolol in newborns with

retinopathy of prematurity (PRO-ROP). BMC Pediatr, 2011.

49. Ristori C et al. Role of the adrenergic system in a mouse model of oxygen-induced

retinopathy: Antiangiogenic effects of beta-adrenoreceptor blokade. Invest Opthalmol,

2011.

50. Chen J et al. Propanolol inhibition of -adrenergic receptor does not supress pathologic

neovascularization in oxygen-induced retinopathy. Invest Opthalmol, 2012.

51. Chowers et al. Gene transfer by viral vectors into blood vessels in a rat model of

retinopathy of prematurity br J Opthalmol, 2001.

referat retinopati pada prematuritas

Documents