referat 38 halaman
TRANSCRIPT
-
8/9/2019 referat 38 halaman
1/39
1
PENGARUH ROSIGLITAZONE DALAM MENINGKATKAN RISIKO
KARDIOVASKULER PADA PASIEN DENGAN DIABETES MELLITUS
TIPE 2
Kelompok II
Siska Damayanti 010516605
Ade Pambayu S. 010516606
Fadhil Rasyid 010516607
Arif Rahmat Muharram 010610060
Andita Sumantri 010610062
Isidro Lumanpauw 010610063
Astri Paramarthaputri 010610065
Bastianto Kusumajaya 010610068
Hizbillah Yazid 010610070
2010
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS AIRLANGGA SURABAYA
-
8/9/2019 referat 38 halaman
2/39
Farmasi Anti Diabetik - 2
DAFTAR ISI
Halaman Cover
01
Daftar Isi ..
02
BAB 1 PENDAHULUAN
04
1.1 Latar Belakang ..
04
1.2 Rumusan Masalah .
05
1.3
Tujuan .................................................................................................
....... 06
BAB 2 TINJAUANPUSTAKA ...................................................................... 07
2.1 Diabetes
Mellitus .......................................................................................
07
2.1.1
Definisi ...............................................................................................
...... 07
2.1.2 Klasifikasi dan
Patofisiologi .................................................................. 07
-
8/9/2019 referat 38 halaman
3/39
3
2.1.2.1 Diabetes Mellitus Tipe
1 ...................................................................... 07
2.1.2.2 Diabetes Mellitus Tipe
2 ...................................................................... 08
2.1.2.3 Diabates Mellitus
Gestational ............................................................. 09
2.1.3
Gejala .................................................................................................
...... 10
2.1.4
Diagnosis ............................................................................................
...... 11
2.1.5
Terapi .................................................................................................
..... 12
2.1.5.1 Dasar-Dasar Terapi
Primer ............................................................... 12
2.1.5.2 Dasar-Dasar Terapi
Sekunder ........................................................... 12
2.1.6
Prognosis ............................................................................................
..... 18
2.2
Rosiglitazone ......................................................................................
........ 18
-
8/9/2019 referat 38 halaman
4/39
Farmasi Anti Diabetik - 4
2.2.1
Deskripsi ............................................................................................
...... 18
2.2.2
Dosis ..................................................................................................
....... 18
2.2.3
Indikasi ...............................................................................................
..... 20
2.2.4
Farmakodinamik .................................................................................
... 20
2.2.5
Farmakokinetik ...................................................................................
... 21
2.2.6 EfekSamping ..........................................................................................
22
2.2.7
Interaksi .............................................................................................
..... 24
BAB 3
PENELITIAN ......................................................................................
26
3.1 Rosiglitazone Evaluated for Cardiovascular Outcomes An
Interim
-
8/9/2019 referat 38 halaman
5/39
5
Analysis ...
26
3.2 Effect of Rosiglitazone on The Risk of Myocardial Infarction
and Death from Cardiovascular Causes..
27
BAB 4 PEMBAHASAN ..
29
BAB 5 RINGKASAN ..
33
BAB 6 SUMMARY .
35
BAB 7 DAFTAR PUSTAKA ..
37
-
8/9/2019 referat 38 halaman
6/39
Farmasi Anti Diabetik - 6
BAB 1
PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang
Prevalensi diabetes meningkat di seluruh dunia. Mayoritas pasien dengan
diabetes akan meninggal atau mengalami kecacatan sebagai konsekuensi dari
komplikasi kardiovaskuler. Studi prospektif menunjukkan hubugan yang
berkelanjutan antara glukosa darah dan hemoglobin terglikosilasi dengan risiko efek
samping kardiovaskuler. Walau bagaimanapun , penelitian acak sebelumnya yang
mengevaluasi efek kontrol gula darah pada pasien diabetes menunjukkan bukti yang
tidak pasti mengenai dampak pada penyakit kardiovaskuler. Namun guideline terkini
merekomendasikan target level hemoglobin terglikosilasi adalah < 7% untuk pasien
diabetes.(1)
Efek terapi antidiabetik pada dampak kardiovaskuler termasuk penting karena
lebih dari 65% kematian pasien dengan diabetes adalah dari penyebab kardiovaskuler.
(2)
Penyulit mikrovaskuler merupakan penyebab terjadinya retinopati, neuropati dannefropati, sedangkan makroangiopati pada diabetes bermanifestasi sebagai
aterosklerosis dini yang dapat mengenai organ-organ vital (jantung dan otak).
Penyebab aterosklerosis pada penderita DM tipe 2 bersifat multifaktorial yang
melibatkan interaksi kompleks dari berbagai keadaan seperti hiperglikemi,
hiperlipidemi, stres oksidatif, penuaan dini, hiperinsulinemi dan/atau
hiperproinsulinemi serta perubahan-perubahan dalam proses koagulasi dan
fibrinolisis. Hipotesis terbaru mengatakan bahwa awal terjadinya lesi aterosklerosis
yaitu berupa adanya perubahan-perubahan fungsi sel endotel.4 Disfungsi endotel
dapat terjadi baik pada penderita DM tipe 2 dan juga pada penderita DM tipe 1
terutama bila telah terjadi manifestasi klinis mikroalbuminuria. Disfungsi endotel
juga dapat terjadi pada individu dengan resistensi insulin (pasien obese) atau yang
-
8/9/2019 referat 38 halaman
7/39
7
mempunyai risiko tinggi untuk menderita DM tipe 2 (toleransi glukosa terganggu)
dan penderita diabetes gestasi.
Pada penderita DM, risiko payah jantung kongestif meningkat 4 sampai 8 kali.
Peningkatan risiko ini tidak hanya disebabkan karena penyakit jantung iskemik.
Dalam beberapa tahun terakhir ini diketahui bahwa diabetes dapat mempengaruhi
otot jantung secara independen selain melalui keterlibatan aterosklerosis dini arteri
koroner yang menyebabkan penyakit jantung iskemik. Hal ini diduga karena terjadi
perubahan-perubahan antara lain terjadinya fibrosis interstisial, pembentukan
kolagen dan hipertrofi sel-sel otot jantung. Pada tingkat seluler terjadi gangguan
pengeluaran kalsium dari sitoplasma, perubahan struktur troponin T dan peningkatan
aktivitas Pyruvate Kinase. Perubahan2 ini menyebabkan gangguan kontraksi dan
relaksasi otot jantung dan peningkatan tekanan end-diastolic sehingga dapat
menimbulkan kardiomiopati restriktif.(3)
Penelitian epidemiologi menunjukkan hubungan antara level hemoglobin
terglikosilasi dan dampak pada sistem kardiovaskuler pada pasien dengan diabetes
tipe 2.(4) Dari beberapa golongan obat antidiabetik yang ada, rosiglitazone merupakan
salah satu obat dari golongan Thiazolidinedion yang dianggap terlibat dalam proses
tersebut. Penggunaan rosiglitazone berdasarkan kemampuan obat dalam menurunkan
glukosa darah dan level hemoglobin yang terglikosilasi.(5)
1.2 Rumusan Masalah
Apakah rosiglitazone dapat meningkatkan risiko penyakit kardiovaskular pada
pasien dengan diabetes mellitus tipe 2?
1.3 Tujuan
-
8/9/2019 referat 38 halaman
8/39
Farmasi Anti Diabetik - 8
Untuk mengetahui pengaruh rosiglitazone dalam meningkatkan risiko
kardiovaskular pada pasien dengan diabetes mellitus tipe 2
-
8/9/2019 referat 38 halaman
9/39
9
BAB 2
TINJAUAN PUSTAKA
2.1. DIABETES MELLITUS
2.1.1 Definisi
Diabetes mellitus berasal dari kata Yunani diabanein artinya "tembus" atau
"pancuran air", dan kata Latinmellitus atau berarti rasa manis. Sehingga diabetes
mellitus dapat juga disebut kencing manis. Diabetes mellitus merupakan penyakit
metabolik (kebanyakan herediter) sebagai akibat dari kurangnya insulin efektif baik
oleh karena adanya disfungsi sel beta pancreas atau ambilan glukosa di jaringan
perifer, atau keduanya (pada DM tipe 2) atau kurangnya insulin absolute (pada DM
tipe 1), dengan tanda-tanda hiperglikemia dan glukosuria, disertai dengan gejala
klinis akut (poliuri, polidipsi, penurunan berat badan), dan atau gejala kronik atau
kadang tanpa gejala. Gangguan primer terletak pada metabolisme karbohidrat, dan
sekunder pada metabolisme lemak dan protein.(5)
2.1.2 Klasifikasi dan Patofisiologi
Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) mengakui tiga bentuk diabetes mellitus,
yaitu tipe 1, tipe 2, dan diabetes gestasional.(5)
2.1.2.1.Diabetes mellitus tipe 1
Diabetes mellitus tipe 1 dulu disebut insulin-dependent diabetes (IDDM,
"diabetes yang bergantung pada insulin"), dicirikan dengan hilangnya sel beta
penghasil insulin padapulau-pulau Langerhanspankreas sehingga terjadi kekurangan
insulin pada tubuh. Diabetes tipe ini dapat diderita oleh anak-anak maupun orang
dewasa.(5)
Sampai saat ini diabetes tipe 1 tidak dapat dicegah. Diet dan olah raga tidak
bisa menyembuhkan ataupun mencegah diabetes tipe 1. Kebanyakan penderita
http://id.wikipedia.org/wiki/Bahasa_Yunanihttp://id.wikipedia.org/wiki/Bahasa_Latinhttp://id.wikipedia.org/wiki/Organisasi_Kesehatan_Duniahttp://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Pulau-pulau_Langerhans&action=edit&redlink=1http://id.wikipedia.org/wiki/Pankreashttp://id.wikipedia.org/wiki/Bahasa_Latinhttp://id.wikipedia.org/wiki/Organisasi_Kesehatan_Duniahttp://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Pulau-pulau_Langerhans&action=edit&redlink=1http://id.wikipedia.org/wiki/Pankreashttp://id.wikipedia.org/wiki/Bahasa_Yunani -
8/9/2019 referat 38 halaman
10/39
Farmasi Anti Diabetik - 10
diabetes tipe 1 memiliki kesehatan dan berat badan yang baik saat penyakit ini mulai
dideritanya. Selain itu, sensitivitas maupun respons tubuh terhadap insulin umumnya
normal pada penderita diabetes tipe ini, terutama pada tahap awal.(5)
Penyebab terbanyak dari kehilangan sel beta pada diabetes tipe 1 adalah
kesalahan reaksi autoimunitas yang menghancurkan sel beta pankreas. Reaksi
autoimunitas tersebut dapat dipicu oleh adanya infeksi pada tubuh.(5)
Saat ini, diabetes tipe 1 hanya dapat diobati dengan menggunakan insulin,
dengan pengawasan yang teliti terhadap tingkat glukosa darah melalui alat monitor
pengujian darah. Pengobatan dasar diabetes tipe 1, bahkan untuk tahap paling awal
sekalipun, adalah penggantian insulin. Tanpa insulin, ketosis dan diabetik
ketoacidosis bisa menyebabkan koma bahkan bisa mengakibatkan kematian.
Penekanan juga diberikan pada penyesuaian gaya hidup (diet dan olahraga). Terlepas
dari pemberian injeksi pada umumnya, juga dimungkinkan pemberian insulin melalui
pump, yang memungkinkan untuk pemberian masukan insulin 24 jam sehari pada
tingkat dosis yang telah ditentukan, juga dimungkinkan pemberian dosi dari insulin
yang dibutuhkan pada saat makan. Serta dimungkinkan juga untuk pemberian
masukan insulin melalui "inhaled powder".(5)
Perawatan diabetes tipe 1 harus berlanjut terus. Perawatan tidak akan
mempengaruhi aktivitas-aktivitas normal apabila kesadaran yang cukup, perawatan
yang tepat, dan kedisiplinan dalam pemeriksaan dan pengobatan dijalankan.(5)
2.1.2.2. Diabetes mellitus tipe 2
Diabetes mellitus tipe 2, dulu disebut non-insulin-dependent diabetes mellitus
(NIDDM, "diabetes yang tidak bergantung pada insulin") , terjadi karena kombinasi
dari "kecacatan dalam produksi insulin" dan "resistensi terhadap insulin" atau
"berkurangnya sensitifitas terhadap insulin"(adanya defek respon jaringan terhadap
insulin) yang melibatkan reseptor insulin di membran sel.(5)
Pada tahap awal abnormalitas yang paling utama adalah berkurangnya
sensitifitas terhadap insulin, yang ditandai dengan meningkatnya kadar insulin di
http://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Ketosis&action=edit&redlink=1http://id.wikipedia.org/wiki/Diabetic_ketoacidosishttp://id.wikipedia.org/wiki/Diabetic_ketoacidosishttp://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Insulin_pump&action=edit&redlink=1http://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Reseptor_insulin&action=edit&redlink=1http://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Ketosis&action=edit&redlink=1http://id.wikipedia.org/wiki/Diabetic_ketoacidosishttp://id.wikipedia.org/wiki/Diabetic_ketoacidosishttp://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Insulin_pump&action=edit&redlink=1http://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Reseptor_insulin&action=edit&redlink=1 -
8/9/2019 referat 38 halaman
11/39
11
dalam darah. Pada tahap ini, hiperglikemia dapat diatas dengan berbagai cara dan
obat anti diabetes yang dapat meningkatkan sensitifitas terhadap insulin atau
mengurangi produksi glukosa dari hepar, namun semakin parah penyakit, sekresi
insulin pun semakin berkurang, dan terapi dengan insulin kadang dibutuhkan. Ada
beberapa teori yang menyebutkan penyebab pasti dan mekanisme terjadinya resistensi
ini, namun obesitas sentral diketahui sebagai faktor predisposisi terjadinya resistensi
terhadap insulin, mungkin dalam kaitan dengan pengeluaran dari adipokines yang
merusak toleransi glukosa. (5)
Diabetes Tipe 2 biasanya, awalnya, diobati dengan cara perubahan aktivitas
fisik (biasanya peningkatan), diet (umumnya pengurangan asupan karbohidrat), dan
lewat pengurangan berat badan. Langkah yang berikutnya, jika perlu, perawatan
dengan terapi farmakologik oral Jika ini gagal, ilmu pengobatan hormon insulin akan
diperlukan untuk memelihara kadar glukosa berada dalam kadarnormal.(7)
2.1.2.3 Gestational Diabetes Mellitus
Gestational diabetes mellitus (GDM) melibatkan kombinasi dari kemampuan
reaksi dan pengeluaran hormon insulin yang tidak cukup, Terjadi selama kehamilan
dan dapat sembuh setelah melahirkan. GDM mungkin dapat merusak kesehatan janin
atau ibu, dan sekitar 2050% dari wanita penderita GDM bertahan hidup.(5)
GDM terjadi di sekitar 25% dari semua kehamilan. GDM bersifat temporer
dapat menyebabkan permasalahan dengan kehamilan, termasuk macrosomia,
kecacatan janin dan penyakit jantung bawaan pada janin. Penderita memerlukan
pengawasan medis sepanjang kehamilan.(5)
2.1.3 Gejala
Tiga serangkai yang klasik tentang gejala kencing manis adalah polyuria
(banyak kencing), polydipsia (banyak minum) dan polyphagia (banyak makan).
Ketiga gejala ini biasa disebut Trias Sindroma Diabetik. Gejala awalnya berhubungan
dengan efek langsung dari kadar gula darah yang tinggi. Jika kadar gula darah sampai
diatas 160-180 mg/dL, maka glukosa akan sampai ke urine. Jika kadarnya lebih tinggi
http://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Obat_Anti_Diabetes&action=edit&redlink=1http://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Hepar&action=edit&redlink=1http://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Obesitas_sentral&action=edit&redlink=1http://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Adipokine&action=edit&redlink=1http://id.wikipedia.org/wiki/Karbohidrathttp://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Pengurangan_berat_badan&action=edit&redlink=1http://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Macrosomia&action=edit&redlink=1http://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Polyuria&action=edit&redlink=1http://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Polydipsia&action=edit&redlink=1http://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Polyphagia&action=edit&redlink=1http://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Obat_Anti_Diabetes&action=edit&redlink=1http://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Hepar&action=edit&redlink=1http://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Obesitas_sentral&action=edit&redlink=1http://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Adipokine&action=edit&redlink=1http://id.wikipedia.org/wiki/Karbohidrathttp://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Pengurangan_berat_badan&action=edit&redlink=1http://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Macrosomia&action=edit&redlink=1http://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Polyuria&action=edit&redlink=1http://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Polydipsia&action=edit&redlink=1http://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Polyphagia&action=edit&redlink=1 -
8/9/2019 referat 38 halaman
12/39
Farmasi Anti Diabetik - 12
lagi, ginjal akan membuang air tambahan untuk mengencerkan sejumlah besar
glukosa yang hilang. Karena ginjal menghasilkan air kemih dalam jumlah yang
berlebihan, maka penderita sering berkemih dalam jumlah yang banyak (poliuri).(7)
Akibat poliuri maka penderita merasakan haus yang berlebihan sehingga
banyak minum (polidipsi).(7)
Sejumlah besar kalori hilang ke dalam air kemih, penderita mengalami
penurunan berat badan. Untuk mengkompensasikan hal ini penderita seringkali
merasakan lapar yang luar biasa sehingga banyak makan (polifagi).(5)
Gejala lainnya adalah pandangan kabur, pusing, mual dan berkurangnya
ketahanan selama melakukan olah raga. Penderita diabetes yang kurang terkontrol
lebih peka terhadap infeksi.(5)
Karena kekurangan insulin yang berat, maka sebelum menjalani pengobatan
penderita diabetes tipe I hampir selalu mengalami penurunan berat badan. Sebagian
besar penderita diabetes tipe II tidak mengalami penurunan berat badan.(5)
Gejala kronis DM yang sering muncul adalah lemah badan, kesemutan, kaku
otot, penurunan kemampuan seksual, gangguan penglihatan, sakit sendi, dan lain-lain.
(7)
2.1.4 Diagnosis
Kriteria Diagnosis DM dan Gangguan Toleransi Glukosa menurut Surabaya
1991(Modifikasi Kriteria Diagnosis DM WHO 1985) Darah Kapiler, metode
enzimatik, beban glukosa 75 gram, puasa 10- 16 jam.(7)
I. Diagnosis DM apabila:
a. Terdapat gejala-gejala DM, ditambah dengan
-
8/9/2019 referat 38 halaman
13/39
13
b. Salah satu dari GDP >120mg/dl, 2jpp > 200mg/dl ,atau glukosa darah acak
>200mg/dl.
II. Diagnosis DM apabila:
a. Tidak terdapat gejala-gejala DM, tetapi
b. Terdapat dua hasil dari GDP >120 mg/dl, 2jPP >200 mg/dl, atau gula darah
acak >200 mg/dl.
III. Diagnosis Gangguan Toleransi Glukosa (GTG) apabila GDP < 120 mg/dl dan 2j
PP antara 140-200 mg/dl
IV. Untuk kasus meragukan dengan hasil:
GDP >120 mg/dl dan 2j PP >200 mg/dl, maka ulangi pemeriksaan sekali lagi,
dengan persiapan minimal 3 hari dengan diit karbohidrat lebih dari 150 gram
perhari dan kegiatan fisik seperti biasa, kemungkinan hasil adalah:
a. DM apabila hasilnya sama atau tetap, yaitu GDP >120 mg/dl dan 2jpp >
200 mg/dl, atau apabila hasilnya memenuhi kriteria I atau II
b. GTG apabila hasil cocok dengan kriteria III.(7)
2.1.5 Terapi
Penatalaksanaan penderita Diabetes mellitus terdiri dari:
- Terapi primer
- Terapi sekunder
2.1.5.1 Dasar-dasar terapi primer :
I. Diit.
-
8/9/2019 referat 38 halaman
14/39
Farmasi Anti Diabetik - 14
Macam diit DM yang dikenal di Surabaya yaitu Diet-B, Diet B-Puasa, Diet-
B1, Diet-BI Puasa, Diet B2, Diet- B3, Diet-Be, Diet-M, Diet M Puasa, Diet-G, Diet-
KV, Diet-GL, Diet-H, Diet KV-T1, Diet KV-T2, Diet KV-T3, Diet-KV L, Diet-B1-
T1, Diet B1-T2, Diet-B1-T3, dan Diet B1-L
II. LatihanFisik. Dilakukan secara teratur tiap hari
III. Penyuluhan Kesehatan Masyarakat (PKM)
2.1.5.2 Dasar-dasar terapi sekunder:
I. Obat Hipoglikernik (OAD dan Insulin).
I.1 Obat Anti Diabetes atau Tablet OAD (disingkat: OAD)
Indikasi: DM tipe 2, DM.M (MRDM).(7)
Macam obat anti diabetik :
1. Sulfonylureas
Pertama kali disetujui FDA pada 1962 dengan label tolbutamide (Orinase),
obat golongan sulfonylurea dengan cepat menjadi pengobatan utama diabetes tipe 2.
Sulfonylurea menstimulasi sel-sel beta dalam pankreas untuk memproduksi
lebih banyak insulin. Obat ini juga membantu sel-sel dalam tubuh menjadi lebih baik
dalam mengelola insulin. Pasien yang paling baik merespon sulfonylurea adalah
pasien diabetes mellitus tipe 2 berusia di bawah 40 tahun, dengan durasi penyakit
kurang dari lima tahun sebelum pemberian obat pertama kali, dan kadar gula darah
saat puasa kurang dari 300 mg/dL (16,7 mmol/L).
Untuk mengontrol kadar gula darah secara adekuat, obat ini sebaiknya
diberikan 20-30 menit sebelum makan. Beberapa jenis obat yang mengandung
sulfonylurea antara lain chlorpropamide (Diabinese), tolazamide (Tolinase),
acetohexamide, glipizide (Glucotrol), tolbutamide (Orinase), glimepiride (Amaryl),
glyburide (DiaBeta, Micronase), glibenclamide, dan gliclazide.
-
8/9/2019 referat 38 halaman
15/39
15
Sulfonylurea sebaiknya tidak diberikan pada wanita hamil atau menyusui, dan
pasien-pasien yang alergi terhadap obat golongan sulfa. Efek samping utama obat ini
adalah kenaikan berat badan dan retensi air. Meskipun sulfonylurea memiliki risiko
hipoglikemia lebih rendah dibandingkan insulin, namun hipoglikemia yang
diakibatkan sulfonylureas bisa berlangsung lama dan berbahaya.
2. Meglitinida
Meglitinida juga termasuk jenis obat diabetes yang bekerja dengan
menstimulasi sel-sel beta pankreas untuk memproduksi insulin. Yang termasuk
golongan Meglitinides adalah repaglinida (Prandin), nateglinida (Starlix), dan
mitiglinida. Repaglinida merupakan derivat asam benzoat. Obat ini merupakan
meglitinida non-sulfonylurea yang pertama dikenalkan pada 1998.
Efek samping umum golongan meglinitide adalah diare dan sakit kepala.
Sama dengan sulfnylurea, repaglinida memilki risiko pada jantung. Jenis yang lebih
baru, seperti nateglinida, memiliki risiko sama namun lebih kecil.
3. Metformin (Biguanida)
Metformin merupakan obat yang cara kerjanya terutama menurunkan glukosadarah dengan menekan produksi glukosa yang diproduksi hati dan mengurangi
resistensi insulin. Metformin bisa digunakan sebagai monoterapi atau dikombinsikan
dengan sulfonylurea. Kombinasi dengan obat-obat sekresi insulin, insulin-sensitizing,
atau insulin sendiri akan efektif. Metformin tidak menyebabkan hipoglikemia atau
penambahan berat badan, jadi sangat baik digunakan pada pasien diabetes melitus
tipe 2 yang menderita obesitas (pada beberapa studi bahkan pasien mengalami
penurunan berat badan).
Metformin juga memiliki efek manfaat pada kadar lipid dan kolesterol dan
bersifat protektif untuk jantung. Pada sebuah studi banding, metformin menurunkan
angka kematian hingga 85% dibandingkan insulin (28%), sulfonylurea (16%), dan
-
8/9/2019 referat 38 halaman
16/39
Farmasi Anti Diabetik - 16
thiazolidinedione (14%). Obat ini juga pilihan pertama untuk anak-anak dan terbukti
efektif untuk wanita yang menderita polikistik ovarium dan resistensi insulin.
Metformin memiliki kontraindikasi dengan pasien yang memiliki insufisiensi
ginjal (misal: kadar kreatinin dalam serum 1,5 mg/dL pada pria dan 1,4 mg/dL pada
wanita, atau terdapat pembersihan kreatinin abnormal) atau asidosis metabolik akut
maupun kronis. Namun yang lebih hati-hati lagi adalah penggunaan metformin pada
gangguan hati berat dan hipoksemia (pada pulmonary obstruktif kronis atau gagal
jantung kongenstif), dan pecandu alkohol berat maupun sedang. Pada pasien-pasien
ini, metformin bisa menyebabkan asidosis laktat, suatu kondisi yang pada 50 persen
pasien bisa fatal (1 episode per 100.000 pasien setiap tahun).
Meski manfaatnya sudah terbukti, namun Metformin juga tidak terlepas dari
efek samping. Misalnya rasa metalik, masalah pada gastrointestinal termasuk mual
dan diare. Metformin juga mengurangi penyerapan vitamin B1 dan asam folat, yang
sangat penting mencegah gangguan jantung. Ada laporan ditemukannya asidosis
laktat, kondisi yang berpotensi mengncam jiwa, khususnya pada mereka yang
memiliki faktor risiko. Namun analisis keseluruhan menyebutkan tidak ada risiko
metformin yang lebih besar dibandingkan obat diabetes tipe 2 lain.
4. Thiazolidinedione
Thiazolidinedione (sering juga disebut TZDs atau glitazone) berfungsi
memperbaiki sensitivitas insulin dengan mengaktifkan gen-gen tertentu yang terlibat
dalam sintesa lemak dan metabolisme karbohidrat. Thiazolidinedione tidak
menyebabkan hipoglikemia jika digunakan sebagai terapi tunggal, meskipun mereka
seringkali diberikan secara kombinasi dengan sulfonylurea, insulin, atau metformin.
Beberapa studi menunjukkan thiazolidinediones mengakibatkan berbagai efek
baik pada jantung, termasuk penurunan tekanan darah dan peningkatan trigliserida
dan kadar kolesterol (termasuk peningkatan kadar HDL, yang dikenal sebagai
kolesterol baik). Obat ini juga meredam molekul yang disebut 11Best HSK-1 yang
-
8/9/2019 referat 38 halaman
17/39
17
berperan penting pada sindrom metabolik (kondisi pre-diabetes, termasuk tekanan
darah tinggi dan obesitas) dan diabetes melitus tipe 2.
Thiazolidinediones bisa menyebabkan anemia dan bersama obat diabetes oral
lainnya bisa menaikkan berat badan meski masih dalam skala moderat. Obat ini juga
meningkatkan risiko peningkatan cairan yang akan memperburuk gagal jantung.
Faktanya, troglitazone (Rezulin), agen pertama golongan ini ditarik dari pasaran
setelah ditemukan laporan gagal jantung, gagal hati, dan kematian. Tetapi
thiazolidinedione saat ini tidak menunjukkan efek yang sama pada hati meskipun ada
beberapa laporan liver injury.
5. Alpha-Glucosidase Inhibitors
Alpha-glucosidase inhibitor, termasuk di dalamnya acarbose (Precose,
Glucobay) dan miglitol (Glyset) memiliki cara kerja mengurangi kadar glukosa
dengan mengintervensi penyerapan sari pati dalam usus. Acarbose cenderung
menurunkan kadar insulin setelah makan, yang merupakan keuntungan khusus obat
ini, karena kadar insulin yang tinggi setelah makan berkaitan dengan peningkatan
risiko penyakit jantung. Studi tahun 2002 juga menemukan bahwa obat ini
kemungkinan bisa menunda datangnya diabetes tipe 2 pada orang risiko tinggi.Alpha-glucosidase inhibitor tidak seefektif obat lain bila digunakan sebagai terapi
tunggal. Namun bila digunakan secara kombinasi, misalnya dengan metformin,
insulin, atau sulfonylurea, bisa meningkatkan efektivitasnya.
Efek samping yang paling sering dikeluhkan adalah produksi gas dalam perut
dan diare, khususnya setelah konsumsi makanan tinggi kandungan karbohidrat yang
menyebabkan sepertiga pasien berhenti menggunakan obat ini. Medikasi obat ini
dilakukan saat makan. Obat ini juga kemungkinan mempengaruhi penyerapan zatbesi.
Obat-obat yang mudah berikatan dengan obat lain seperti cholestyramine,
seharusnya diberikan dengan rentang pemberian dua atau empat jam dengan alpha-
-
8/9/2019 referat 38 halaman
18/39
Farmasi Anti Diabetik - 18
glucosidase inhibitor untuk menghindari interaksi obat. Obat-obat absorban dan
preparat enzim digestif sebaiknya tidak diberikan bersama acarbose.
6. Vildagliptin
Vildagliptin adalah 'Dipeptidyl peptidase-4 Inhibitor (DPP-4 Inh) yang
berpotensi, selektif dan reversibel. Melalui mekanisme itu, vildagliptin
memperpanjang waktu kerja GLP-1 sehingga terjadi peningkatan insulin dan
sekaligus menekan sekresi glukagon sehingga terjadi kontrol glukosa darah yang
diinginkan.
Obat ini berfungsi menghemat fungsi sel beta penkreas, memperbaiki fungsi
sel beta, merupakan satu-satunya jenis OAD yang juga bekerja terhadap sel alfa,
meminimalisir interaksi obat dan efektif terhadap obat pengobatan diabetes yang
sudah gagal dengan terapi lain.(6)
Klasifikasi klinik OAD secara rasional berdasar indikasi:
A. Apabila perlu hipoglikemi kuat, gunakan golongan glibenklamid (Englucci &
Daonil) dosis maksimal 2-3 tablet perhari, atau klorpropamid (Diabenese) dosis
maksimal 2 tablet per hari)
B. Untuk DM plus kelainan faal hepar dan atau ginjal, gunakan golongan gliquidon
(Glurenorm) dosis maksimal 4 tablet per hari.
C. Untuk DM plus angiopati, gunakan golongan glikiazid (Diamicron, dosis
maksimal 4 tablet per hari)
D. Untuk DM ringan atau sedang, atau gangguan pasca-reseptor, gunakan golongan
glipizid (Minidiab, dosis maksimal 6 tablet per hari).(7)
I.2 INSULIN
Indikasi terapi insulin :
1. DM tipe-l, DM-M (MRDM)
-
8/9/2019 referat 38 halaman
19/39
19
2. Koma Diabetik
3. DM tipe-2 dan keadaan tertentu seperti DM dengan secondary failure dan OAD,
DM + kehamilan, DM dengan selulitis/ gangren/infeksi lainnya, DM + fraktur, DM +
hepatitis khronik/ Cirrhosis, DM + operasi, DM + TBC Paru, DM + Graves disease,
DM + kanker
Macam Insulin
1. Insulin Konvensional
2. Insulin Monokomponen
3. BHI (Biosynthetic Human Insulin)
II. Cangkok pancreas.
Belum dilakukan di Indonesia(7)
2.1.6 Prognosis
Prognosis tergantung pada keadaan regulasi DM, Regulasi teratur dan baik
akan memberi prognosis baik. Sedangkan prognosis nefropati diabetik kurang baik.(5)
2.2. ROSILGITAZONE
2.2.1 Deskripsi
Nama Dagang :
Di Amerika Serikat, obat ini dipasarkan oleh perusahaan farmasi
GlaxoSmithKline sebagai obat tunggal (avandia) dan sebagai obat dengan
metformin (avandamet) atau dengan glimepiride (Avandaryl). Penjualan
tahunan mencapai puncaknya pada sekitar $ 2.5bn pada tahun 2006,
-
8/9/2019 referat 38 halaman
20/39
Farmasi Anti Diabetik - 20
tetapi menurun setelah laporan efek samping. Paten obat ini berakhir
pada tahun 2012.(8)
2.2.2 DosisRosiglitazone diindikasikan sebagai monoterapi yang disertai dengan diet dan
latihan fisik untuk meningkatkan kontrol kadar gula dalam darah pada pasien dengan
diabetes melitus tipe 2. Rosiglitazone jug diindikasikan sebagai kombinasi dengan
metformin dan sulfonyluria dimana diet dan latihan fisik gagal dilakukan. Apabila
pasien telah mendapat metformin atau sulfonyluria, pemberian Rosiglitazone dapat
diberikan dalam regimen dosis tertentu. Penggunaan kombinasi dengan insulin telah
dilakukan walaupun tidak merupakan indikasi yang diterima.
Oleh karena agent ini bekerja apabila terdapat endogenous insulin, maka tidak
dianjurkan penggunaan pada diabetes melitus tipe 1 ataupun pada Diabetes
Ketoasidosis(DKA).
Seperti thiazolidinedion lain, Rosiglitazone dapat menyebabkan peningkatan
ovulasi sehingga pasien wanita perlu diinformasikan risiko terjadinya kehamilan
apabila kontasepsi tidak dilakukan.
Rosiglitazone maleat memiliki kasifikasi obat kategori C pada kehamilan.
Obat ini tidak memiliki efek pada implantasi embryo pada awal kehamilan saat diuji
pada mencit, namun penggunaan pada masa kehamilan lanjut dapat menyebabkan
kematian janin dan terhambatnya pertumbuhan pada percobaan terhadap kelinci dan
mencit. Teratogenisitas tidak didapatkan pada percobaan 3mg/kg pada tikus dan
100mg/kg pada kelinci, namun penelitian ini tidak adekuat sehingga Rosiglitazone
tidak dianjurkan untuk diberikan dalam kehamilan kecuali hasilnya lebih diutamakan
dibanding dengan risiko pada fetus. Selain itu, berdasarkan fakta bahwa kadar gula
abnormal pada kehamilan sering dikaitkan dengan kongenital anomali serta neonatal
mortbidity dan mortality. Beberapa pakar menganjurkan insulin monotherapy sebagai
pilihan dalam kehamilan untuk mengontrol kadar gula darah.
-
8/9/2019 referat 38 halaman
21/39
21
Rosiglitazone maleat di Amerika Serikat tersedia dalam sediaan film-coated
tablet segi lima 2mg(jambon), 4mg(oranye), dan 8mg(merah-coklat). Pasien
monoterapi maupun kombinasi dengan sulfonlyuria dan metformin dimulai dengan
dosis 4mg/hari. SIngle dose maupun dosis terbagi dapat diberikan. Apabila setelah 8-
12 minggu kadar glukosa puasa masih tidak terkontrol, dapat dilakukan peningkatan
dosis 8mg/hari baik monoterapi maupun kombinasi dengan metformin. Penggunaan
kombinasi dengan sulfonyluria dengan dosis lebih dari 4mg/hari tidak dianurkan
sehingga produsen menyarankan untuk megurangi dosis sulfonyluria apabila terjadi
hipoglikemi pada pasien.
Pemberian Rosiglitazone terhadap pasien dengan gangguan fungsi ginjal tidak
perlu dilakukan. Apabila melakukan pergantian jenis obat anti diabetes (OAD) lain
menjadi Rosiglitazone, terapi perlu dilakukan berdasarkan kebutuhan pasien. Diet dan
latihan fisik sebaiknya menjadi kunci utama dalam terapi. Tidak ada bukti klinis nyata
mengenai ekuivalensi dosis antara golongan obat thiazolidinediones.(9)
2.2.3 Indikasi
Obat ini digunakan untuk DM tipe 2 yang tidak memberi respons dengan diet
dan latihan fisik, sebagai monoterapi atau ditambahkan pada mereka yang tidak
memberi respons pada obat hipoglikemik lain (sulfonil urea, metformin) atau insulin.
(10)
2.2.4 Farmakodinamik
Tiazolidinedion merupakan agonist poten dan selektif PPAR, mengaktifkan
PPAR membentuk PPAR-RXR dan terbentuklah adipose PPAR mengurangi
keluarnya asam lemakmenuju ke otot, karenanyadapat mengurangi resistensi insulin.
Pendapat lain, aktivasihormon adiposity dan adipokin, yang nampaknyaadalah
adiponektin. Senyawa ini dapat meningkatkan sensitivitas insulin melalui
-
8/9/2019 referat 38 halaman
22/39
Farmasi Anti Diabetik - 22
peningkatan AMPkinase yang merangsang transport glukosa kesel dan meningkatkan
oksidasi asam lemak. Jadi agar obat dapat bekerja harus tersedia insulin.
Selain itu glitazonjuga menurunkan produksi glukosa hepar, menurunkan
asam lemak bebas di plasma dan remodeling jaringan adipose
Rosiglitazon dapat menurunkan HbA1c (1,0-1,5) dan berkecenderungan
meningkatkan HDL, sedang efeknya pada trigliserid dan LDL bervariasi.(10)
2.2.5 Farmakokinetik
Rosiglitazone memiliki bioavailabilitas per oral yang absolute, yaitu 99%.
Kadar puncak plasma tercapai dalam waktu 1 jam setelah pemberian. Kadar plasma
maksimum dan kadar plasma di bawah area kurva (AUC) meningkat secara
proporsional 0.2-20mg.
Efek terhadap makanan telah diteliti dalam sebuah studi dengan 12
sukarelawan sehat yang diberi 2mg dosis tunggal Rosiglitazone setelah diet tinggi
lemak. Rosiglitazone tidak dipengaruhi oleh makanan, walaupun kecepatani absorbsi
lebih lambat dan konsentrasi puncak plasma lebih rendah.
Rosiglitazone memiliki ikatan terhadap protein 99.8%, terutama terhadap
albumin. Rerata volume oral distribusi adalah 17,6 L. Dalam tubuh, Rosiglitazone
dimetabolisme oleh 2 jalur utama, N-demetilasi dan hidroksilasi, yang diikuti engan
konjugasi dengan sulfat dan asam glukoronat. Cytochrome P450 (CYP) 2C8
isoenzim memegang peran utama dalam metabolisme. Hasil metabolit, dalam bentuk
sulfat dan glukoronidase lebih tidak potent daripada substansi utama dan tidak
memberikan kontribusi terhadap farmakokinetik obat. Ekskresi metabolit terutama di
urin (64%) dan sisanya melalui feses (23%). Rosiglitazone memiliki waktu paruh
(T1/2) 3-4 jam.
Faktor genetic (ras) dan merokok tidak memiliki efek signifikan terhadap
efek farmakokinetik Rosiglitazone. Cmax dan AUC diperkirakan 38% dan 36% atau
-
8/9/2019 referat 38 halaman
23/39
23
lebih rendah. bagaimanapun, pada area klinis yang lebih luas, perbedaan
farmakokinetik ini tidaklah penting, seperti terlihat pada lebih dari 1000 data pasien
dengan diabetes tipe 2 mengindikasikan bahwa tidak ada efek yang signifikan dari
farmakokinetik obat rosiglitazone.
Pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal ringan sampai sedang,
farmakokinetik rosiglitazone tidak berubah pada penggunaan dosis 8mg / hari. pada
pasien dengan gagal ginjal berat, rata rata fraks obat tak berikat meningkat hingga
38% dibandingkan dengan grup yang normal, dan ini mungkin dapat menimbulkan
konsentrasi total yang lebih rendah pada pasien dengan gagal ginjal yang berat. cmax
dan AUC tidak dipengaruhi oleh hemodialysis.
Pada studi dosis tunggal, open trial evaluated farmakokinetik dari
rosiglitazone 2x4mg pada 17 pasien yang sehat dan 18 pasien dengan gangguan hepar
kronis naik 34% Cmax menurun 21%, AUC dan Cmax dari obat yang tak berikatan
meningkat hingga 188% dan 70%, masing masing, dan waktu paruh memanjang
hingga 2jam pada pasien dengan gangguan kronis hepar dibandingkan dengan control
yang normal. Dianjurkan untuk mengetes fungsi hati sebelum dan selama
pengobatan, namun tidak ada pengaturan dosis yang spesifik.(9)
2.2.6 Efek Samping
Dalam studi Rosiglitazone yang diberikan baik tunggal ataupun kombinasi
dengan metformin atau sulfonylurea terhadap 4598 pasien dengan Diabetes Melitus
tipe 2 pada percobaan klinis dengan sampel 4600 pasien, ditemukan efek samping
antara lain : ISPA (9.9%), cedera(7.6%), dan sakit kepala (5.9%). Infeksi dan sakit
kepala juga ditemukan dalam pemberian obat golongan thiazolidinedion lainnya.
Risiko hipoglikemi dengan monoterapi Rosiglitazone rendah (0.6%) , akan
tetapi pasien yang diterapi kombinasi dengan sulfonylurea dan insulin mungkin dapat
-
8/9/2019 referat 38 halaman
24/39
Farmasi Anti Diabetik - 24
meningkatkan kejadian hipoglikemi sehingga pemberian dosis obat kombinasi perlu
dipertimbangkan.
Thiazolidinedione dapat menyebabkan retensi cairan yang dapat kegawatan
dan menyebabkan gagal jantung. Oleh karena itu, produsen Rosiglitazone
merekomendasi pasien dengan risiko dan tanda-tanda gagal jantung untuk tidak
menggunakan Rosiglitazone apabila terjadi perubahan cardiac status. Walaupun Pada
percobaan terhadap tikus coba dengan Thiazolidinedion dosis tinggi dapat terjadi
cardiac hypertrofi, namun pada pemberian Rosiglitazone tidak menunjukan adanya
perubahan struktur maupun fungsi jantung.
Efek samping lain adalah edema ringan hingga sedang, dimana pasien yang
diterapi dengan Rosiglitazone memiliki risiko edema (4,8%) lebih tinggi dibanding
pasien yang dirawat dengan placebo. Frekuensi ini menjadi lebih tinggi apabila
dikombinasi dengan insulin (14,7%) apabila dibandingkan dengan monoterapi
insulin. Dalam suatu studi, doubleblind-placebo controlled trial, peningkatan rata-rata
volume plasma adalah (1,8 ml/kg) pada pemberian 8mg/hari. Dalam studi, didapatkan
2 orang pasien, salah seorang pasien mengalami sesak nafas dan efusi pleura pada
penggunaan 8mg/hari dan pasein lain mengalami edema ringan pada penggunaan
8mg/hari dan saat obat dihentikan, pasien tersebut pulih.
Rosiglitazone dikaitkan dengan penurunan ringan hemoglobin (1 g/dl) dan
hematokrit (3.3%), namun tidak ada bukti yang menguatkan bahwa hal ini
mempengaruhi erythropoiesis atau merusak sel darah merah. Anemia dilaporkan pada
1.9% pasien dan pada penggunaan kombinasi tingkat terjadinya anemia lebih tinggi
daripada monoterapi.
Penggunaan Rosiglitazone, seperti thiazolidinedion lain, berhubungan dengan penambahan berat badan yang belum jelas penyebabnya apakah mungkin
multifaktorial ataupun berhubungan dengan retensi cairan dan penimbunan lemak.
Dalam studi pemberian Rosiglitazone 4mg 2 kali/hari terjadi peningkatan signifikan
-
8/9/2019 referat 38 halaman
25/39
25
pada daerah lemak subuktan dan lemak pada hati, namun tidak terjadi peningkatan
lemak intraabdomen.
Penggunaan Rosiglitazone juga pernah dikaitkan dengan hepatotoksisitas
dengan ditemukanny seorang wanita 58 tahun dengan diabetes lama, terjadi
peningkatan enzim hati dan mengalami ikterus setelah 3 minggu diterapi 4mg/hari
dan kembali normal setelah 4 minggu terapi dihentikan. Sebuat kasus lain dimana
wanita 47 tahun dengan diabetes, hipertensi, herpes zooster, depresi, dan diabetes
gastroparesis yang mengalami peningkatan alkali fosfatase 5 kali batas normal setelah
menggunakan 4mg/hari selama 5 bulan. Setelah terapi dihentikan, tingkat fosfatase
kembali normal dalam 2 minggu.
Oleh karena itu, penggunaan Rosiglitazone perlu dilakukan monitoring secara
hati-hati pada pasien dengan peningkatan enzim hati dan apabila meningkat tinggi,
penggunaan Rosiglitazone harus dihentikan.
Penggunaan Rosiglitazone dalam studi, juga ditemukan terjadi perubahan
profil lipid. Pada studi 26 minggu monoterapi Rosiglitazone terjadi peningkatan
kenaikan low-density lipoprotein (LDL, 14-19%) dan high-density lipoprotein (HDL,
11-14%). Dalam studi 52 minggu double blind penggunaan rosiglitazone 4 dan8mg/hari dan glyburide-controlled trial, dikaitkan dengan peningkatan LDL rata-rata
12% dan HDL 19%. Peningkatan LDL terjadi terutama pada 1-2 bulan pertama,
sedangkan HDL meningkat secara linier. Perubahan Trigliserid (TG) umumnya tidak
didapatkan perbedaan dengan plasebo. Penuruan asam lemak bebas sebesar 22%
pada penggunaan Rosiglitazone, sedangkan 5% pada penggunaan glyburide pada
minggu ke 52.(9)
2.2.7 Interaksi
Oleh karena Rosiglitazone terutama dimetabolisme oleh CYP2C8, sebenarnya
memiliki tendensi rendah dalam interaksi antar obat. Walaupun isoenzim tidak
merupakan salah satu rute utama dalam metabolisme obat, namun beberapa substrat
-
8/9/2019 referat 38 halaman
26/39
Farmasi Anti Diabetik - 26
obat CYP2C8 seperti cerivastatin, paclitaxel, zopiclone, dan enantiomers dari
verapamil.
Studi farmakokinetik yang mengevaluasi potensial interaksiobat dengan
Rosiglitazone menunjukan tidak ada interaksi antar obat anti diabetes (OAD,
glyburide, acarbose, metformin), substrate of CYP3A4 (nifedipine, oral
contraceptives), digoxin, warfarin, maupun ranitidine.(9)
-
8/9/2019 referat 38 halaman
27/39
27
BAB 3
PENELITIAN
3.1 Rosiglitazone Evaluated for Cardiovascular Outcomes An
Interim Analysis
Background
A recent meta-analysis raised concern regarding an increased risk of myocardial in-
farction and death from cardiovascular causes associated with rosiglitazone treatment
of type 2 diabetes.
Methods
We conducted an unplanned interim analysis of a randomized, multicenter, open-
label, noninferiority trial involving 4447 patients with type 2 diabetes who had
inadequate glycemic control while receiving metformin or sulfonylurea, in which
2220 patients were assigned to receive add-on rosiglitazone (rosiglitazone group), and
2227 to receive a combination of metformin plus sulfonylurea (control group). The
primary end point was hospitalization or death from cardiovascular causes.
Results
Because the mean follow-up was only 3.75 years, our interim analysis had limitedsta- tistical power to detect treatment differences. A total of 217 patients in the
rosiglitazone group and 202 patients in the control group had the adjudicated primary
end point (hazard ratio, 1.08; 95% confidence interval [CI], 0.89 to 1.31). After the
inclusion of end points pending adjudication, the hazard ratio was 1.11 (95% CI, 0.93
to 1.32). There were no statistically significant differences between the rosiglitazone
group and the control group regarding myocardial infarction and death from
cardiovascular causes or any cause. There were more patients with heart failure in the
rosiglitazone group than in the control group (hazard ratio, 2.15; 95% CI, 1.30 to
3.57).
Conclusions
-
8/9/2019 referat 38 halaman
28/39
Farmasi Anti Diabetik - 28
Our interim findings from this ongoing study were inconclusive regarding the effect
of rosiglitazone on the overall risk of hospitalization or death from cardiovascular
causes. There was no evidence of any increase in death from either cardiovascular
causes or all causes. Rosiglitazone was associated with an increased risk of heart
failure. The data were insufficient to determine whether the drug was associated with
an increase in the risk of myocardial infarction. (10)
3.2 Effect of Rosiglitazone on The Risk of Myocardial Infarction and
Death from Cardiovascular Causes
BackgroundRosiglitazone is widely used to treat patients with type 2 diabetes mellitus, but its
effect on cardiovascular morbidity and mortality has not been determined.
Methods
We conducted searches of the published literature, the Web site of the Food and Drug
Administration, and a clinical-trials registry maintained by the drug manu- facturer
(GlaxoSmithKline). Criteria for inclusion in our meta-analysis included a study
duration of more than 24 weeks, the use of a randomized control group not receiving
rosiglitazone, and the availability of outcome data for myocardial infarc- tion and
death from cardiovascular causes. Of 116 potentially relevant studies, 42 trials met
the inclusion criteria. We tabulated all occurrences of myocardial infarc- tion and
death from cardiovascular causes.
Results
Data were combined by means of a fixed-effects model. In the 42 trials, the mean age
of the subjects was approximately 56 years, and the mean baseline glycated
hemoglobin level was approximately 8.2%. In the rosiglitazone group, as compared
with the control group, the odds ratio for myocardial infarction was 1.43 (95%
confidence interval [CI], 1.03 to 1.98; P=0.03), and the odds ratio for death from
cardiovascular causes was 1.64 (95% CI, 0.98 to 2.74; P=0.06).
Conclusions
-
8/9/2019 referat 38 halaman
29/39
29
Rosiglitazone was associated with a significant increase in the risk of myocardial
infarction and with an increase in the risk of death from cardiovascular causes that
had borderline significance. Our study was limited by a lack of access to original
source data, which would have enabled time-to-event analysis. Despite these limita-
tions, patients and providers should consider the potential for serious adverse car-
diovascular effects of treatment with rosiglitazone for type 2 diabetes. (2)
-
8/9/2019 referat 38 halaman
30/39
Farmasi Anti Diabetik - 30
BAB 4
PEMBAHASAN
Diabetes mellitus merupakan penyakit metabolik (kebanyakan herediter)
sebagai akibat dari kurangnya insulin efektif baik oleh karena adanya disfungsi sel
beta pankreas atau ambilan glukosa di jaringan perifer, atau keduanya (pada DM tipe
2) atau kurangnya insulin absolut (pada DM tipe 1), dengan tanda-tanda
hiperglikemia dan glukosuria, disertai dengan gejala klinis akut (poliuri, polidipsi,
penurunan berat badan), dan atau gejala kronik atau kadang tanpa gejala. Diabetes
yang sering terjadi adalah diabetes mellitus tipe 2 karena faktor genetik.
Diabetes mellitus tipe 2, dulu disebut non-insulin-dependent diabetes mellitus
(NIDDM, "diabetes yang tidak bergantung pada insulin") , terjadi karena kombinasi
dari kecacatan dalam produksi insulin dan resistensi terhadap insulin atau
berkurangnya sensitifitas terhadap insulin (adanya defek respon jaringan terhadap
insulin) yang melibatkan reseptor insulin di membran sel.
Gejala yang terjadi pada diabetes mellitus tipe 2 antara lain polyuria (banyakkencing),polydipsia (banyak minum) danpolyphagia (banyak makan). Ketiga gejala
ini biasa disebut Trias Sindroma Diabetik. Kemudian diikuti oleh gejala kronis DM
yang sering muncul antara lain lemah badan, kesemutan, kaku otot, penurunan
kemampuan seksual, gangguan penglihatan, sakit sendi, dan lain-lain.
Diagnosis DM terutama apabila terdapat gejala-gejala DM ditambah dengan
GDP >120mg/dl, 2 jpp > 200mg/dl ,atau glukosa darah acak >200mg/dl.
Penatalaksanaan penderita diabetes mellitus terdiri dari terapi primer dan
terapi sekunder. Terapi primer berupa diet, latihan fisik, dan penyuluhan kesehatan
masyarakat. Sedangkan terapi sekunder berupa obat anti-diabetik (OAD dan insulin)
serta cangkok pankreas. Golongan obat oral anti-diabetik antara lain Sulfonylurea,
http://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Reseptor_insulin&action=edit&redlink=1http://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Polyuria&action=edit&redlink=1http://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Polydipsia&action=edit&redlink=1http://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Polyphagia&action=edit&redlink=1http://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Reseptor_insulin&action=edit&redlink=1http://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Polyuria&action=edit&redlink=1http://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Polydipsia&action=edit&redlink=1http://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Polyphagia&action=edit&redlink=1 -
8/9/2019 referat 38 halaman
31/39
31
Meglitinide, Metformin, Thiazolindinedhione, Alpha- glukosidase inhibitor,dan
Vildagliptin.
Salah satu terapi oral antidiabetik adalah rosiglitazone yang merupakan
golongan Thiazolidinediones. Thiazolidinediones bekerja menurunkan reistensi
insulin. Thiazolidinediones bekerja pada reseptor PPAR ( Peroxisome Proliferator-
Activated receptor gamma. Reseptor ini dapat ditemukan pada otot, lemak dan hepar.
Reseptor ini memodulasi ekspresi gen yang mempengaruhi metabolisme karbohidrat
dan lemak, sinyal transduksi dari insulin serta diferensiasi jaringan adiposa. Selain
bekerja pada jaringan adiposa, miosit dan hepatosit, thiazoldinediones juga berefek
pada vaskular endotel, sistem imun, ovarium serta tumor sel melalui jalur PPAR-g
yang berbeda-beda. Pada orang dengan diabetes, thiazolidinediones bekerja terutama
pada jaringan adipopsa dengan cara meningkatkan ambilan glukosa serta
mempengaruhi pembentukan hormon pemecahan lemak dan protein. sehingga dapat
menurunkan kadar gula dalam darah.
Salah satu obat golongan Thiazolidinediones yang ada di pasaran adalah
Rosiglitazone. Rosiglitazone cepat diserap sangat terikat protein. obat ini
dimetabolisme di liver oleh sitokrom P2C8 dan P2C9. Obat ini dapat digunakan satu
sampai dua kali sehari dengan dosis total per hari 4-8 mg. Obat ini memepunyai efek
samping yang sama seperti golongan thiazolidinediones yang lain namun tidak
menunjukkan interaksi obat yang signifikan. Rosiglitazone digunakan pada diabetes
mellitus tipe 2 sebagai monoterapi atau kombinasi dengan biguanide, sulfonylurea,
dan insulin.
Rosiglitazone memiliki efektivitas euglikemia sebesar 70 % pada penguna
pertama. Respon pengobatan rosiglitazone sebenarnya sama dengan penggunaan
golongan sulfonylurea dan biguanide, namun karena obat ini mempengaruhi pada
tingkat gen, menyebabkan slow onset dan offset selama beberapa minggu atau bulan.
Kombinasi rosiglitazone dan golongan sulfonylurea dapat menyebabkan efek
hipoglikemia sehinga membutuhkan pengaturan dosis ulang. Terapi rosiglitazone
-
8/9/2019 referat 38 halaman
32/39
Farmasi Anti Diabetik - 32
jangka panjang dapat menyebabkan penurunan trigliserida, peningkatan HDL dan
LDL. Selain itu rosigllitazone dapat menyebabkan retens cairan yang bermanifestasi
sebagai edema perifer serta anemia, terutama bila dikombinasikan dengan insulin atau
golongan insulin secretagogues. Banyak dilaporkan kejadian peningkatan berat badan
sebesar satu sampai tiga kilogram karena retensi cairan pada penggunaan
rosiglitazone jangka panjang. Obat ini tidak boleh digunakan pada wanita hamil,
penderita dengan gangguan fungsi liver (ALT > 2,5 nilai normal) serta memiliki
risiko penyakit kardiovaskuler. pemantauan tes fungsi liver sebaiknya dilakukan
sebelum memulai terapi dan secara periodik selama pemakaian rosiglitazone.
Berdasarkan efek smping rosiglitazone seperti tersebut diatas, muncullah
pemikiran mengenai kemungkinan rosiglitazone dalam meningkatkan kejadian
miokardial infark dan penyakit kardiovaskular. Hal ini didukung oleh penelitian yang
dilakukan Steven E. Niessen, M.D., and Kathy Wolski, M.P.H. yang bertajukEffect
of Rosiglitazoneon the Risk of Myocardial Infarction and Death from
cardiovascular causes. Data yang dirilis pada tahun 2007 tersebut menunjukkan
bahwa rosiglitazone secara signifikan meningkatkan resiko miokardial infark dengan
presentase 1,43% ( p=0.03), dan risiko kematian akibat kardiovaskular sebesar 1,64%
( p=0,06)
Penelitian lain yang mendukung pemikiran tersebut adalah Philip D. Home,
D.M., et al pada tahun 2007 dengan judul Rosiglitazone Evaluted for
Cardiovascular Outcames yang menyimpulkan bahwa rosiglitazone meningkatkan
risiko kejadian gagal jantung sebesar 2,15 % (p=0,003).
Kesimpulan:
- Diabetes Mellitus tipe 2 adalah penyakit metabolik yang disebabkan dominasiresistensi insulin disertai defisiensi insulin relatif sampai yang terutama defek sekresi
insulin disertai resistensi insulin. penyakit ini kebanyakan herediter
-
8/9/2019 referat 38 halaman
33/39
33
- Rosiglitazone merupakan golongan Thiazolidinediones yang bekerja pada reseptor
PPAR ( Peroxisome Proliferator-Activated receptor gamma) dengan cara
meningkatkan ambilan glukosa serta pemecahan lemak dan protein sehingga dapat
menurunkan kadar gula dalam darah
- Berdasarkan jurnal yang kami dapat, penggunaan rosiglitazone dapat meningkatkan
risiko penyakit kardiovaskular pada pasien dengan diabetes mellitus tipe 2
-
8/9/2019 referat 38 halaman
34/39
Farmasi Anti Diabetik - 34
BAB 5
RINGKASAN
Diabetes mellitus merupakan penyakit metabolik yang kebanyakan herediter.
Sebagai akibat dari kurangnya insulin, efektif baik oleh karena adanya disfungsi sel
beta pankreas atau ambilan glukosa di jaringan perifer, atau keduanya (pada DM tipe
2) atau kurangnya insulin absolut (pada DM tipe 1).
Diabetes mellitus tipe 2, dulu disebut non-insulin-dependent diabetes mellitus
(NIDDM, "diabetes yang tidak bergantung pada insulin"). Gejala yang terjadi pada
diabetes mellitus tipe 2 antara lain polyuria (banyak kencing), polydipsia (banyak
minum) dan polyphagia (banyak makan). Diagnosis DM terutama apabila terdapat
gejala-gejala DM ditambah dengan GDP >120mg/dl, 2 jpp > 200mg/dl ,atau
glukosa darah acak >200mg/dl.
Penatalaksanaan penderita diabetes mellitus terdiri dari terapi primer dan
terapi sekunder. Golongan obat oral anti-diabetik antara lain Sulfonylurea,
Meglitinide, Metformin, Thiazolindinedhione, Alpha- glukosidase inhibitor,dan
Vildagliptin.
Salah satu terapi oral antidiabetik adalah rosiglitazone yang merupakan
golongan Thiazolidinediones. Thiazolidinediones bekerja menurunkan reistensi
insulin. Thiazolidinediones bekerja pada reseptor PPAR ( Peroxisome Proliferator-
Activated receptor gamma. Salah satu obat golongan Thiazolidinediones yang ada di
pasaran adalah Rosiglitazone. Rosiglitazone cepat diserap sangat terikat protein. obat
ini dimetabolisme di liver oleh sitokrom P2C8 dan P2C9. Obat ini dapat digunakan
satu sampai dua kali sehari dengan dosis total per hari 4-8 mg. Obat ini memepunyaiefek samping yang sama seperti golongan thiazolidinediones yang lain namun tidak
menunjukkan interaksi obat yang signifikan.
Rosiglitazone memiliki efektivitas euglikemia sebesar 70 % pada penguna
pertama. Kombinasi rosiglitazone dan golongan sulfonylurea dapat menyebabkan
http://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Polyuria&action=edit&redlink=1http://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Polydipsia&action=edit&redlink=1http://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Polyphagia&action=edit&redlink=1http://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Polyuria&action=edit&redlink=1http://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Polydipsia&action=edit&redlink=1http://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Polyphagia&action=edit&redlink=1 -
8/9/2019 referat 38 halaman
35/39
35
efek hipoglikemia sehinga membutuhkan pengaturan dosis ulang. Terapi rosiglitazone
jangka panjang dapat menyebabkan penurunan trigliserida, peningkatan HDL dan
LDL. Selain itu rosigllitazone dapat menyebabkan retensi cairan yang bermanifestasi
sebagai edema perifer serta anemia, terutama bila dikombinasikan dengan insulin atau
golongan insulin secretagogues.
Berdasarkan efek smping rosiglitazone seperti tersebut diatas, muncullah
pemikiran mengenai kemungkinan rosiglitazone dalam meningkatkan kejadian
miokardial infark dan penyakit kardiovaskular. Hal ini didukung oleh penelitian yang
dilakukan Steven E. Niessen, M.D., and Kathy Wolski, M.P.H. yang bertajukEffect
of Rosiglitazoneon the Risk of Myocardial Infarction and Death from
cardiovascular causes. Data yang dirilis pada tahun 2007 tersebut menunjukkan
bahwa rosiglitazone secara signifikan meningkatkan resiko miokardial infark dengan
presentase 1,43% ( p=0.03), dan risiko kematian akibat kardiovaskular sebesar 1,64%
( p=0,06)
Penelitian lain yang mendukung pemikiran tersebut adalah Philip D. Home,
D.M., et al pada tahun 2007 dengan judul Rosiglitazone Evaluted for
Cardiovascular Outcames yang menyimpulkan bahwa rosiglitazone meningkatkan
risiko kejadian gagal jantung sebesar 2,15 % (p=0,003).
-
8/9/2019 referat 38 halaman
36/39
Farmasi Anti Diabetik - 36
BAB 6
SUMMARY
Diabetes Mellitus is a metabolic disease which is mostly genetic factor
related. It can be caused by insulin insensitivity, caused by either the dysfunction of
beta-pancreatic cells or the glucose uptake in peripheral tissues (Type 2), and absolute
inexistence of insulin (Type 1).
Type 2 Diabetes Mellitus, which was known as NIDDM (Non Insulin
Dependent Diabetes Mellitus), mostly has symptoms such as polyuria, polydipsia,
and polyphagia. In addition, it is diagnosed with fasting blood glucose concentration
> 120mg/dl, postprandial blood glucose concentration > 200mg/dl, or random blood
glucose concentration.
The management of diabetes mellitus can be differed into: management of
diet and exercise (primer therapy) and drugs (secondary therapy). One of the oral
antidiabetic drugs is Rosiglitazon, one of Thiazolidinedion class drug, which actions
is as insulin sensitizer. Rosiglitazone is a fast onset and long acting drug because its
characteristic of quick absorbed and highly bound to protein. Rosiglitazone is
metabolized in the liver by Cytochrome P450, specially P2C8 and P2C9. This drug
can be administered once 8 mg to twice 4 mg a day. Rosiglitazone has adverse effect
like other thiazolidinediones but doesnt show such significant drugs interactions.
Rosiglitazone has an euglycemia effectivity of 70% in the first user. The
combination of Rosiglitazone and Sulfonylurea can cause hypoglycemia effect that it
requires adjustment in the dose regiment. Long planned therapy of Rosiglitazone can
cause the increase in LDL and HDL and the reduce in fatty acid. In addition, it can
cause edema, which manifested in peripheral edema and anemia if it is combined
with insulin or other secretagogues insulin drugs.
Based on the adverse effects above, there are thoughts whether Rosiglitazone
can cause myocardial infarct and other cardiovascular disease which is explained
-
8/9/2019 referat 38 halaman
37/39
37
Steven E. Niessen, M.D., and Kathy Wolski, M.P.H in their study Effect of
Rosiglitazone : he Risk of Myocardial Infarction and Death from
Cardiovascular Causes. The paper released in 2007 concluded that
Rosiglitazone significantly increase the risk of myocardial infarct 1,43% (p=0.03) and
the risk of death from cardiovascular 1.64% (p=0.06).
Other study Rosiglitazone Evalutaed for Cardiovascular
Outcomes by Philip D. Home, M.D., et al in 2007 which concluded Rosiglitazone
increase the risk of heart failure of 2,15% (p=0,003).
-
8/9/2019 referat 38 halaman
38/39
Farmasi Anti Diabetik - 38
BAB 7
DAFTAR PUSTAKA
1. Patel Anushka. 2008. Intensive Blood Glucose Control and VascularOutcomes in Patients with Type 2 Diabetes. Available from:
http://content.nejm.org/cgi/content/full/358/24/2560 [cited on: 19 Maret 2010
16:23)
2. Nissen Steven E. 2007. Effect of Rosiglitazone on the Risk of Myocardial
Infarction and Death from Cardiovascular Causes. Available from:
http://content.nejm.org/cgi/content/full/356/24/2457[cited on: 17
Maret 2010 16:24]
3. Shahab Alwi. 2008. Mengapa Diabetes Melitus Meningkatkan Risiko
Terjadinya Penyakit Kardiovaskuler. Available from:http://dokter-
alwi.com/main_html/dmkardio1.html [cited on: 20 Maret 2010 13:31]
4. Gerstein Hertzel C. 2008. Effect of Intensive Glucose Lowering in Type 2
Diabetes. Available from:http://content.nejm.org/cgi/content/full/358/24/2545?
ijkey=b19325d9a06581460ecb5a84106e4e58630f682c [cited on: 19 Maret
2010 16:45]
5. Rosen Clifford J. 2007. The Rosiglitazone Story Lesson from an FDA
Advisory Committee Meeting. Available from:
http://content.nejm.org/cgi/content/full/359/11/1092 [cited on: 19 Maret 2010
16: 25]
6. Tjokroprawiro A, Hendromartono, Sutjahjo et al. Pedoman Diagnosis dan
Terapi. Airlangga University Press .2008: 85-95
7. Karam H John, Katzung GBertram. Farmakologi Dasar dan Klinik.EGC.
1998 : 663-681
http://content.nejm.org/cgi/content/full/358/24/2560http://content.nejm.org/cgi/content/full/356/24/2457http://content.nejm.org/cgi/content/full/356/24/2457http://dokter-alwi.com/main_html/dmkardio1.htmlhttp://dokter-alwi.com/main_html/dmkardio1.htmlhttp://dokter-alwi.com/main_html/dmkardio1.htmlhttp://content.nejm.org/cgi/content/full/358/24/2545?ijkey=b19325d9a06581460ecb5a84106e4e58630f682chttp://content.nejm.org/cgi/content/full/358/24/2545?ijkey=b19325d9a06581460ecb5a84106e4e58630f682chttp://content.nejm.org/cgi/content/full/359/11/1092http://content.nejm.org/cgi/content/full/358/24/2560http://content.nejm.org/cgi/content/full/356/24/2457http://dokter-alwi.com/main_html/dmkardio1.htmlhttp://dokter-alwi.com/main_html/dmkardio1.htmlhttp://content.nejm.org/cgi/content/full/358/24/2545?ijkey=b19325d9a06581460ecb5a84106e4e58630f682chttp://content.nejm.org/cgi/content/full/358/24/2545?ijkey=b19325d9a06581460ecb5a84106e4e58630f682chttp://content.nejm.org/cgi/content/full/359/11/1092 -
8/9/2019 referat 38 halaman
39/39
39
8. Werner Amy L. 2008. A Review of Rosiglitazone in Type 2 Diabetes Mellitus.
9. Syarif Amir. 2007. Farmakologi dan Terapi Edisi 5.
10.Home Philip D. 2007. Rosiglitazone Evaluated for Cardiovascular Outcomes
An Interim Analysis. Available from:
http://content.nejm.org/cgi/content/short/357/1/28 [cited on: 18
Maret 2010 14:20]
http://content.nejm.org/cgi/content/short/357/1/28http://content.nejm.org/cgi/content/short/357/1/28