procalcitonin dan sepsis.pdf

BAB 2

TINJAUAN PUSTAKA

2.1. Biosintesis dan patofisiologi Procalcitonin

PCT pertama kali diidentifikasi dari sel medullary tiroid carcinoma.

PCT adalah protein yang terdiri dari 116 asam amino (AA) dengan BM ± 13

kDa, yang dikode dengan gen Calc-I yang terletak pada kromosom 11 dan

diproduksi pada sel C kelenjar tiroid sebagai prohormon dari calcitonin

6,11,16,17.

Gen Calc-I menghasilkan dua transkripsi yang berbeda oleh tissue-

spesific alternative splicing. Yang pertama, didapat dari exon 1-4 dari 6

exon yang merupakan kode untuk prePCT, adalah sebuah rantai peptide

yang terdiri dari 141 asam amino dimana memiliki sebuah rantai peptide

yang terdiri dari 25 asam amino signal hidrophobik. Pada sel C kelenjar

tiroid, proses proteolitik menghasilkan sebuah fragmen N-terminal (57 AA),

calcitonin (32 AA) dan katacalcin (21 AA). Kehadiran sinyal peptide

membuat PCT disekresikan secara intak setelah glikosilasi oleh sel lain.

Transkrip yang kedua di potong secara terpilih yang mengandung exon

1,2,3,5,6 dan merupakan kode untuk Calcitonin Gene-Related Peptide

(CGRP), dimana CGRP diekspresikan secara luas pada saraf di otak,

pembuluh darah dan saluran cerna. CGRP ini mempunyai peranan dalam

immunomodulasi,neurotransmitter dan mengontrol vaskuler.18,19,20

Universitas Sumatera Utara

Gambar 2.1.1. Skema asam amino dari procalcitonin.3

Peningkatan nilai PCT pada tiroidektomi yang sepsis, menjelaskan

bahwa tiroid C cell bukanlah satu-satunya tempat asal PCT. PCT

mensekresikan semua produk-produk biosintetik pathway dan telah

dideteksi dalam homogenitas small cell carcinoma pada paru manusia.

PCT mRNA diekspresikan pada sel monuklear darah perifer manusia dan

bermacam-macam sitokin proinflamatory dan lipopolisakarida mempunyai

efek stimulasi. Sekitar 1/3 dari limfosit dan monosit manusia yang tidak di

stimulasi mengandung protein PCT yang dapat didemonstrasikan secara

imunologi, keadaan ini dipicu oleh lipopolisakarida bakteri, tetapi monosit

dari pasien dengan syok sepsis memperlihatkan nilai basal yang

meningkat dan peningkatan kadar PCT yang di stimulasi oleh

lipopolisakarida.7,17

Pada infeksi bakteri yang berat atau sepsis, proteolisis spesifik

gagal sehingga terjadi konsentrasi yang tinggi dari protein precursor,

begitu juga fragmen PCT yang berakumulasi dalam plasma. Asal mula

sintesis PCT yang dirangsang oleh inflamasi belum diketahui dengan jelas

saat ini. Sel-sel neuroendokrin di paru atau usus saat ini dianggap sumber


utama PCT, karena pasien-pasien dengan tiroidektomi total tetap mampu

menghasilkan PCT pada keadaan sepsis.17,18

Produksi plasma PCT dapat diinduksi dari manusia sehat dengan

injeksi lipopolisakarida (LPS) dalam jumlah yang rendah. Peninggian

konsentrasi PCT, pertama kali terdeteksi 2 jam sesudah injeksi endotoksin

dan dalam waktu 6 hingga 8 jam kadar PCT akan meningkat dan mencapai

plateu dalam waktu ± 12 jam. Setelah 2-3 hari, kadar PCT akan kembali

normal. Induksi yang spesifik dan cepat oleh stimulus yang adekuat akan

menimbulkan produksi yang tinggi dari PCT pada pasien dengan infeksi

bakteri berat atau sepsis. Keadaan ini memperlihatkan patofisiologi PCT

pada respon imun akut.7,19

Pada orang sehat PCT diubah dan tidak ada sisa yang bebas ke

aliran darah, karena itu kadar PCT tidak terdeteksi (< 0,1 ng/ml). Tetapi

selama infeksi berat yang bermanifestasi sistemik, kadar PCT dapat

meningkat hingga melebihi 100 ng/ml. Berbeda dengan waktu paruh

calcitonin yang hanya 10 menit, PCT memiliki waktu paruh yang panjang

yaitu 25-30 jam.6,16

2.2. Hal-hal yang mempengaruhi kadar Procalcitonin.

Kadar PCT sangat stabil baik secara in vivo atau ex vivo walaupun

pada suhu ruangan. Juga terhadap pembekuan dan pencairan tidak

mempengaruhi konsentrasi PCT secara signifikan. Konsentrasi PCT pada

sampel arteri dan vena juga tidak berbeda. Tidak ada perbedaan

konsentrasi PCT dalam sampel serum dan plasma dengan anti koagulan

yang berbeda,perbedaan yang signifikan hanya pada plasma lithium-


heparin. Bagaimanapun, perbedaan ini sangat kecil dengan rata-rata

perbedaan <8%. Selain itu, kehilangan konsentrasi PCT sehubungan

dengan penyimpanan pada suhu 25ºC juga rendah. Walau setelah 24 jam

penyimpanan pada suhu� ruangan, hanya 12,4% (mean) dari konsentrasi

sebenarnya yang hilang dan sebanyak 6,3% (mean) yang hilang pada

suhu 4C. Penyimpanan pada suhu ruangan lebih disarankan. Persentase

kerusakan konsentrasi PCT pada suhu 25°C dan 4°C adalah sama untuk

kadar yang tinggi (PCT > 8 ng/ml) dan kadar yang rendah (PCT <8

ng/ml).20

Konsentrasi PCT berhubungan dengan ringan atau beratnya infeksi,

tetapi tidak dipengaruhi oleh tipe kuman. Namun demikian, kadar PCT

tertinggi dijumpai pada pasien infeksi jamur, khususnya infeksi aspergillus.

Pada infeksi jamur seperti kandidiasis mukosa mulut, kadar PCT berada

dalam batas normal. Rata-rata kadar PCT tidak dapat dibedakan secara

signifikan pada pasien yang diinfeksi oleh bakteri atau jamur yang berbeda.

Kadar PCT menurun pada pasien yang berhasil (membaik) diterapi dengan

antibiotik atau anti jamur yang efektif.21

2.3. SEPSIS

Sepsis merupakan suatu respon inflamasi sistemik terhadap infeksi,

dimana lipolisakarida atau toksin dilepaskan ke dalam sirkulasi darah

sehingga terjadi aktivasi proses inflamasi. Sepsis ditandai dengan

perubahan suhu tubuh, perubahan jumlah leukosit, tachycardia dan

tachypnea. Sedangkan sepsis berat adalah sepsis yang ditandai dengan

hipotensi atau disfungsi organ atau hipoperfusi organ.10


Pada tahun 1992, menurut The American College of Chest Physician

(ACCP) and The Society for Critical Care Medicine (SCCM) Consensus

Conference on Standardized Definitions of Sepsis, telah mempublikasikan

suatu konsensus dengan definisi baru dan kriteria diagnosis untuk sepsis

dan keadaan-keadaan yang berkaitan dan menetapkan kriteria Systemic

Inflammatory Response Syndrome (SIRS), sepsis berat dan syok sepsis

dibawah ini:

- Bakteremia : adanya bakteri dalam darah, yang dibuktikan dengan kultur

darah positif.

- SIRS : respon tubuh terhadap inflamasi sistemik, ditandai dua atau

lebih keadaan berikut :

1. Suhu > 38ºC atau < 36ºC

2. Takikardia (HR > 90 kali/menit)

3. Takipneu (RR > 20 kali/menit) atau PaCO2 < 32 mmHg

4. Lekosit darah > 12.000/µL, < 4.000/µL atau neutrofil

batang > 10%

- Sepsis : SIRS yang dibuktikan atau diduga penyebabnya kuman.

- Sepsis berat : sepsis yang disertai dengan disfungsi organ, hipoperfusi

atau hipotensi termasuk asidosis laktat, oliguria dan

penurunan kesadaran.

- Syok sepsis : sepsis dengan hipotensi meskipun telah diberikan

resusitasi cairan secara adekuat, bersama dengan

disfungsi organ.

- Hipotensi : tekanan darah sistolik < 90 mmHg atau berkurang 40


mmHg dari tekanan darah normal pasien.

- Multiple Organ Dysfunction Syndrome: Disfungsi dari satu organ atau

lebih, memerlukan Intervensi untuk mempertahankan homeostasis.1,22

Internasional Sepsis Definitions Conference pada tahun 2001

menambahkan beberapa kriteria diagnosis baru untuk sepsis.

Rekomendasi yang utama adalah implementasi dari PIRO yaitu

penetapan predisposisi, insult infection (keadaan infeksi), respon

fisiologis dan organ disfunction.1,23

2.3.1. Epidemiologi

Sepsis dalam 20 tahun terakhir meningkat di Amerika Serikat, di

perkirakan jumlah kasus sepsis 400.000 – 500.000 setiap tahunnya. Data

di Amerika Serikat menunjukkan pada tahun 1979 tercatat 164.000 kasus

sepsis (82,7/100.000 populasi), sedangkan pada tahun 2000 tercatat

660.000 kasus (240,4/100.000 populasi) sehingga terjadi peningkatan

insiden pertahun 8,7%. Sepsis merupakan penyebab terbanyak kematian

di ruang 33 rawat intensif pada seluruh dunia dengan angka mortalitas

20% untuk sepsis, 40% sepsis berat dan > 60% syok sepsis. Di Amerika

Serikat, sepsis merupakan penyebab kematian utama pada pasien jantung

yang dirawat di Intensive care unit (ICU).24

2.3.2. Etiologi

Infeksi pada sepsis dapat disebabkan oleh bakteri gram negative

atau gram positif. Selama periode 1979 – 2000 di Amerika Serikat angka

sepsis terus meningkat sampai 13,7% per tahun. Dari 51% hasil biakan


kuman yang tumbuh, 52,1% diantaranya adalah gram positif, 37,5% gram

negatif, 4,7% polimikrobial, 4,6% jamur dan 1% bakteri anaerob. Infeksi

bakteri gram positif terus meningkat disebabkan oleh peningkatan infeksi

nosokomial dari berbagai sumber seperti kateterisasi atau terapi

imunosupresif. Hal ini ditunjukkan dari meningkatnya kasus MRSA

(Methicillin-Resistant Staphylococcus Aureus) dari 29% menjadi 45%.

Infeksi terutama terjadi pada saluran nafas (40-44%), diikuti oleh infeksi

saluran genitourinarius (9-18%) dan infeksi intra abdominal (9-14%).25

2.3.3. Patogenesis

Perbedaan stadium pada sepsis merupakan suatu kesinambungan,

dimana kondisi pasien sering berubah dari stadium ke stadium dalam

beberapa hari atau bahkan hanya beberapa jam setelah masuk rumah

sakit.

Sepsis umumnya dimulai dengan infeksi lokal, dimana bakteri masuk

kedalam aliran darah secara langsung menyebabkan bakteremia atau bisa

juga berproliferasi secara lokal dan melepaskan toksin kedalam aliran

darah. Toksin ini bisa muncul dari komponen struktur bakteri ( contohnya,

endotoksin, teichoic acid antigen) atau bisa juga sebagai eksotoksin

dimana protein-protein disintesa dan dilepaskan oleh bakteri. Endotoksin

yang dimaksud adalah lipopolisakarida (LPS) yang terdapat pada bakteri

gram negatif. Baik bakteri gram positif maupun gram negatif dapat

menimbulkan sepsis.26,27


Pada bakteri gram negatif, dinding sel terdiri dari 3 lapisan yaitu

membrane luar, periplasma dan membran dalam. Lipopolisakarida terdapat

pada membran luar dinding sel, yang terdiri dari 3 bagian: antigen O, core

dan lipid A. Antigen O adalah polimer yang tersusun dari 4-5 monosakarida,

salah satu ujung dari rantainya terpapar pada permukaaan bakteri, ujung

lainnya berikatan dengan core. Core berikatan dengan lipid A. Lipid A

merupakan fosfolipid dengan basis glukosamin. Lipid A berikatan dengan

membran luar dinding sel pada gugus asil yang bersifat hidrofobik. Lipid A

merupakan bagian LPS yang bersifat toksik, dimana gugus fosfat pada

posisi C1 dan C4 menentukan toksisitasnya. Struktur core pada LPS

berbeda pada setiap spesies bakteri. Core LPS pada E.coli berbeda

dengan Pseudomonas aeruginosa ataupun dengan Klebsiella

pneumonia.26

Injeksi LPS pada hewan percobaan dan manusia menimbulkan

tanda dan gejala demam, hipotensi dan pelepasan mediator inflamasi.

Monosit atau makrofag, netrofil dan sel endotel berperan dalam respon

terhadap infeksi dan mempunyai reseptor terhadap endotoksin. Suatu

protein di dalam plasma dikenal dengan lipopolysacharide binding protein

(LBP), dengan berat molekul 55 kDa dan disintesis oleh hepatosit berperan

penting dalam metabolism LPS. LBP terdapat dalam 2 bentuk, bentuk

terlarut dan dalam ikatan dengan reseptor LPS yaitu CD14.26

Bila LPS masuk ke dalam sirkulasi, sebagian akan diikat oleh faktor

inhibitor dalam serum seperti lipoprotein, kilomikron sehingga LPS akan

dimetabolisme. Sebagian LPS akan berikatan dengan LBP sehingga


mempercepat ikatan dengan CD14 di permukaan sel maupun CD14

terlarut. Selanjutnya kompleks CD14-LPS menyebabkan transduksi sinyal

intraseluler melalui nuclear factor kappa B (NFkB), tyrosin kinase (TK),

protein kinase C (PKC), suatu faktor transkripsi yang menyebabkan

diproduksinya RNA sitokin oleh sel. Kompleks LPS-CD14 terlarut juga

akan menyebabkan aktivasi intrasel melalui toll like resceptor-2(TLR2).26

Pada bakteri gram positif, komponen dinding sel bakteri yang

merupakan induktor sitokin adalah lipotheichoic acid (LTA) dan

peptidoglikan (PG). LTA merupakan polimer gliserol dan fosfat, berikatan

dengan membrane sel monosit pada gugus asil di reseptor LTA (reseptor

scavenger tipe 1). Mekanisme transduksi sinyal intrasel LTA masih belum

jelas. Peptidoglikan terdiri dari polimer ß1-4, glukosamin-N- asam

asetilmuramat, dengan ikatan silang �ntibio. Berbagai penelitian

menunjukkan bahwa PG dapat menginduksi produksi sitokin pada monosit

dengan ikatan pada CD14. Mekanisme transduksi sinyal intrasel PG juga

belum diketahui.26,28

Pada infeksi Staphylococcus aureus dan Streptococcus pyogenes

dapat terjadi sindrom renjatan toksik (toxic shock syndrome/TSS).

Mekanisme yang berperan adalah diproduksinya eksotoksin yang bersifat

superantigen. Pada keadaan normal antigen akan diproses oleh Antigen

presenting cells (APC) dan membentuk kompleks histokompatibilitas

mayor (MHC) tipe II dan dipresentasikan pada reseptor sel T (T

cellresceptor /TCR). Superantigen akan secara langsung membentuk


kompleks dengan MHC dan TCR sehingga terjadi proliferasi sel T dan

produksi sitokin yang berlebih.26,28

2.3.4. Peran mediator inflamasi pada sepsis

Mediator inflamasi merupakan mekanisme pertahanan host terhadap

infeksi dan invasi mikroorganisme. Immunitas host bereaksi dengan

melepaskan protein endogen, aktivasi sel sehingga mikroorganisme dapat

dibunuh, sel-sel yang rusak dibersihkan dan terjadi perbaikan jaringan.28

Pada sepsis terjadi pelepasan dan aktivasi mediator inflamasi yang

berlebih. Mediator inflamasi ini mencakup sitokin yang bekerja lokal

maupun sistemik, mengaktivasi netrofil, monosit, makrofag, sel endotel,

trombosit dan sel lainnya; aktivasi kaskade protein plasma seperti

komplemen, sistem koagulasi dan fibrinolisis; pelepasan proteinase dan

mediator lipid, oksigen dan nitrogen radikal. Selain mediator yang bersifat

proinflamasi, dilepaskan pula mediator yang bersifat anti inflamasi seperti

sitokin anti inflamasi, reseptor sitokin terlarut, protein fase akut, inhibitor

proteinase dan berbagai hormon.28

2.4. C-Reactive protein (CRP).

CRP merupakan suatu protein fase akut yang dihasilkan dominan

oleh hepatosit, merupakan suatu petanda inflamasi yang memberikan

respon pada keadaan-keadaan peradangan atau inflamasi. Respon fase

akut ini dapat berupa respon fisiologis dan biokimiawi yang mungkin saja

terjadi pada kerusakan jaringan, infeksi, inflamasi dan keganasan. Secara

sederhana yang dinamakan perubahan fase akut sebenarnya didasarkan


kepada perubahan konsentrasi dari protein-protein fase akut itu sendiri,

yang dapat bersifat positif dan negative, dalam artian dapat naik ataupun

turun sebanyak 25%.29

Protein fase akut ini sebenarnya terdiri dari banyak jenis dari sistem

komplemen, sistem kagulasi dan fibrinolitik, anti protease, protein

transport dan lain-lain yang akan mengalami perubahan konsentrasi, baik

berupa peningkatan maupun penurunan sebesar 25% dan termasuk di

dalamnya adalah CRP.29

Pada orang sehat didapati bahwa nilai tengah kadar CRP di

sirkulasi adalah 0,8 mg/L, dimana bila terdapat stimulus yang bersifat akut,

dapat terjadi peningkatan hingga 10.000 kali dari nilai normalnya. Waktu

paruh dari CRP ini kira-kira 19 jam dan dari penelitian ternyata didapatkan

hal ini konstan pada seluruh keadaan baik pada orang sehat maupun

pada orang sakit.29

2.5. Kerangka Konseptual.

INFEKSI

SEPSIS

NON SEPSIS KADAR PCT PASIEN


procalcitonin dan sepsis.pdf

Documents