pregabalina: ¿quÉ es? ¿para que se usa? ¿en cuales trastornos de … · 2019-05-02 · algunas...

MS-DMD-146 Vigencia Enero 2019

PREGABALINA: ¿QUÉ ES? ¿PARA QUE SE USA? ¿EN CUALES TRASTORNOS DE LA SALUD ESTA AVALADA SU UTILIZACIÓN?

Autores*: Arroyave Claudia Lucía, Arango Vélez Elkin Fernando, Zuleta John Jairo, Restrepo María Victoria, Lopera Antonio José, Zuluaga Héctor, Pachón Inés, Botero Juan Pablo

*Integrantes Comité de Evaluación de Tecnologías en Salud – Hospital Pablo Tobón Uribe (Medellín – Colombia)

INTRODUCCIÓN

El conocimiento que los seres humanos desarrollan cada día sobre si mismos, crece de una manera acelerada con el pasar de los años, hasta el punto que hoy se pueden dar explicaciones a muchos fenómenos que en el pasado se consideraban causados por “dioses” o por fuerzas “malignas”, percepciones que se desprendían de la apreciación mágica que los humanos tenían de la naturaleza.

Lo anterior, facilitó el reconocimiento del malfuncionamiento del organismo de las personas, lo que se explicaba por alteraciones orgánicas, bien fueran estas anatómicas o funcionales (fisiología).

Muchas de las alteraciones funcionales, son potencialmente mejorables con la administración de sustancias externas (medicamentos), situación que llevó al desarrollo de la industria farmacéutica, especialmente en los países desarrollados. Los médicos, fueron los profesionales que se encargaron de prescribir dichas sustancias a las personas que las requerían, encontrando una adecuada respuesta en pacientes con algunas alteraciones del estado de salud, dentro de las que se encuentran el dolor como una de las principales manifestaciones de que algo anda mal en el organismo de un ser humano.

Por infortunio para algunos, una proporción de los médicos en el mundo y en Colombia, hacen uso exagerado de los medicamentos, prescribiéndolos a pacientes que posiblemente no los necesitan, en indicaciones que no tienen suficiente evidencia científica para recomendar su uso y por ende, es posible que no cuenten con el aval para usarlos de instituciones internacionales como la Food and Drug Administration (FDA) y la EMA (European Medicines Agency), lo que se puede derivar en parte de la publicidad que hacen los laboratorios farmacéuticos, de medicamentos que no han mostrado su eficacia para el tratamiento de pacientes con alteraciones de la salud determinadas, como son el uso de la pregabalina para personas que padecen prurito, dolor neuropático secundario a cáncer, dolor pélvico, profilaxis de la migraña, entro otras.1

En el Hospital Pablo Tobón Uribe (HPTU), existe una preocupación respecto al uso de la pregabalina, la cual se prescribe a pacientes con diversos trastornos de la salud para los cuales no existen avales ni por la FDA, ni la EMA, razón por la que se hizo esta revisión temática basada en revisiones sistemáticas y meta-análisis, de las indicaciones más frecuentes para el uso de esta sustancia en los seres humanos.


¿QUÉ ES LA PREGABALINA?

La pregabalina es un medicamento análogo estructural del ácido gamma amino butírico (GABA, por sus siglas en inglés), el cual se desarrolló como anticonvulsivante o antiepiléptico, por Park Davis en 1990 y luego fue comercializado por Laboratorios Pfaizer con el nombre de Lyrica. A pesar de lo anterior, la primera aprobación que recibió en 2004 fue para el tratamiento de personas con dolor neuropático, y luego en 2005, lo aprobaron para pacientes con epilepsia refractaria.2

Este molécula pertenece a un grupo de medicamentos que se conocen como Gabapentinoides, los cuales son la pregabalina, el gabapentin y el mirogabalin, este último en procesos de investigación actualmente.2

La absorción intestinal de la pregabalina es dosis dependiente, y ocurre tanto en el intestino delgado como en el colon; la biodisponibilidad supera el 90%, la cual es independiente de la dosis y la frecuencia de administración; no se une a las proteínas en el torrente sanguíneo, no tiene metabolismo hepático, por lo que se elimina vía renal sin sufrir cambios importantes, características que hacen que tenga pocas probabilidades de interaccionar con otros medicamentos; se han descrito interacciones sin significancia clínica con naproxeno y cimetidina, fenómeno que se da al competir por los trasportadores celulares; además, los gabapentinoides (especialmente el gabapentin) interactúan con la morfina, situación que incrementa la absorción intestinal de dichos medicamentos. De otro lado, los anti-ácidos que tienen sales de aluminio y de magnesio, reducen la biodisponibilidad oral de los gabapentinoides.2 Las anteriores características, llevaron a que algunos consideraran a la pregabalina como muy cercana al “medicamento ideal”, debido a que tiene buena tolerancia por los pacientes, no se metaboliza, no se une a proteínas y tiene un bajo potencial de interacción.

¿CUÁLES SON LOS MECANISMOS DE ACCIÓN DE LA PREGABALINA?

Para el conocimiento actual, la pregabalina es un medicamento que actúa al interactuar en forma directa con el ligando de la subunidad alfa-2-delta, lo que le permita bloquear los canales del calcio (Ca++) dependientes de voltaje que se ubican en la membrana pre-sináptica de las neuronas. Dicha acción, reduce el flujo de Ca++ en las terminales nerviosas, lo que a su vez, aminora la excitabilidad neuronal y la exocitosis, impidiendo la liberación de neurotransmisores excitatorios como la noradrenalina, el glutamato, la sustancia p y la dopamina; además, parece que favorece la liberación de GABA en las inter-neuronas inhibitorias.2-4 Las anteriores acciones son las que le permiten tener efectos anti-convulsivantes, analgésicos y ansiolíticos.2, 4, 5

Es importante destacar que, las subunidades alfa-2-delta (tipos 1 y 2), se expresan en forma abundante el tejido muscular cardíaco, la médula espinal, el cerebelo, el hipocampo y la corteza cerebral, pero sus acciones farmacológicas se dan


exclusivamente mediadas por las proteínas alfa-2-delta que se encuentran en las sinapsis neuronales.2

La literatura reporta que, de los gabapentinoides, la pregabalina tiene seis veces mayor afinidad por los canales del Ca++ al compararla con el gabapentin, lo que permite usarla a dosis más bajas.4

¿CUÁLES SON LAS PRESENTACIONES COMERCIALES Y LAS FORMAS DE ADMINISTRACIÓN DE LA PREGABALINA?

La pregabalina es un medicamento que solo está disponible para uso por vía oral, cuyas presentaciones vienen en cápsulas y en líquido; las cápsulas tienen diferentes cantidades del principio activo (25 mg, 50 mg, 75 mg, 150 mg, 200 mg, 225 mg, 300 mg), mientras, la forma líquida contiene 20 mg/ml.

Hasta 2018, esta sustancia solo la comercializaba Laboratorios Pfizer, debido a que era el poseedor de la patente; desde finales de 2017, comenzaron otros laboratorios a producir y comercializar la pregabalina con diferentes nombres, dentro de los que se encuentran los siguientes: Lyrica, Dominion, Alivax, Doloneutin, Gavin, Martesia, Plenica, Prestat, entre otros.

¿CUÁLES SON LAS INDICACIONES EN LAS CUALES ESTA AVALADA LA PREGABALINA POR LA FDA Y LA EMA PARA USO EN HUMANOS?

La pregabalina fue aprobada por la FDA en 2004, inicialmente como anti-epiléptico y para el tratamiento de personas con dolor neuropático periférico crónico (neuropatías herpética y diabética). Luego recibió aval para usarse para pacientes con síndrome de fibromialgia y dolor neuropático secundario a trastornos de la médula espinal.4

La EMA le dio los mismos avales para el tratamiento de pacientes con dolor neuropático periférico y epilepsia focal (crisis parciales; como coadyuvante); además, lo avaló para intervenir personas con trastornos de ansiedad generalizada. No lo aprobó aun para el tratamiento de individuos con síndrome de fibromialgia.

¿EN LA PRÁCTICA CLÍNICA, PARA CUALES INDICACIONES SE USA LA PREGABALINA?

La pregabalina, en la práctica clínica, se usa para indicaciones no avaladas por la FDA y la EMA, dentro de las que se destacan: el síndrome de piernas inquietas, el dolor agudo, la profilaxis de la migraña, la abstinencia a las benzodiacepinas y al alcohol, el dolor agudo pos-quirúrgico, la prevención de dolor crónico pos-cirugía, los trastornos del sueño, el trastorno de ansiedad postraumático, el prurito, entre otras. En total, existen alrededor de 33 trastornos de la salud en los cuales se utiliza la pregabalina, la mayoría de ellas, sin evidencia científica suficiente que avale dichos usos.1


¿CUÁL ES EL NIVEL DE EVIDENCIA PARA EL USO DE LA PREGABALINA EN LA CLINICA?

A continuación se describirá la evidencia científica soportada por revisiones sistemáticas y meta-análisis, para el uso en la clínica de la pregabalina. Se hará especial énfasis en las indicaciones avaladas por la EMA y la FDA, y en los usos de este medicamento más frecuentes que no cuentan con dicho aval.

1. Usos avalados por la FDA y la EMA

Epilepsia parcial refractaria al tratamiento convencional

En 2018, Slater et al6 publicaron un meta-análisis en el cual evaluaron la eficacia relativa de los medicamentos anti-epilépticos aprobados por la FDA, como tratamiento adjunto de pacientes con epilepsia focal refractaria (eslicarbamazepina, ezogabine, gabapentin, lacosamide, levetiracetam, perampanel, pregagalina, tiagabine, topiramato, vigabatrin y zonisamide).

En bases de datos como Medline y CENTRAL, realizaron las búsquedas de la información. Incluyeron ensayos clínicos con asignación aleatoria (ECA) fase III, doble ciego controlados con placebo, diseño en paralelo y seguimientos entre 8 y 14 semanas. Además, los estudios debieron haber enrolado pacientes con al menos 16 años de edad con diagnóstico de convulsiones focales refractarias al tratamiento.

Evaluaron los siguiente desenlaces: frecuencia de respondedores (proporción de pacientes con reducción del 50% o más en la frecuencia de convulsiones), porcentaje de pacientes libres de convulsiones y la frecuencia de abandono del tratamiento debido a eventos adversos.

El meta-análisis lo realizaron con un modelo de efectos aleatorios, con el cual calcularon odds ratios (OR) y los intervalos de confianza del 95% (IC95%); la heterogeneidad la evaluaron con el índice de inconsistencia (I2).

Resultados.

Un total de 29 publicaciones, correspondientes a 12 medicamentos anti-epilépticos cumplieron los criterios de selección establecidos por los investigadores; tres de los estudios evaluaron la pregabalina y la duración del seguimiento fue de 12 semanas. La edad promedio de los pacientes varió entre 32 y 40 años, con una duración de la epilepsia entre 19-26 años; más de la mitad de los pacientes consumía dos o más medicamentos anti-convulsivantes.

Proporción de respondedores (reducción de las convulsiones en al menos el 50%): todos los medicamentos que evaluaron aumentaron la probabilidad de que este desenlace se diera, con OR que oscilaron entre 1,62 y 8,88, todos estadísticamente significativos; la pregabalina estuvo representada con tres ECA, en los cuales parece darse una relación dosis respuesta (150 mg/día: OR 2,69; IC95% 1,49 a 4,84 – 300 mg/día: OR 4,10; IC95% 2,02 a 8,29 - 600 mg/día: OR 8,08; IC95% 5,45 a 11,98).


Libre de convulsiones: este desenlace no lo evaluaron en los estudios que incluyeron en el meta-análisis. En general, en forma individual ninguno de los medicamentos anti-epilépticos logró que los pacientes estuvieran libre de convulsiones, pero cuando realizaron el meta-análisis con todos ellos, hallaron que comparado con placebo los anti-convulsivantes como tratamiento adyuvante, aumentan la probabilidad de ocurrencia (OR 3,41; IC95% 2,27 a 5,12).

Descontinuación del tratamiento: la dosis de 150 mg/día (OR 0,77; IC95% 0,11 a 5,41) de pregabalina, no tuvo diferencias estadísticamente significativas en la incidencia de abandono del tratamiento al compararlo con placebo, mientras que las dosis de 300 mg/día (OR 3,21; IC95% 1,10 a 9,39) y 450 mg/día (OR 4,03; IC95% 2,51 a 6,45) aumentaron la frecuencia de ocurrencia.

Síndrome de Fibromialgia (dos meta-análisis)

En 2016, Derry et al4 publicaron un meta-análisis, en el que evaluaron la eficacia analgésica y los eventos adversos de la pregabalina comparada con placebo o cualquier tratamiento activo, en pacientes adultos (>18 años de edad) con diagnóstico de fibromialgia.

Incluyeron ECA, doble ciego con una duración de al menos 8 semanas y 20 o más participantes por grupo de intervención. Excluyeron estudios con dolor experimental y diseños observacionales.

Los desenlaces primarios fueron: mejoría moderada del dolor (proporción de pacientes con reducción de al menos el 30% del dolor); mejoría sustancial del dolor (proporción de pacientes con reducción de al menos el 50% del dolor); porcentaje de participantes con impresión global de cambio de los pacientes (IGCP) hacia la mejoría (“mucho mejor” o “muy mejorado”) y frecuencia de pacientes con reporte de IGCP “muy mejorado”.

Los desenlaces secundarios fueron: abandonos del tratamiento debido a falta de eficacia, eventos adversos o cualquier causa; incidencia de eventos adversos totales, eventos adversos serios (que pongan en peligro la vida, requiera hospitalización o prolongación de la estancia hospitalaria, lleve a discapacidad persistente o significativa, etc.) y eventos adversos específicos (somnolencia y mareo).

Realizaron las búsquedas en bases de datos como Central, Medline y EMBASE, sin restricción por idioma.

En el análisis estadístico calcularon riesgos relativos (RR), el número necesario a tratar NNT), el número necesario para dañar (NNH, por sus siglas en inglés). El modelo del meta-análisis, lo ejecutaron de acuerdo al grado de heterogeneidad, así: efectos aleatorios cuando encontraron heterogeneidad importante (I2 >50%) y efectos fijos, cuando esta fue baja.

Resultados.


Incluyeron cinco ECA con 3283 participantes, de los cuales la mayoría fueron mujeres (89% a 95%) y edades promedio que variaron entre los 47 y 50 años. La duración de los síntomas de fibromialgia fue cercana a los 4 años y la intensidad del dolor al ingresar a los estudios, la clasificaron como severa (6,5 a 7,8/10). Los seguimientos de las investigaciones fueron de 2 a 3 meses. La calidad de los estudios la evaluaron como alta.

Desenlaces primarios: solo un estudio reportó la comparación entre pregabalina 150 mg/día vs. placebo (n=263), sin diferencias en la proporción de pacientes que tuvieron una mejoría moderada (RR 1,1; IC95% 0,78 a 1,7) y sustancial (RR 0,99; IC95% 0,53 a 1,9) en la percepción de dolor.

Mejoría moderada del dolor: las dosis de 300 mg/día (RR 1,4; IC95% 1,2 a 1,6 – NNT 9,2; IC95% 6,3 a 17), 450 mg/día (RR 1,5; IC95% 1,3 a 1,7 – NNT 7,2; IC95% 5,5 a 10) y 600 mg/día (RR 1,4; IC95% 1,2 a 1,6 – NNT 9,2; IC95% 6,2 a 19), fueron superiores al placebo para lograr este desenlace.

Mejoría sustancial del dolor: las dosis de 300 mg/día (RR 1,5; IC95% 1,2 a 1,9 – NNT 14; IC95% 8,9 a 32), 450 mg/día (RR 1,8; IC95% 1,4 a 2,1 – NNT 9,7; IC95% 7,2 a 15) y 600 mg/día (RR 1,6; IC95% 1,3 a 2,1 – NNT 11; IC95% 7,1 a 21), fueron más eficaces que el placebo en el logro de este desenlace.

Percepción de moderado beneficio medido con el IGCP: la dosis de 150 mg de pregabalina no fue superior al placebo (RR 1,2; IC95% 0,8 a 1,8), mientras que las dosis de 300 mg/día (RR 1,5; IC95% 1,2 a 1,9 – NNT 14; IC95% 8,9 a 32), 450 mg/día (RR 1,8; IC95% 1,4 a 2,1 – NNT 9,7; IC95% 7,2 a 15) y 600 mg/día (RR 1,6; IC95% 1,3 a 2,1 – NNT 11; IC95% 7,1 a 21), si lo fueron.

Percepción de beneficio sustancial medido con el IGCP: la pregabalina a dosis de 300 mg/día (RR 1,6; IC95% 1,2 a 2,1 – NNT 16; IC95% 10 a 37), 450 mg/día (RR 1,9; IC95% 1,5 a 2,4 – NNT 12; IC95% 9 a 20) y 600 mg/día (RR 1,6; IC95% 1,1 a 2,4 – NNT 22; IC95% 13 a 89), tuvieron una mayor eficacia que el placebo.

Desenlaces secundarios: los abandonos del tratamiento por todas las causas, no mostraron diferencias cuando compararon con placebo las dosis de 150 mg/día (RR 0,85; IC95% 0,55 a 1,3), 300 mg/día (RR 1,1; IC95% 0,9 a 1,3) y 450 mg/día (RR 1,1; IC95% 0,92 a 1,2); en los pacientes que recibieron 600 mg/día de pregabalina, la frecuencia de abandonos fue superior a la que se presentó con placebo (RR 1,3; IC95% 1,1 a 1,6; NNH 10; IC95% 6,5 a 23).

La frecuencia de suspensión del tratamiento debido a eventos adversos, fue superior en quienes recibieron dosis de 300 mg/día (RR 1,6; IC95% 1,2 a 2,1 – NNH 17; IC95% 10 a 41), 450 mg/día (RR 2; IC95% 1,6 a 2,6; NNH 11; IC95% 8,4 a 17) y 600 mg/día (RR 2,5; IC95% 1,9 a 3,3; NNH 5,9; IC95% 4,6 a 8) de pregabalina, mientras que quienes recibieron 150 mg/día (RR 1,1; IC95% 0,48 a 2,5), dicha diferencia no alcanzó a ser estadísticamente significativa.


La frecuencia de suspensión del tratamiento por falta de eficacia, no mostró diferencias estadísticamente significativas cuando compararon pregabalina 150 mg/día con placebo (RR 0,66; IC95% 0,33 a 1,3); de otro lado, las dosis de 300 mg/día (RR 0,43; IC95% 0,28 a 0,65 – NNTp 18; IC95% 12 a 34), 450 mg/día (RR 0,35; IC95% 0,24 a 0,52; NNTp 15; IC95% 11 a 24) y 600 mg/día (RR 0,28; IC95% 0,15 a 0,50; NNTp 15; IC95% 11 a 26) del medicamento, mostraron una mayor eficacia.

La incidencia de eventos adversos fue mayor en el grupo de pacientes que recibió tratamiento con pregabalina que con placebo, a dosis de 300 mg/día (RR 1,2; IC95% 1,1 a 1,2 – NNH 9; IC95% 6,5 a 15), 450 mg/día (RR 1,2; IC95% 1,18 a 1,3; NNH 5,9; IC95% 4,9 a 7,4) y 600 mg/día (RR 1,2; IC95% 1,17 a 1,3; NNH 5,7; IC95% 4,6 a 7,5); la dosis de 150 mg/día (RR 1,01; IC95% 0,89 a 1,2) no tuvo diferencias con el placebo en este desenlace. En lo referente a los eventos adversos serios, su incidencia no mostró diferencias estadísticamente significativas cuando compararon las diferentes dosis del medicamento con placebo.

En lo referente a los eventos adversos específicos, al compararlas con placebo, todas las dosis se asociaron en forma directa con la aparición de somnolencia (150 mg/día: RR 3,5; IC95% 1,5 a 8,3 - 300 mg/día: RR 4; IC95% 2,8 a 8,3; NNH 6,7; IC95% 5,5 a 8,7 - 450 mg/día: RR 3,3; IC95% 2,6 a 4,1; NNH 5,2; IC95% 4,5 a 6,4; 600 mg/día: RR 4,5; IC95% 3,1 a 6,7; NNH 5,7; IC95% 4,6 a 7,3), mareo (150 mg/día: RR 2,1; IC95% 1,2 a 3,8 - 300 mg/día: RR 3,1; IC95% 2,4 a 3,9; NNH 4,6; IC95% 3,9 a 5,7 - 450 mg/día: RR 4,2; IC95% 3,4 a 5,2; NNH 3,4; IC95% 3 a 3,8; 600 mg/día: RR 4,4; IC95% 3,4 a 5,8; NNH 2,8; IC95% 2,5 a 3,2), ganancia de peso (150 mg/día: RR 5,0; IC95% 1,1 a 22 - 300 mg/día: RR 4,6; IC95% 2,7 a 7,9; NNH 12; IC95% 9,1 a 17 - 450 mg/día: RR 4,5; IC95% 2,9 a 6,8; NNH 11; IC95% 8,6 a 14; 600 mg/día: RR 5,4; IC95% 3,1 a 9,4; NNH 9,1; IC95% 7,1 a 13) y edema periférico (150 mg/día: RR 7; IC95% 0,9 a 56 - 300 mg/día: RR 3; IC95% 1,7 a 5,3; NNH 23; IC95% 15 a 45 - 450 mg/día: RR 3,5; IC95% 2,1 a 5,8; NNH 21; IC95% 15 a 34; 600 mg/día: RR 4,2; IC95% 2,4 a 7,5; NNH 12; IC95% 9,1 a 19).

En 2010, Straube et al7 publicaron un meta-análisis que tuvo como objetivo evaluar la eficacia y seguridad de la pregabalina versus placebo en pacientes con fibromialgia. Incluyeron ECA realizados con pacientes adultos de al menos 18 años de edad, diagnóstico de fibromialgia y puntajes de dolor >40 mm en la escala visual análoga (rango de puntaje 0 a 100 mm). Excluyeron estudios que involucraran pacientes con alteraciones reumatológicas, trastornos endocrinos no tratados, depresión severa, cáncer, condiciones siquiátricas o médicas crónicas.

Evaluaron como desenlaces los puntajes promedio de dolor, proporción de pacientes que lograron reducciones del dolor de al menos el 30% y el 50%, y participantes que reportaron mejoramiento “mejor” o “mucho mejor” medido con el IGCP. Otros desenlaces fueron: puntaje promedio de la calidad del sueño, calidad de vida relacionada con la salud (CVRS – SF36), evaluación multidimensional de la fatiga, depresión, ansiedad y eventos adversos.

En los análisis estadísticos calcularon el RR, el NNT y el NNH con sus respectivos IC95%). El meta-análisis lo realizaron con un modelo de efectos fijos.


Resultados.

Cuatro ECA cumplieron con los criterios de selección, los cuales contaron con la participación de 3808 pacientes (mujeres más del 90%) con edades comprendidas entre 18 y 82 años, el puntaje promedio de dolor basal fue de 7/10; la duración de los estudios varió entre 8 y 32 semanas, y la calidad de los mismos la calificaron como alta (puntaje Oxford Quality Scale 5/5).

Mejoría del dolor de al menos el 30%: las dosis de 300 mg/día (RR 1,4; IC95% 1,2 a 1,6 – NNT 9,2; IC95% 6,1 a 19), 450 mg/día (RR 1,5; IC95% 1,3 a 1,8 – NNT 7,1; IC95% 5,1 a 12) y 600 mg/día (RR 1,4; IC95% 1,2 a 1,7 – NNT 8,8; IC95% 5,9 a 17) fueron más eficaces que el placebo para lograr este desenlace. Se destaca que con la pregabalina entre el 39% y el 42% de los pacientes cumplieron con este resultado, mientras que con placebo lo detectaron en el 28%.

Mejoría del dolor de al menos el 50%: 150 mg/día (RR 0,99; IC95% 0,53 a 1,9) no superior a placebo en el logro de este desenlace, mientas que las dosis de 300 mg o más por día si lo fueron (300 mg/día: RR 1,5; IC95% 1,2 a 1,9 – NNT 14; IC95% 9 a 33); 450 mg/día: RR 1,7; IC95% 1,4 a 2,1 – NNT 9,9; IC95% 7 a 17; 600 mg/día: RR 1,6; IC95% 1,3 a 2,1 – NNT 11; IC95% 7,1 a 21). Con placebo, hallaron este desenlace en porcentajes que variaron entre el 14 y el 15%, y con pregabalina lo alcanzaron entre el 21% y el 24%.

La percepción de mejoría (“mejor” o “mucho mejor”): el consumo de pregabalina a dosis de 300 mg/día, 450 mg/día y 600 mg/día, incrementó la probabilidad de que se diera este resultado, lo que se observa en RR que variaron entre 1,3 y 1,6 (estadísticamente significativos); solo la dosis de 150 mg/día, no fue superior al placebo.

Abandono del tratamiento por falta de eficacia: las dosis de 300 mg/día o mayor de pregabalina al compararlas con placebo, redujeron la incidencia de este desenlace en proporciones que oscilaron entre 57% y 72%, con una relación dosis/respuesta, es decir, a mayor dosis del medicamento, el riesgo de abandono por falta de eficacia fue más bajo. Es importante decir que, la proporción de pacientes que tuvieron este desenlace con placebo estuvo entre 9-10% y con pregabalina entre 2-4%.

En otros desenlaces, como el puntaje de fatiga multidimensional, las diferentes dosis de pregabalina llevaron a valores más bajos, desde el punto de vista estadístico, en los pacientes que recibieron el medicamento (placebo: 52,2 – 300 mg/día: 50,0 – 450 mg/día: 47,9 – 600 mg/día: 49,6), sin que se conozca la importancia clínica de dicho hallazgo. Algo semejante ocurrió con los puntajes de depresión y ansiedad.

En lo que respecta al sueño, reportaron una reducción significativa en los disturbios del sueño con el uso de la pregabalina (placebo: 52,0 – 300 mg/día: 43,1 – 450 mg/día: 39,1 – 600 mg/día: 39,4; p<0,05 en todas las comparaciones). Así mismo, los problemas globales del sueño fueron más bajos con las diferentes dosis del medicamento al compararlas con placebo.


En la CVRS (SF36), solo en el componente mental, las dosis de 450 mg/día (puntaje promedio 43,6 vs. 41,8; p<0,01) y 600 mg/día (puntaje promedio 43,3 vs. 41,8; p<0,05) de pregabalina llevaron a un puntaje más alto desde el punto de vista estadístico al compararlo con placebo, sin alcanzar a ser clínicamente significativo. En los dominios de la escala SF36, aunque las dosis de 450 mg/día y 600 mg/día mostraron mejores puntajes, las diferencias no fueron clínicamente significativas.

Eventos adversos: las dosis de 300 mg/día o mayores, llevaron a un mayor riesgo de presentar al menos un evento adverso, con una relación dosis/respuesta (300 mg/día: RR 1,15; IC95% 1,09 a 1,21- NNH 9; IC95% 6,5 a 14 – 450 mg/día: RR 1,21; IC95% 1,15 a 1,27- NNH 6,3; IC95% 5,0 a 8,3 – 600 mg/día: RR 1,24; IC95% 1,17 a 1,31- NNH 5,7; IC95% 4,6 a 7,6). Con placebo el 74% de los pacientes presentaron eventos adversos, mientras que con las diferentes dosis de pregabalina dicha proporción se movió entre el 86% y el 91%.

Los eventos adversos serios mostraron una igual incidencia al comparar las diferentes dosis del medicamento contra placebo, fue así como en ambos grupos este desenlace afectó entre el 1 y el 2% de los pacientes.

Los eventos adversos específicos como la somnolencia (RR varió entre 3,5–4,6), el mareo (RR varió entre 2,1–4,4) y la ganancia de peso mayor al 7% (RR varió entre 1,9–2,3), se presentaron con mayor frecuencia en los pacientes que recibieron pregabalina. La somnolencia afectó al 5% de quienes recibieron placebo y entre el 16-23% de los que trataron con las diferentes dosis de pregabalina; el mareo se presentó en el 11% de los pacientes tratados con placebo y entre 23-47% de los que intervinieron con el medicamento; el aumento de peso afectó al 2 a 5% del grupo con placebo y al 9 a 12% en los grupos con pregabalina.

El abandono del tratamiento debido a eventos adversos fue más alto (RR varío entre 1,6-2,5) en los pacientes que recibieron las diferentes dosis de pregabalina, excepto con 150 mg/día, donde no hallaron diferencias estadísticamente significativas. Así mismo, cuando evaluaron la incidencia de los abandonos por todas las causas, solo encontraron diferencias con la dosis de 600 mg/día (RR 1,3; IC95% 1,1 a 1,6).

Neuropatía pos-herpética (1 meta-análisis)

Wang et al8 en 2017, publicaron un meta-análisis en el que evaluaron si la pregabalina puede reducir la intensidad del dolor en pacientes con neuropatía pos-herpética (NPH) y si existe alguna relación de la dosis con el efecto analgésico.

Las búsquedas las hicieron en Pubmed, Embase, the Cochrane Library y Google database. Incluyeron ECA realizados en humanos con NPH, puntaje de dolor de 4 o más (escala 0 a 10) y publicados en inglés, en los cuales compararan pregabalina con placebo con seguimientos de al menos 8 semanas.

Los desenlaces fueron los porcentajes de respondedores, con reducciones de los puntajes de dolor del 30% y del 50%, puntaje promedio de interferencia del sueño y percepción de mejoramiento (medido con IGCP).


Las variables continuas las analizaron con diferencias de medias ponderadas (DMP) y las cualitativas dicotómicas con RR; además, calcularon los IC95%. La heterogeneidad la calcularon con el I2 y consideraron que esta fue importante cuando el valor fue >50%. Los meta-análisis los hicieron con modelos de efectos fijos o aleatorios, de acuerdo a la heterogeneidad que encontraron. Hicieron análisis de subgrupos discriminando por la dosis de pregabalina (baja <300 mg/día; alta >300 mg/día). Además, calcularon los NNT y NNH.

Resultados.

Siete ECA cumplieron los criterios de selección, los cuales incluyeron 2102 pacientes (pregabalina n=1381; control n=811); los seguimientos a los pacientes fueron de 8 a 13 semanas. El 25% de los estudios no describieron adecuadamente la generación de las secuencia de asignación al azar, en un poco menos del 50% no fue clara la descripción del cegamiento y ninguno tuvo alto riesgo de sesgos en los ítems con los que evaluaron la calidad de los estudios.

El puntaje promedio de dolor (escala 0 a 100) sin discriminar por la dosis que recibieron de pregabalina, fue de -11,23 (IC95% -14,33 a -8,13; I2=93,7%). La pregabalina aumentó la probabilidad de que los pacientes respondieran al tratamiento, así: reducción de al menos el 30% del dolor (RR 1,09; IC95% 1,02 a 1,18; I2=51,4%) y reducción de al menos el 50% del dolor (RR 1,15; IC95% 1,03 a 1,29; I2=51,4%). En los análisis de subgrupos, las dosis altas fueron superiores al placebo desde el punto de vista estadístico, más no desde la significancia clínica.

El puntaje de interferencia con el sueño fue más bajo con la pregabalina (DMP -10,71; IC95% -13,74 a -7,68; I2=82,4%), mientras la percepción de mejoría fue mayor en este grupo de pacientes al compararlos con placebo (DMP 14,20; IC95% 9,84 a 18,55; I2=93,0%).

Neuropatía diabética (2 meta-análisis)

Zhang et al9 en 2015, publicaron un meta-análisis en el cual evaluaron la eficacia y seguridad de la pregabalina en pacientes adultos (>18 años) con neuropatía diabética periférica (NDP), para lo que incluyeron ECA, doble ciego, controlados con placebo y publicados en inglés.

Las búsquedas las realizaron hasta junio de 2014 en bases de datos como Medline, EMBASE, the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), EMEA homepage y ClinicalTrials.gov.

Los desenlaces primarios fueron el puntaje promedio de dolor (escala de 11 puntos de 0 a 11) y la proporción de pacientes con reducción del dolor de al menos el 50%. Tomaron como desenlaces secundarios la impresión global de cambio de los pacientes (IGCP) hacia la mejoría (mejoría mínima – mucho mejor – muy mejorado) y eventos adversos relacionados (abandono del tratamiento debido a falta de eficacia o eventos adversos; frecuencia de eventos adversos comunes).


En el análisis estadístico calcularon diferencias de medias (DM) y RR; la heterogeneidad la evaluaron mediante el I2, cuyo valor igual o mayor al 50% lo tomaron como importante. Usaron modelos de efectos fijos o aleatorios de acuerdo al I2. Además, calcularon el NNT e hicieron análisis de subgrupos de acuerdo a la dosis del medicamento, la raza, el sexo, la duración del tratamiento y la frecuencia de administración por día.

Resultados. Nueve ECA con 2056 participantes cumplieron los criterios de selección. Todos fueron estudios multicéntricos, doble ciego y controlados con placebo, los cuales los calificaron como de alta calidad metodológica (puntaje escala de Jadad >3).

El puntaje promedio de dolor fue más bajo en el grupo que recibió pregabalina (DM -0,79; IC95% -1,11 a -0,48; p<0,00001; I2=55%). En un análisis de subgrupos, no encontraron diferencias estadísticamente significativas al comparar pregabalina 300 mg vs. 600 mg (DM -0,05; IC95% -0,33 a 0,42; p=0,81; I2=0%).

En lo referente a la proporción de pacientes con reducción de al menos el 50% del puntaje de dolor, los pacientes que trataron con pregabalina tuvieron una mayor probabilidad de lograrlo (RR 1,54; IC95% 1,20 a 1,98; p=0,0006; I2=62%). El NNT fue 7,69 (IC95% 5 a 20). Cuando compararon las dosis de 300 mg y 600 mg de pregabalina, la proporción de pacientes que redujeron la percepción de dolor al menos en un 50% fue similar en ambos grupos (RR 0,83; IC95% 0,67 a 1,03; p=0,08; I2=0%).

La IGCP hacia la mejoría, la reportaron con mayor frecuencia quienes recibieron pregabalina al compararlos con placebo (RR 1,38; IC95% 1,17 a 1,61; p<0,0001; I2=60%); el NNT fue de 5,26 (IC95% 3,45 a 11,11). Así mismo, el porcentaje de pacientes que dijeron sentirse “mucho mejor” o “muy mejorado” fue mayor en el grupo con pregabalina (51% vs. 33%).

El puntaje promedio de interferencia del sueño, fue menor con pregabalina vs. placebo (DM -0,88; IC95% -1,19 a -0,56; p<0,00001; I2=39%). Las pérdidas por falta de eficacia del tratamiento fue más baja con pregabalina (RR 0,62; IC95% 0,41 a 0,93; p=0,02; I2=19%); en un análisis de subgrupos, no encontraron diferencia en este desenlace, cuando compararon las dosis de 300 mg vs. 600 mg del medicamento, los resultados fueron similares en ambos grupos (RR 0,63; IC95% 0,17 a 2,39; p=0,50; I2=0%).

Los abandonos del tratamiento debido a eventos adversos, fueron más frecuentes en los pacientes que recibieron pregabalina al compararlo con placebo (RR 2,11; IC95% 1,49 a 2,99; p<0,0001; I2=0%). Así mismo, en quienes intervinieron con una mayor dosis del medicamento (600 mg vs. 300 mg) la probabilidad de suspender el tratamiento, fue más alta (RR 2,08; IC95% 1,21 a 3,56; p=0,008; I2=31%).

Los eventos adversos tuvieron una incidencia mayor en los pacientes que trataron con pregabalina, siendo los más importantes los siguientes: mareo (RR 4,28; IC95% 3,09 a 5,94; p<0,0001; I2=0%), somnolencia (RR 4,81; IC95% 3,22 a 7,20; p<0,00001; I2=0%), edema periférico (RR 2,27; IC95% 1,66 a 3,10; p<0,00001; I2=52%), ganancia de peso (RR 7,97; IC95% 3,41 a 18,62; p<0,00001; I2=0%), alteraciones de la marcha (RR 3,93;


IC95% 1,22 a 12,68; p=0,02; I2=0%) y euforia (RR 9,15; IC95% 1,69 a 49,46; p=0,01; I2=0%). Es importante agregar que, los eventos adversos fueron más frecuentes con la dosis de 600 mg vs. 300 mg.

En 2008, Hurley et al10 publicaron un meta-análisis en el que evaluaron los efectos de la pregabalina vs. placebo sobre el control del dolor y la percepción de CVRS.

Las búsquedas las llevaron a cabo en Pubmed y EMBASE, hasta julio de 2007. Incluyeron ECA que compararan pregabalina vs. placebo en pacientes adultos con NDP. El desenlace primario fue la percepción de dolor al final del seguimiento; como desenlaces secundarios tomaron la proporción de pacientes con reducción de al menos el 50% en el puntaje de dolor, IGCP y los eventos adversos. Para el meta-análisis usaron un modelo de efectos aleatorios.

Resultados: cumplieron los criterios de selección tres ECA, los que contaron con la participación de 728 pacientes (476 recibieron pregabalina). La dosis del medicamento varió entre 75 y 600 mg/día, y el seguimiento de los estudios estuvo entre 5 y 8 semanas. La calidad de las investigaciones, la calificaron como buena al tener puntajes de 5 en la Escala de Jadad.

La diferencia de medias ponderadas (DMP) del puntaje de dolor al final de los estudios, fue de 1,16 (IC95% 0,81 a 1,49; I2=0%) a favor de la pregabalina. Además, los pacientes que recibieron este medicamento tuvieron una probabilidad cuatro veces mayor (RR 4,05; IC95% 3,01 a 5,46; I2=0%) que quienes fueron tratados con placebo, de reducir al menos en un 50% el puntaje de dolor. Así mismo, la IGCP hacia la mejoría fue más frecuente en los pacientes con pregabalina (RR 1,45; IC95% 1,26 a 1,67; I2=0%).

En lo referente a los eventos adversos, las incidencias de somnolencia (RR 0,21; IC95%

0,11 a 0,42; I2=0%), mareo (RR 0,22; IC95% 0,12 a 0,41; I2=22,4%), edema (RR 0,31; IC95% 0,14 a 0,69; I2=0%) fue más baja en las personas que recibieron placebo. Aunque los autores tuvieron como desenlace la percepción de CVRS, no muestran los resultados en el artículo.

Dolor neuropático secundario a lesión medular espinal (1 meta-análisis)

Snedecor et al11 en 2013, publicaron un meta-análisis en el que evaluaron la eficacia y seguridad de las terapias farmacológicas usadas actualmente para el tratamiento de pacientes con dolor neuropático secundario a lesión espinal (DNpE).

Las búsquedas de la información las realizaron en PubMed/Medline, Cochrane Database of Systematic Reviews, Cochrane Central Register of Controlled Trials, Embase y the Database of Abstracts of Reviews of Effects.

Incluyeron ECA de más de 4 semanas de seguimiento, realizados con adultos mayores de 18 años que padecían DNpE. Excluyeron estudios que combinaran medicamentos con intervenciones no farmacológicas.


La calidad de las investigaciones la evaluaron con la Escala de Jadad. Tuvieron en cuenta los siguientes desenlaces: cambio en la severidad del dolor (escala 0 a 10; EVA 0 a 100 mm), cambio en el estado de salud (EuroQol five dimensión – EQ5D), la proporción de pacientes que reportaron reducciones del dolor >30% y >50%, y la incidencia de eventos adversos.

En los análisis estadísticos calcularon DM y RR; realizaron un meta-análisis bayesiano, para el cual usaron un modelo de efectos fijos.

Resultados.

Nueve ECA cumplieron con los criterios de selección, los cuales fueron calificados como de alta calidad (puntaje Escala de Jadad >4). Los estudios evaluaron medicamentos como amitriptilina (2 ECA), mexiletine (1 ECA), lamotrigine (1 ECA), levetiracetam (1 ECA), gabapentin (3 ECA), tramadol (1 ECA), dronabinol (1 ECA), pregabalina (2 ECA) y doloxetina (1 ECA).

La pregabalina mostró ser más eficaz que el placebo para reducir el puntaje de dolor (DM -1,72), siendo el medicamento con mejores resultados en este desenlace, seguido por la amitriptilina (DM -1,65). Uno de los estudios con pregabalina, reportó el resultado con EVA, en el cual el efecto fue -17,6 mm con un seguimiento a 12 semanas. De otro lado, de los medicamentos que estudiaron, solo los pacientes que trataron con pregabalina reportaron mejorías en el estado de salud (puntaje EQ5D); este tratamiento se asoció a reducción del dolor >30% (RR 2,6; ICr95% 1,4 a 4,7) y >50% (RR 2,9; ICr95% 1,1 a 7,6).

En lo que tiene que ver con los abandonos del tratamiento, no encontraron diferencias estadísticamente significativas en dicho desenlace al comparar los diversos medicamentos con placebo (pregabalina RR 0,68; ICr95% 0,44 a 1,04), mientras el consumo de pregabalina incrementó el riesgo de padecer eventos adversos (RR 1,28; ICr95% 1,11 a 1,49).

Trastorno de ansiedad generalizado (2 meta-análisis)

Generoso et al5, publicaron en 2017 un meta-análisis que tuvo como objetivo evaluar la evidencia sobre la eficacia de pregabalina en pacientes con trastorno de ansiedad generaliza (TAG).

En Medline y EMBASE realizaron las búsquedas de la información, las cuales se extendieron hasta marzo de 2016. Incluyeron ECA publicados en inglés, español o portugués.

En los análisis estadísticos calcularon DME y las desviaciones estándar (DE). El meta-análisis lo realizaron con un modelo de efectos aleatorios; la heterogeneidad la evaluaron con el I2 y asumieron el valor >50% como importante. Llevaron a cabo un análisis de meta-regresión, para evaluar la influencia en los resultados de variables como la edad, los puntajes promedio basales y las dosis de pregabalina. La seguridad


del medicamento, la evaluaron de una forma indirecta con la frecuencia de abandono del tratamiento.

Resultados.

Ocho ECA con 2299 pacientes cumplieron con los criterios de selección. El promedio de edad fue de 42,4 años (DE 9,8) y el 61,6% fueron mujeres.

Desenlace primario: la pregabalina fue superior al placebo (15 comparaciones) para disminuir los síntomas de ansiedad evaluados con la Escala de Hamilton (DME 0,37; IC95% 0,30 a 0,44; I2=0%); de otro lado, al comparar pregabalina con benzodiacepinas en un análisis de subgrupos (9 comparaciones), no hallaron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos (DME 0,04; IC95% -0,06 a 0,14; I2=11,2%). Los análisis de meta-regresión, no mostraron cambios en los resultados al tener en cuenta la edad de los pacientes, la proporción de mujeres, los puntajes de ansiedad basales, las escalas de ansiedad que se utilizaron en los estudios y la duración de la enfermedad.

En lo que tiene que ver con la seguridad del uso de pregabalina, no hallaron diferencias en el riesgo de abandono del tratamiento al compararlo con placebo (OR 0,87; IC95% 0,72 a 1,05; I2=22,5%), mientras que cuando dicha comparación la hicieron contra benzodiacepinas, con pregabalina hubo un menor riesgo de suspensión de la intervención (OR 0,58; IC95% 0,39 a 0,84; I2=67,4%).

En 2011, Boschen, M.J.12 publicó un meta-análisis cuyo objetivo fue examinar el efecto de la pregabalina sobre los puntajes totales de ansiedad, ansiedad síquica y ansiedad somática. Las búsquedas las realizó el autor en Pubmed, hasta diciembre de 2010. Los criterios de inclusión fueron: estar publicado en una revista revisada por pares, ser un ECA controlado con placebo en pacientes con TAG.

Los resultados los evaluaron al calcular las DME y cuando los estudios incluyeron varias dosis de pregabalina, solo tuvieron en cuenta la dosis más alta. Los meta-análisis los realizaron con un modelo de efectos fijos.

Resultados.

Puntaje total de ansiedad: siete ECA evaluaron este desenlace, los cuales incluyeron a 719 pacientes con pregabalina y 633 con placebo con seguimientos que variaron entre 4 y 8 semanas. Las personas del grupo de intervención tuvieron una mayor reducción del puntaje promedio de ansiedad (DME 0,36; IC95% 0,26 a 4,71; p<0,001).

Los síntomas de ansiedad síquicos (4 ECA) fueron más bajos en quienes recibieron pregabalina al compararlos con placebo (DME 0,35; IC95% 0,26 a 4,71; p<0,001), al igual que los síntomas somáticos de ansiedad (4 ECA) (DME 0,24; IC95% 0,11 a 0,37; p<0,001).

2. Usos no avalados por la FDA y la EMA


Dolor agudo pos-quirúrgico (2 meta-análisis)

Hu et al13 en 2018, publicaron un meta-análisis que tuvo como objetivo comparar el efecto analgésico y la incidencia de eventos adversos al administrar diferentes dosis de pregabalina y gabapentin antes de la cirugía.

Las búsquedas las realizaron en Pubmed, EMBASE y Cochrane Library hasta diciembre de 2017. Utilizaron como criterios de inclusión las siguientes características: pre-medicación con una sola dosis, dolor agudo posoperatorio y realización de la cirugía bajo anestesia intravertebral o general. Excluyeron estudios publicados en idiomas distintos al inglés o el chino.

Desenlaces primarios (efectos analgésicos): consumo de opioides, puntaje de dolor en reposo y puntaje de dolor en movimiento. Desenlaces secundarios (eventos adversos): náuseas y vómitos posoperatorios, náuseas, vomito y mareo. Todos los desenlaces los evaluaron a 24 horas después del procedimiento quirúrgico. Realizaron un meta-análisis en red; calcularon como medidas de asociación las DME y OR.

Resultados.

Cumplieron con los criterios de selección 79 ECA, los cuales contaron con la participación de 6201 pacientes que habían sido sometidos a cirugías obstétricas y ginecológicas, espinales, ortopédicas, urológicas, viscerales, cardíacas y otras.

En 68 estudios (78,5%) utilizaron anestesia general; en el 29,1% de los ECA la administración de los medicamentos fue con un tiempo no mayor a una hora previo a la cirugía, en el 41,8% dicho lapso fue mayor a una hora antes del procedimiento quirúrgico, en el 17,7% fue una hora antes de la anestesia y en el 10,1% la administraron con un tiempo mayor a una hora antes de la anestesia.

Desenlaces primarios:

El consumo de opioides posoperatorios (52 ECA; n=3827) fue más bajo al comparar las dosis de pregabalina vs. placebo (150 mg: DME -1,66; IC95% -2,28 a -1,03 – 300 mg: DME -1,86; IC95% -2,68 a -1,03); no hallaron diferencias entre la dosis de 75 mg y placebo (DME -0,18; IC95% -1,46 a 1,09).

El puntaje de dolor en reposo (48 ECA; n=3664) fue menor en los pacientes que recibieron pregabalina a dosis de 150 mg (DME -0,96; IC95% -1,32 a -0,60) y 300 mg (DME -0,50; IC95% -0,93 a -0,07) al compararlas con placebo.

En el puntaje de dolor en movimiento (15 ECA; n=1215), no hallaron diferencias estadísticamente significativas con ninguna de las dosis de pregabalina (75 mg, 150 mg y 300mg) al compararlas con placebo.

Desenlaces secundarios:

La incidencia de náuseas/vómito (4 ECA; n=119) fue más baja en pacientes que fueron intervenidos con pregabalina 300 mg (OR 0,18; IC95% 0,09 a 0,37), mientras las dosis


de dicho medicamento a 75 mg (2 ECA; n=80) y 150 mg (11 ECA; n=384), no mostraron diferencias estadísticamente significativas al compararlas con el placebo.

La frecuencia de náuseas (11 ECA; n=364) fue menor en quienes recibieron pregabalina a una dosis de 300 mg (OR 0,5; IC95% 0,35 a 0,72); con las dosis de 75 mg y 150 mg, no reportaron diferencias estadísticamente significativas.

La frecuencia de vómito no mostró diferencias significativas desde el punto de vista estadístico, a ninguna de las dosis (75 mg, 150 mg y 300 mg) que reportaron en el meta-análisis.

La incidencia de mareo fue mayor en las personas que recibieron pregabalina a dosis de 150 mg (OR 1,94; IC95% 1,10 a 3,42) y 300 mg (OR 2,49; IC95% 1,46 a 4,23); a dosis de 75 mg, no reportaron diferencias al compararla con placebo.

En 2015, Lam et al14 publicaron un meta-análisis en el que evaluaron la eficacia analgésica de la pregabalina para reducir el dolor postquirúrgico agudo y el consumo acumulativo de equivalentes de morfina.

Usaron los siguientes criterios de selección para los estudios: ECA doble ciego con un mínimo de 10 participantes por grupo, que recibieran pregabalina preoperatoria; además, que los puntajes de dolor los hubiesen evaluado a las 2 horas y 24 horas luego de la cirugía o el consumo de morfina a las 24 horas.

Las búsquedas de la información las realizaron hasta abril de 2015 en bases de datos como Pubmed, EMBASE, Google Scholar y ClinicalTrials.gov sin limitaciones por año de publicación o idioma.

Para calcular la dosis equivalente a morfina de otros analgésicos, usaron la siguiente escala: hidromorfona (15:1), oxicodona (1,3.1), fentanyl (1:1000), codeína (20:1), tramadol (10:1), pethidine (10:1), hidrocodona (4:1), remifentanil (1:1), piritramide (1:1) y nalbuphine (1:1).

Los desenlaces primarios fueron los puntaje de dolor en reposo a las 2 y 24 horas post cirugía en reposo y el consumo de equivalentes de morfina durante las primeras 24 horas luego de terminado el procedimiento quirúrgico. Como desenlaces secundarios tomaron la sedación durante la primera evaluación y los efectos adversos.

Para los análisis estadísticos, cuando un estudio incluyó diferentes dosis de pregabalina, usaron la mayor de ellas. Como medida de asociación utilizaron las DME con los IC95% respectivos para las variables cuantitativas y para las cualitativas, calcularon los OR. Los meta-análisis los llevaron a cabo con modelos de efectos aleatorios.

Resultados.

Cumplieron con los criterios de selección un total de 74 ECA.


Puntajes de dolor a las dos horas: 60 ECA evaluaron este desenlace e incluyeron a 2019 pacientes con pregabalina y 2019 en el grupo control. Hallaron que la pregabalina redujo la percepción de dolor (DME -0,970; IC95% -1,197 a -0,743; p<0,0001).

Puntajes de dolor a las 24 horas: 57 ECA reportaron datos para este meta-análisis (pregabalina n=2033; control n=2033). Reportaron que la pregabalina redujo los puntajes de dolor vs. no usarla (DME -0,442; IC95% -0,665 a -0,220; p<0,0001). Estos resultados se mantuvieron independientemente de si los pacientes recibieron una sola dosis o múltiples dosis del medicamento.

Consumo de equivalente analgésico de morfina en las primeras 24 horas: 46 ECA incluyeron para este meta-análisis (pregabalina n=1610; control n=1636). La pregabalina redujo el consumo de equivalentes de morfina (DME -0,932; IC95% -1,212 a -0,652; p<0,0001).

Los autores realizaron análisis por subgrupos, en este caso, por categorías de cirugías y reportaron los siguientes resultados en los desenlaces:

Cirugía cardio-torácica: puntaje de dolor a las 2 horas (3 ECA) fue menor en quienes recibieron pregabalina (DME -0,442; IC95% -0,752 a -0,132; p=0,005), mientras que a las 24 horas dicha diferencia no fue estadísticamente significativa (DME -0,202; IC95% -0,844 a 0,440; p=0,537). En lo referente al consumo de equivalentes de morfina, tampoco hallaron diferencias entre los grupos (DME -0,826; IC95% -2,200 a 0,548; p=0,239).

Cirugía de nariz y cuello: los puntajes de dolor fueron más bajos en los pacientes que recibieron pregabalina tanto a las 2 horas (6 ECA; DME -0,684; IC95% -1,051 a -0,316; p<0,001) como a las 24 horas (4 ECA; DME -0,792; IC95% -1,326 a -0,257; p=0,004) luego del procedimiento. El consumo de equivalentes de morfina no fue diferente entre los grupos (DME -0,187; IC95% -0,830 a 0,456; p=0,568).

Cirugías ginecológicas: la pregabalina al compararla con el grupo control sin este medicamento, redujo los puntajes de dolor a las 2 horas (10 ECA; DME -0,816; IC95% -1,366 a -0,267; p=0,004) y 24 horas (11 ECA; DME -0,409; IC95% -0,681 a -0,138; p=0,003) post-cirugía, y disminuyó el consumo de equivalentes de morfina a 24 horas (9 ECA; DME -0,991; IC95% -1,622 a -0,360; p=0,002).

Cirugía laparoscópica: los puntajes de dolor post-quirúrgico a las 2 horas (6 ECA; DME -0,600; IC95% -0,989 a -0,210; p=0,003) y 24 horas (5 ECA; DME -0,518; IC95% -1,002 a -0,033; p=0,036), fueron más bajos en los pacientes que recibieron pregabalina; igual ocurrió con el consumo de equivalentes de morfina a 24 horas (3 ECA; DME -0,886; IC95% -0,652 a -0,120; p=0,023).

Cirugías ortopédicas: en este tipo de intervenciones tanto los puntajes de dolor a las 2 horas (9 ECA; DME -0,507; IC95% -0,812 a -0,202; p=0,001) y 24 horas (11 ECA; DME -0,838; IC95% -0,177 a -2,485; p=0,013) post-intervención, como el consumo de


equivalentes de morfina (11 ECA; DME -0,720; IC95% -1,118 a -0,323; p<0,001) fueron más bajos en los pacientes que trataron con pregabalina.

Cirugía espinal: en pacientes sometidos a procedimientos quirúrgicos de la columna vertebral, el puntaje de dolor a las 2 horas (7 ECA; DME -0,972; IC95% -1,537 a -0,407; p=0,001) y el consumo de equivalentes de morfina (6 ECA; DME -1,016; IC95% -1,732 a -0,300; p=0,005) fueron menores en quienes recibieron pregabalina, mientras que el dolor a las 24 horas (6 ECA; DME -0,148; IC95% -0,473 a 0,177; p=0,373) no mostró diferencias estadísticamente significativas entre los grupos.

Eventos adversos: 30 ECA incluyeron datos sobre los efectos sedativos postquirúrgicos de la pregabalina; en el meta-análisis encontraron que este medicamento se asocia a mayor sedación al compararlo con el grupo control que no consumió dicha sustancia (OR 2,1; IC95% 1,6 a 2,8; p<0,0001). En lo referente a los disturbios visuales (visión borrosa), la pregabalina incrementó el riesgo de aparición de este desenlace (OR 6,2; IC95% 3,3 a 11,7; p<0,0001); redujo la incidencia de náuseas (OR 0,5; IC95% 0,4 a 0,6; p<0,0001), vómito (OR 0,5; IC95% 0,3 a 0,6; p<0,0001) y náuseas/vómito (OR 0,6; IC95% 0,4 a 0,9; p<0,004).

Prevención del dolor crónico post-cirugía (1 meta-análisis)

En 2017, Martínez et al15, publicaron un meta-análisis en el cual pretendieron evaluar el impacto de la pregabalina en la prevención de dolor crónico postquirúrgico. Las búsquedas las realizaron en Cochrane Central Register of Controlled Trials, Medline, EMBASE y Lilacs, hasta julio de 2016.

Incluyeron ECA realizados con adultos que se sometieron a cirugía y midieron la incidencia de dolor crónico a los dos meses post-intervención. El tratamiento de interés fue la administración de pregabalina antes, durante o después de la cirugía a cualquier dosis, frecuencia y duración.

El desenlace primario fue la proporción de pacientes que reportaron la presencia de dolor crónico a los tres meses. Los desenlaces secundarios fueron el porcentaje de pacientes con dolor crónico a los 6 o 12 meses y con dolor crónico neuropático post-quirúrgico a los 3, 6 y 12 meses.

En los análisis de los datos, calcularon estadísticos de asociación como el RR con sus respectivos IC95%; la heterogeneidad la cuantificaron con el I2 (substancial heterogeneidad con valores mayores al 50%). Además, planearon análisis por subgrupos y de sensibilidad. La calidad de la evidencia la calificaron de acuerdo al Sistema GRADE. Los meta-análisis los realizaron con modelos de efectos aleatorios o fijos, de acuerdo al valor del I2.

Resultados.

Cumplieron con los criterios de selección 18 ECA con 2485 participantes. Se destaca que 10 de los estudios fueron financiados por Laboratorios Pfizer. En las investigaciones incluyeron pacientes sometidos a cirugías ginecológicas (1), viscerales


(2), torácicas (3), cardíacas (2), ortopédicas (3) y de columna (3). Existió heterogeneidad en los tipos de anestesia que recibieron los pacientes (general 14 estudios; loco-regional 3 estudios; un estudio no reportó el tipo de anestesia que utilizaron). La pregabalina se inició previo a la cirugía en todos los ECA y en 12 de ellos, evaluaron el uso repetido del medicamento por períodos de más de dos días (la mediana de duración del tratamiento fue de 5 días, con un rango de 1 a 16).

En 17 de las investigaciones el comparador fue un placebo y solo un estudio utilizó como control el loxoprofen. La dosis de pregabalina por día osciló entre 50 y 300 mg, con una mediana de 150 mg. Una tercera parte de los estudios tuvo un alto riesgo de sesgos y dicho riesgo, fue no claro en el 28% de los ECA.

Desenlace primario (dolor crónico postquirúrgico a tres meses): en este desenlace no encontraron diferencias entre la pregabalina y el placebo (RR 0,87; IC95% 0,66 a 1,14; I2=57%), resultado que se mantuvo independientemente de si el estudio estaba publicado o no, de la dosis (<150 mg/día o >150 mg/día), de la cantidad de dosis (una dosis o dosis múltiple), del tipo de cirugía (ortopédica, visceral o cardio-torácica) y del riesgo de sesgos de los estudios.

Desenlaces secundarios: la incidencia de dolor crónico a los 6 meses (5 ECA; n=1360) luego de la cirugía, no mostró diferencias estadísticamente significativas entre los grupos (RR 0,79; IC95% 0,44 a 1,41; I2=62%), mientras que a 12 meses (2 ECA; n=200) el dolor crónico se presentó con menor frecuencia en quienes recibieron pregabalina (RR 0,42; IC95% 0,18 a 0,99; I2=0%). De otro lado, el dolor neuropático tuvo una menor frecuencia a tres meses (4 ECA; n=451) en quienes recibieron el medicamento (RR 0,16; IC95% 0,04 a 0,73; I2=15%), mientras que a 6 meses (1 ECA; n=228) no reportaron diferencias significativas (RR 0,07; IC95% 0,00 a 1,33; I2=NA); a 12 meses no hallaron evidencia del efecto de la pregabalina. Para el desenlace primario, la calidad de la evidencia la calificaron como moderada y para los desenlaces secundarios, entre muy baja y moderada.

Los autores concluyeron que, la evidencia disponible no soporta el uso de pregabalina para prevenir el dolor crónico post-quirúrgico.

Dolor crónico de espalda con o sin ciática (1 meta-análisis)

En 2017, Shanthanna et al16, publicaron un meta-análisis que tuvo como objetivo evaluar los beneficios de los gabapentinoides (gabapentina y pregabalina) en pacientes con dolor crónico de espalda baja (DCEB) y examinar el riesgo de eventos adversos.

Usaron como criterios de selección los siguientes ítems: ECA con adultos mayores de 18 años, diagnóstico de DCEB de al menos tres meses de evolución, con o sin ciática, publicados en cualquier idioma.

Las búsquedas las ejecutaron en las siguientes bases de datos: EMBASE, Medline y CENTRAL, hasta enero de 2016. Los desenlaces primarios fueron la mejoría del dolor (cambios en los puntajes; escala 0 a 10) y la seguridad (eventos adversos serios que


causaran la muerte, llevaran a hospitalización o abandono del estudio); evaluaron como desenlaces secundarios: mejoramiento en los funcionamientos físico y emocional, percepción de mejoramiento global y satisfacción.

Realizaron los meta-análisis con modelos de efectos aleatorios o fijos, de acuerdo a la heterogeneidad estadística que hallaron entre los estudios. Calcularon el I2, el RR, la DM y la DME con los IC95%. La calidad de la evidencia la clasificaron con el Sistema GRADE. Realizaron análisis de sensibilidad con los pacientes que cursaban con dolor neuropático.

Resultados.

Incluyeron seis estudios en los análisis cuantitativos, de los cuales tres, evaluaron pregabalina vs. placebo, con dosis del medicamento que varió entre 100 y 600 mg/día. Los riesgos de sesgos más importantes fueron de selección, por problemas en el cegamiento de la asignación y la generación de la secuencia de asignación a los grupos de tratamiento.

Los puntajes de dolor los combinaron con los datos finales de esta variable, debido a que algunos estudios no reportaron los cambios en los grupos de intervención.

Cuando compararon pregabalina con un control activo (amitriptilina, celebrex o tramacet), el resultado favoreció al grupo control (DME 0,42; IC95% 0,20 a 0,64; I2=0%); en la percepción de mejoría del dolor (2 ECA; pregabalina n=163; control n=169), no hallaron diferencias entre los grupos (RR 1,13; IC95% 0,66 a 1,95; I2=86%). No reportaron estudios en los cuales el grupo control fuera placebo; la calidad de la evidencia, la calificaron como muy baja.

En lo referente a los eventos adversos, no reportaron muertes u hospitalizaciones en los pacientes que recibieron los tratamientos. El mareo fue el evento más frecuente (RR 2,7; IC95% 1,3 a 5,8; I2=0%), producto de una evidencia de muy baja calidad.

En los desenlaces secundarios, como el mejoramiento funcional y emocional, y en la percepción de cambio de mejoramiento global, no reportaron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos.

Los autores concluyeron que, existe evidencia limitada para soportar el uso de gabapentinoides en pacientes con DCEB.

¿QUÉ TAN SEGURO ES USAR PREGABALINA EN LOS SERES HUMANOS? ¿CUÁLES SON LOS EVENTOS ADVERSOS QUE SE PRESENTAN CON SU USO?

Aunque en la descripción de los resultados de cada uno de los meta-análisis que se incluyeron en esta revisión temática reportaron los eventos adversos, en esta revisión se incluyó un estudio que se dedicó a caracterizar el perfil de seguridad del uso de la pregabalina, el cual se describe a continuación.


Zaccara et al17, en 2011, publicaron un meta-análisis en el que buscaron identificar los eventos adversos asociados al uso de pregabalina y evaluar si existe una relación dosis respuesta.

Incluyeron solo ECA (doble ciego) en los cuales hubiesen evaluado los efectos terapéuticos de la pregabalina vs. placebo, en adultos con diferentes trastornos de la salud neurológicos y siquiátricos, que tuvieran al menos 20 participantes por grupo y el seguimiento fuera mínimo por 4 semanas.

Las búsquedas de los artículos, las realizaron en Medline/Pubmed, EMBASE y Cochrane CENTRAL hasta 2010. En los análisis estadísticos evaluaron la heterogeneidad con el I2 (>70%, lo tomaron como un valor importante); los meta-análisis los realizaron con modelos de efectos fijos o aleatorios, de acuerdo a la heterogeneidad. Calcularon como medidas de asociación, los RR (IC99%), las diferencias de riesgos (DR) y los NNH.

Resultados.

Cumplieron los criterios de selección 38 ECA, con un total de 11918 participantes (grupo pregabalina n=8235; grupo placebo n=3683). Nueve de los estudios los realizaron en pacientes con dolor neuropático, cuatro con fibromialgia, seis con epilepsia resistente al tratamiento, seis con TAG, dos con trastorno de ansiedad social y uno, con desorden de pánico. La duración de los seguimientos varió entre 4 y 17 semanas. En general, los autores calificaron los estudios como de bajo riesgo de sesgos.

En los 38 ECA, encontraron 87 eventos adversos que ocurrieron en los pacientes del grupo con pregabalina, de los cuales 39 se asociaron a dicho medicamento y en 20 de estos, la asociación alcanzó a ser significativa.

Eventos adversos asociados a pregabalina: reportaron no heterogeneidad en los resultados de los estudios (I2=0% al 60%). Las asociaciones más altas fueron para: trastornos del equilibrio (RR 8,2; IC95% 1,8 a 38,6), euforia (RR 6,2; IC95% 2,8 a 13,9), incoordinación (RR 4,9; IC95% 2,2 a 10,9), ataxia (RR 4,8; IC95% 2,8 a 8,2) y edema (RR 4,63; IC95% 2,2 a 9,9); otros desenlaces con asociaciones significativas fueron mareo, vértigo, diplopía, visión borrosa, somnolencia, disturbios de la atención, astenia, fatiga, boca seca y constipación.

Análisis dosis-respuesta de los eventos adversos: para este meta-análisis incluyeron 28 ECA. Cinco de los eventos adversos se presentaron con dosis de 150 mg/día de pregabalina, estos fueron: mareo, ataxia, somnolencia, edema y boca seca); 11 aparecieron con dosis de 300 mg/día (vértigo, incoordinación, visión borrosa, ambliopía, estado confusional, disturbios de la atención, pensamiento anormal, euforia, astenia, edema periférico y constipación); dos con dosis de 450 mg/día (trastornos del equilibrio y fatiga) y dos a dosis de 600 mg/día (diplopía y temblor).

Los eventos adversos mostraron una relación dosis respuesta inversa en lo que tiene que ver con los NNH, es decir, a medida que se aumentó la dosis de pregabalina se


redujo el número de pacientes necesarios a tratar para producir un evento adverso. A dosis de 150 mg/día, el mareo y la somnolencia tuvieron NNH <20 y se redujeron a valores <5, con dosis entre 300 y 600 mg/día; el edema a dosis que variaron entre 300 y 600 mg/día, mostró un NNH cercano a 10.

Las alteraciones del equilibrio, de la visión, el temblor, los pensamientos anormales, la euforia y la astenia, a dosis de pregabalina de entre 150–300 mg/día tuvieron NNH por encima de 30, mientras que con dosis de 450-600 mg/día presentaron valores de NNH que oscilaron entre 10 y 20.

Se destaca que los eventos adversos serios, no fueron más frecuentes con pregabalina al compararla con placebo, lo que indica el perfil de seguridad adecuado de este medicamento a corto plazo, sin que se tengan estudios a que evalúen la incidencia de eventos adversos a mediano y largo plazo.

¿CUÁLES SON LOS COSTOS DE LA PREGABALINA?

El hecho de tener la pregabalina libre del monopolio de un solo laboratorio, permitió la reducción del costo del uso de este medicamento.

En abril de 2018, en los Estados Unidos de América (EUA) una tableta tenía un valor que oscilaba entre US$ 6 y 8. En Colombia, los costos por tableta de 150 mg son cercanos a los $1200 (mil doscientos pesos), y varían de acuerdo a la cantidad del principio activo que contenga cada cápsula. Se percibió una reducción del costo de este medicamento, luego de que Pfizer perdiera el monopolio para la comercialización del mismo, con el nombre de Lyrica, el cual bajo de los $8000 (ocho mil pesos) a un valor cercano a los $3000 (tres mil pesos) por tableta de 150 mg.

CONCLUSIONES

La pregabalina es un medicamento con un crecimiento acelerado de su uso, tanto por la prescripción que hacen los médicos, como por el uso inadecuado que hacen las personas del mismo.

La pregabalina, se utiliza en el tratamiento de personas con trastornos de la salud para las cuales dicho medicamento no tiene avales por entidades como la FDA y la EMA.

En las personas con dolor crónico, como el derivado del síndrome de fibromialgia, la pregabalina beneficia a una proporción baja de pacientes.

En los pacientes que padecen dolor agudo luego de procedimientos quirúrgicos de diversa índole, la pregabalina tiene un efecto modesto en la mejoría de la percepción de este síntoma, lo que se acompaña de reducción del consumo de opioides.

La pregabalina no tiene beneficios soportados por la ciencia, en la prevención de dolor crónico post-quirúrgico.


En pacientes con trastornos de ansiedad generalizada, la pregabalina disminuye los puntajes de ansiedad.

La pregabalina reduce la frecuencia de convulsiones en pacientes con epilepsia focal refractaria al tratamiento, siempre y cuando se use como coadyuvante de otras terapias.

El uso de la pregabalina, se acompaña de un aumento de la incidencia de eventos adversos al compararla con placebo; además, esta sustancia tiene el potencial de generar dependencia física e incrementa el riesgo de muerte al usarse asociado a medicamentos opioides.

BIBLIOGRAFÍA

1. Federico CA, Wang T, Doussau A, Mogil JS, Fergusson D, Kimmelman J. Assessment of pregabalin postapproval trials and the suggestion of efficacy for new indications: A systematic review. JAMA internal medicine. 2019;179:90-97

2. Calandre EP, Rico-Villademoros F, Slim M. Alpha2delta ligands, gabapentin, pregabalin and mirogabalin: A review of their clinical pharmacology and therapeutic use. Expert review of neurotherapeutics. 2016;16:1263-1277

3. Deitos A, Soldatelli MD, Dussan-Sarria JA, Souza A, da Silva Torres IL, Fregni F, Caumo W. Novel insights of effects of pregabalin on neural mechanisms of intracortical disinhibition in physiopathology of fibromyalgia: An explanatory, randomized, double-blind crossover study. Frontiers in human neuroscience. 2018;12:406

4. Derry S, Cording M, Wiffen PJ, Law S, Phillips T, Moore RA. Pregabalin for pain in fibromyalgia in adults. The Cochrane database of systematic reviews. 2016;9:CD011790

5. Generoso MB, Trevizol AP, Kasper S, Cho HJ, Cordeiro Q, Shiozawa P. Pregabalin for generalized anxiety disorder: An updated systematic review and meta-analysis. International clinical psychopharmacology. 2017;32:49-55

6. Slater J, Chung S, Huynh L, Duh MS, Gorin B, McMicken C, Ziemann A, Isojarvi J. Efficacy of antiepileptic drugs in the adjunctive treatment of refractory partial-onset seizures: Meta-analysis of pivotal trials. Epilepsy research. 2018;143:120-129

7. Straube S, Derry S, Moore RA, McQuay HJ. Pregabalin in fibromyalgia: Meta-analysis of efficacy and safety from company clinical trial reports. Rheumatology. 2010;49:706-715

8. Wang SL, Wang H, Nie HY, Bu G, Shen XD, Wang H. The efficacy of pregabalin for acute pain control in herpetic neuralgia patients: A meta-analysis. Medicine. 2017;96:e9167

9. Zhang SS, Wu Z, Zhang LC, Zhang Z, Chen RP, Huang YH, Chen H. Efficacy and safety of pregabalin for treating painful diabetic peripheral neuropathy: A meta-analysis. Acta anaesthesiologica Scandinavica. 2015;59:147-159


10. Hurley RW, Lesley MR, Adams MC, Brummett CM, Wu CL. Pregabalin as a treatment for painful diabetic peripheral neuropathy: A meta-analysis. Regional anesthesia and pain medicine. 2008;33:389-394

11. Snedecor SJ, Sudharshan L, Cappelleri JC, Sadosky A, Desai P, Jalundhwala YJ, Botteman M. Systematic review and comparison of pharmacologic therapies for neuropathic pain associated with spinal cord injury. Journal of pain

research. 2013;6:539-547 12. Boschen MJ. A meta-analysis of the efficacy of pregabalin in the treatment of

generalized anxiety disorder. Canadian journal of psychiatry. Revue canadienne

de psychiatrie. 2011;56:558-566 13. Hu J, Huang D, Li M, Wu C, Zhang J. Effects of a single dose of preoperative

pregabalin and gabapentin for acute postoperative pain: A network meta-analysis of randomized controlled trials. Journal of pain research. 2018;11:2633-2643

14. Lam DM, Choi SW, Wong SS, Irwin MG, Cheung CW. Efficacy of pregabalin in acute postoperative pain under different surgical categories: A meta-analysis. Medicine. 2015;94:e1944

15. Martinez V, Pichard X, Fletcher D. Perioperative pregabalin administration does not prevent chronic postoperative pain: Systematic review with a meta-analysis of randomized trials. Pain. 2017;158:775-783

16. Shanthanna H, Gilron I, Rajarathinam M, AlAmri R, Kamath S, Thabane L, Devereaux PJ, Bhandari M. Benefits and safety of gabapentinoids in chronic low back pain: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. PLoS medicine. 2017;14:e1002369

17. Zaccara G, Gangemi P, Perucca P, Specchio L. The adverse event profile of pregabalin: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Epilepsia. 2011;52:826-836

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