TINJAUAN PUSTAKA

UNIVERSITAS TRISAKTI

KEDOKTERAN TRISAKTI – RSAL Dr. MINTOHARDJO

FRAGILE X SYNDROME

OLEH

UTAMI NINGSIH

030.09.259

DEPARTEMEN ANAK – PROGRAM PROFESI DOKTER

KEPANITERAAN DASAR

2013

Kata Pengantar

Puji syukur dipanjatkan ke hadirat Tuhan Yang Maha Esa, karena dengan

pertolongan dan hidayahNya penyusun dapat menyelesaiakan referat yang berjudul ‘Fragile X

Syndrome’.

Dalam rangkaian penulisan referat ini penulis menyadari sepenuhnya akan keterbatasan

dan kekurangan yang penyusun miliki, referat ini tidak akan selesai tanpa bantuan dari pihak

yang telah membantu menyelesaikan referat ini.

Tidak lupa penyusun mengucapkan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada Dr. JB

Lengkong, Sp.A , Dr. Dianto , SpA, Dr. Magdalena F S, SpA , selaku pembimbing yang telah

membimbing dalam penyusunan referat ini dan memberikan sumber-sumber informasi yang

berguna untuk penulisan referat ini, serta seluruh dokter yang telah membimbing penyusun

selama di kepaniteraan dasar ilmu kesehatan anak RSAL dr. Mintohardjo, dan juga ucapan

terima kasih kepada teman-teman kepaniteraan yang telah memberi bantuan serta dukungan

kepada penyusun.

Tujuan penyusunan referat ini adalah untuk memberikan informasi kepada pembaca dan

masyarakat tentang Fragile X Syndrome dan juga sebagai tugas akhir kepaniteraan dasar penulis

di Departemen Ilmu Kesehatan Anak.

Dengan penuh kesadaran dari penyusun, meskipun telah berupaya semaksimal mungkin

untuk menyelesaikan referat ini, masih terdapat adanya kelamahan dan kekurangan. Oleh karena

itu, saran dan kritik yang membangun sangat diharapkan oleh penyusun. Akhir kata penyusun

mengharapkan semoga referat ini dapat berguna dan memberi manfaat bagi kita semua.

Jakarta, 7 November 2013

Penyusun

BAB I.

Pendahuluan

Sindrom Fragile X yang juga disebut Martin-Bell sindrom atau penanda sindrom X

adalah penyebab paling umum dari keterbelakangan mental yang diwariskan dan merupakan

penyebab kedua yang paling umum dari retardasi mental yang terkait secara genetik setelah

trisomi 21. Pada tahun 1943, Martin dan Bell diselidiki keluarga dengan anggota laki-laki

beberapa yang memiliki keterbelakangan mental. Mereka mampu menghubungkan gangguan

kognitif untuk mode yang tidak teridentifikasi terkait-X warisan. Pada tahun 1969, Lubs

menemukan materi genetik yang berlebihan yang melampaui lengan panjang dari kromosom X

pada laki-laki yang terkena dampak dan tidak terpengaruh pada kerabat mereka perempuan

Hasil ini. Tidak mungkin untuk mereproduksi sampai pentingnya media folat-kekurangan-

kekurangan timidin, yang digunakan dalam studi awal untuk limfosit budaya, diwujudkan. Sejak

1960-an dan awal 1970-an, kemajuan pemetaan gen telah mantap dan bermanfaat, dan cacat

genetik yang tepat yang menyebabkan sindrom X rapuh telah ditandai. Kemajuan dalam genetika

molekuler telah memberikan tes diagnostik dapat diandalkan. Secara klinis, pasien dengan

sindrom X rapuh memiliki sebuah array fisik, fitur kognitif, dan neurobehavioral.

BAB II.

Tinjauan Pustaka

A. Definisi

Fragile X Syndrome atau Martin-Bell Syndrome atau penanda sindrom X

adalah sindrom yang terkait dengan kelainan pada lengan panjang kromosom X

bagian distal yaitu pada Xq27.3. Fragile X Syndrome terkait berhubungan

dengan ekspansi allele. Ekspansi allele adalah suatu perubahan (peningkatan

atau pengurangan) rangkaian DNA tertentu. Pada Fragile X Syndrome ini terjadi

peningkatan pada jumlah salinan dari trinukleosida. Peningkatan ini tidak stabil

(makin membesar) dari generasi ke generasi. Hal inilah yang membedakan pola

pewarisan Fragile X syndrome dengan pewarisan gen tunggal lainnya yang

biasanya terjadi sekali dan kemudian diturunkan ke generasi seterusnya.

Pengulangan yang terjadi adalah pengulangan kodon CGG. Pola

pengulangan kodon CGG pada Fragile X Syndrome ini terbagi atas 3, yaitu:

(lihat gambar 1)

1. Normal 6-54 pengulangan

2. Intermediate 52-200 pengulangan

3. Mutasi total >200 pengulangan

Gambar 1. Pengelompokan

variasi DNA berdasarkan

pengulangan CGG.

B. Epidemiologi

Frekuensi

Amerika Serikat

Perkiraan konservatif melaporkan bahwa sindrom X rapuh mempengaruhi sekitar 1 dari

2500-4000 jantan dan 1 betina 7000-8000. Prevalensi status pembawa perempuan telah

diperkirakan setinggi 1 dalam 130-250 penduduk; prevalensi status pembawa laki-laki

diperkirakan 1 dalam 250-800 penduduk. Sebanyak 10% kasus retardasi mental yang tidak

didiagnosis sebelumnya pada laki-laki dan 3% kasus retardasi mental yang tidak didiagnosis

sebelumnya pada wanita yang dikaitkan dengan sindrom X rapuh.

Internasional

Frekuensi yang tepat tidak diketahui. Namun, data yang dikumpulkan dari Inggris dan Australia

dapat dibandingkan dengan data dari Amerika Serikat.

Mortalitas / Morbiditas

Selain dari morbiditas dikaitkan dengan keterbelakangan mental dan masalah kognitif, perilaku,

dan neuropsikologi, morbiditas dan mortalitas yang berhubungan dengan sindrom X rapuh yang

biasa-biasa saja. Masa hidup umumnya tidak terpengaruh oleh gangguan ini.

Ras

Fragile X syndrome telah dijelaskan dalam semua kelompok ras dan etnis. Frekuensi

keseluruhan di negara lain sedikit lebih rendah daripada di Amerika Serikat. Apakah hal ini

berkaitan dengan keanekaragaman ras atau etnis atau teknologi diagnostik tidak jelas.

Seks

Wanita membawa gen kelainan 2-4 kali lebih sering daripada laki-laki, namun hanya sekitar

sepertiga dari perempuan yang membawa gen abnormal memiliki karakteristik fisik kurang jelas.

Pria dengan gangguan tersebut lebih cenderung sensitif terhadap faktor lingkungan. Pola warisan

paling menyerupai X-linked dominasi dengan penetrasi bervariasi. Kelainan ini lebih jelas

terlihat pada laki-laki dibandingkan dengan perempuan.

Usia

Sindrom Fragile X adalah kelainan bawaan dan hadir saat lahir. Jika keterbelakangan mental

ditemukan selama riwayat prenatal atau keluarga, diagnosis biasanya dilakukan pada usia yang

lebih muda.

C. Etiologi

Fragile X Syndrome disebabkan oleh kelainan genetik yaitu mutasi dari gen FMR1 pada

kromosom X. FMR1 ialah gen yang bertanggung jawab untuk memproduksi protein yang

disebut FMRP. FMR1 terletak di lengan (q) panjang kromosom pada posisi 27,3 (lihat gambar

2). FMR1 ini normalnya mengandung 6-55 pengulangan kodon CGG, tetapi pada Fragile X

Syndrome FMR1 memiliki >230 pengulangan kodon CGG yang menyebabkan metilasi sehingga

FMRP tidak teraktivasi.

FMRP merupakan protein yang terdapat pada jaringan, terutama di otak dan testis. Pada

otak, protein ini berperan dalam perkembangan koneksi antara sel-sel saraf (sinaps) yang

merupakan tempat komunikasi antar sel. Protein ini juga membantu dalam pengaturan plastisitas

sinaptik yang penting untuk pembelajaran dan memori. Fungsi lainnya adalah meregulasi

sejumlah mRNA yang penting untuk fungsi saraf.

Gambar 2.

Lokasi kelainan Fragile X Syndrome.

D. Klasifikasi

1. Fragile X Syndrome (FXS) : merupakan penyebab paling umum dari gangguan mental

dan autis.

2. Fragile X associated Tremor/ Ataxia Syndrome (FXTAS) : Sebuah kondisi yang

mempengaruhi keseimbangan, tremor, dan daya ingat.

3. Fragile Xassociated Primary Ovarian Insufficiency (FXPOI) : adanya masalah pada

fungsi ovarium yang bisa menyebabkan infertilitas dan menopause lebih awal.

E. Patogenesis

Seperti yang telah dijelaskan sebelumnya, penyakit ini berawal dari adanya mutasi dari

gen FMR1 pada kromosom X. Hal ini menyebabkan metilasi DNA yang berakibat pengulangan

kodon CGG yang berlebihan yang menyebabkan FMRP tidak teraktivasi. FMRP yang tidak

teraktivasi ini kemudian menyebabkan terganggunya fungsi saraf diantaranya fungsi

pembelajaran dan memori.

F. Manifestasi Klinis

Manifestasi klinis yang tampak pada penyakit ini cukup banyak yaitu

1. Fisik (lihat gambar 3 dan 4)

a. Muka lonjong

b. Mata : strabismus

c. Mulut memiliki gigi yang terlalu padat dan langit-tinggi melengkung

d. Rahang menonjol

e. Telinga besar menonjol

f. Makro-orchidism

g. Punggung dan dada : Excavatum pectus dan skoliosis adalah temuan sering

h. Jantung : bunyi murmur atau klik,dll

Gambar 3.

Manifestasi klinis

secara fisik pada

Fragile X Syndrome

Gambar 4. Contoh fisik anak dengan Fragile X Syndrome

2. Neuropsikologi

a. Pasien memiliki fitur neuropsikologi, termasuk depresi, kecemasan umum dan

pemisahan, dan gangguan pemberontak oposisi.

b. Perilaku Autisticlike (terutama miskin kontak mata dan tangan menggigit atau

tangan mengepakkan) hadir dalam 16-30% pasien dengan Fragile X Syndrome.

Hampir perilaku laki-laki dengan sindrom X rapuh adalah serupa dengan yang

diamati pada pasien dengan attention deficit hyperactivity disorder (ADHD),

termasuk kecenderungan agresif dan defisit perhatian.

c. Sekitar 20% pasien pria dan 5% dari pasien wanita memiliki gangguan

kejang,dengan hampir setengah dari mereka mengalami kejang persisten

yangmembutuhkan terapi antikonvulsan. Timbulnya kejang biasanya pada usia 6-

24bulan. Jenis kejang yang paling sering didiagnosis adalah kejang parsial

kompleks.Selain itu, sederhana kejang parsial demam dan umum tonik-klonik

mungkin ada.

d. Beberapa orang dengan sindrom X rapuh fitur tampilan obsesif-kompulsif,

.

3. Perkembangan kognitif

a. Gangguan dalam pemusatan perhatian

b. IQ dibawah rata-rata

i. Mild : IQ 55-69

ii. Moderate : IQ 40-54

iii. Severe : IQ 25-39

iv. Profound : IQ <25

c. Sulit beradaptasi

d. Gangguan fungsi kecerdasan

4. Sensori

a. Hipoaurosal/hiperaurosal

b. Tidak dapat focus

c. Hiperaktif

d. Masalah koordinasi dan keseimbangan

5. Kemampuan berbicara dan berbahasa

a. Bicara kurang jelas

b. Kesulitan dalm menerima dan memproses informasi

6. Kemampuan motorik

a. Flat feet dan hyperextensible joints yang menyebabkan kejanggalan dalam

pergerakan motorik.

7. Kemampuan menjalani kehidupan sehari-hari

a. Tidur

i. Gelisah

ii. Bangun lebih awal (internal alarm clocks)

b. Makanan

i. Sulit menghisap/menyedot susu

ii. Sering mengisi mulut dengan makanan yang terlalu banyak

iii. Lebih suka makanan lembek.

c. Berpakaian

i. Kesulitan dalam berpakaian

G. Diagnosis

Diagnosis Fragile X Syndrome dapat ditegakkan dengan beberapa metode yaitu

1. Anamnesis

2. Pemeriksaan fisik

3. Tes Molekul DNA : menghitung jumlah awal promoter gen FMP1 dan memeriksa untuk

melihat adanya metilasi gen.

a. Southern Blot

b. PCR (polymerase Chain Reaction

4. Tes Kromosom : melihat adanya kelainan pada kromosom

H. Diagnosis Banding

Sindrome down : lakukan pemeriksaan/ tes kromosom untuk membedakan dengan

Fragile X Syndrome.

I. Penatalaksanaan

Non-Medika Mentosa

1. Terapi edukasi

a. Terapi bicara dan berbahasa : untuk memperbaiki pengucapan kata dan kalimat,

memelankan berbicara, dan menggunakan bahasa dengan lebih efektif.

b. Terapi fisik: membuat aktifitas dan latihan untuk membangun kontrol motorik dan

memperbaiki postur serta keseimbangan.

c. Terapi okupasi : untuk menemukan cara menyelesaikan tugas dan kondisi-kondisi

untuk mencocokkan kebutuhan personal dan kemampuannya.

d. Terapi tingkah laku : untuk mengidentifikasi penyebab perilaku negative anak dan

mencari cara untuk mencegah keadaan sulit dan mengajarkan anak untuk

mengatasi kesulitan

2. Terapi Gen

Medika mentosa

1. Pemberian obat sebagai protein pengganti (FMRP)

J. Prognosis

Ad Vitam : Ad Bonam

Ad Sanationam : Dubia ad Bonam

Ad Fungsionam : Dubia ad Malam

K. Pencegahan

A. Pemeriksaan Pre Natal

Seorang wanita hamil yang memiliki karakteristik yang menempatkannya di resiko untuk

fragile X, seperti cirri-ciri Fragile X atau riwayat keluarga yang mengisyaratkan adanya

fragile X disarankan untuk melakukan pemeriksaan seperti ultrasonografi, amniosentesis,

atau biopsi villus korion.

BAB. III

Penutup

Fragile X syndrome merupakan kelainan pada lengan panjang kromosom

X bagian distal yaitu pada Xq27.3 yang diakibatkan oleh mutasi gen

FMR1 (ekspansi allele). Kelainan ini merupakan penyebab paling umum dari

keterbelakangan mental yang diwariskan dan merupakan penyebab kedua yang paling

umum dari retardasi mental yang terkait secara genetik setelah trisomi 21.

Kelainan ini lebih banyak ditemukan pada laki-laki dibandingkan dengan

perempuan. Kelainan ini memberikan manifestasi klinis yang khas baik dari sisi fisik,

tingkah laku, kemampuan berbicara dan bahasa, kemampuan motorik, serta kemampuan

dalam menjalani kehidupan sehari-hari. Diagnosis dapat ditegakkan dengan cara

anamnesis, pemeriksaan fisik, serta pemeriksaan penunjang seperti tes molekul DNA dan

tes kromosom. Penatalaksaan kelainan ini dibagi atas non-medika mentosa yaitu terapi

edukasi dan medika mentosa yanitu pemberian obat pengganti protein FMR1. Prognosis

kelainan ini secara kesuluruhan cukup baik. Kelainan ini dapat dicegah dengan

melakukan pemeriksaan pre natal.

BAB. IV

Daftar Pustaka

1. Nelson WE, Kliegman R, Arvin AM. Abnormalitas Klinik karena Kromosom. In :

Wahab AS ,ed. Nelson Ilmu Kesehatan Anak Jakarta : EGC ; 2013.

2. Jewel JA. 2013.Fragile X Syndrome. Retrieved

from : http://emedicine.medscape.com/article/ 943776-overview . Accessed on : Nov 7th ,

2013.