PERANAN ANTIOKSIDAN DALAM MENGATASI KOMPLIKASI DIABETES

MELLITUS

Akhmad Setyo RahmanI1A010092

PembimbingDr. dr. Agus Yuwono Sp.PD. KEMD

FINASIM

Latar Belakang

Diabetes mellitus ialah sindrom kronik yang ditandai Hiperglikemia menahun dan sekresi glukosa dalam urin

Kekurangan jumlah insulin, efek kerja atau keduanya.

Berbagai komplikasi dapat ditimbulkan oleh rendahnya kontrol diabetes.

Luasnya komplikasi pada diabetes berhubungan dengan konsentrasi glukosa darah

Awal kerusakan oksidatif yang dikenal sebagai stres oksidatif., akibat ketidakseimbangan antara antioksidan protektif dan peningkatan produksi radikal bebas.

Tujuan•Meringkas penjelasan peranan antioksidan untuk pencegahan komplikasi diabetes mellitus.

Definisi

Penyakit metabolik

Penyakit

metabolik

•hiperglikemia kronis •kelainan sekresi insulin, •kerja insulin atau kedua-duanya.

Epidemiologi

Tahun 2000

171 juta jiwa

Tahun 2030

366 juta jiwa

Tahun 2000

Indonesia 8.426.00

0 jiwa

Tahun 2020

Indonesia 21.257.000 jiwa

Diagnosis1. Pemeriksaan kadar glukosa darah. 2.Keluhan khas DM

Berdasarkan American Diabetes Association (ADA) Recommendation 2010, kriteria diagnosis diabetes mellitus, yaitu:2

A1C ≥ 6,5%. Glukosa puasa ≥ 126 mg/dl (7,0 mmol/l). Puasa didefinisikan

sebagai tidak ada intake kalori selama minimal 8 jam. Glukosa plasma 2 jam ≥ 200 mg/dl (11,1 mmol/l) selama tes

toleransi glukosa oral (TTGO). Pada pasien dengan gejala klasik hiperglikemia atau krisis

hiperglikemia: glukosa plasma sewaktu ≥ 200 mg/dl (11,1 mmol/l)

Patofisiologi

Gangguan metabolisme glukosa disebabkan oleh dua faktor:

1.Tidak adekuatnya sekresi insulin secara kuantitatif (defisiensi insulin)

2.Kurang sensitifnya jaringan tubuh terhadap insulin (resistensi insulin).

Komplikasi

• Microvascular complications• Kidney – nephropathy » kidney

failure• Eyes – retinopathy » blindness• Nerves – neuropathy » disability• Peripheral Arterial Diseases »

disability• Erectile Dysfunction

• Macrovascular complications• Heart – myocardial infarction• Brain – stroke• Atherosclerosis – myocardial

infarction

DiabeticretinopathyLeading

causeof blindnessin working-ageadults1DiabeticnephropathyLeading cause

of end-stage renal disease2

Cardiovasculardisease

Stroke

1.2- to 1.8-fold increase in stroke3

DiabeticneuropathyLeading

cause of non-traumatic lower extremity amputations5

75% diabetic patients die from CV events4

Microvascular Macrovascular

Diabetic Foot

Erectile DysfunctionThe most secretiveComplication of DM

Radikal Bebas

?•Molekul yang tidak stabil karena memiliki elektron yang tidak berpasangan dan mencari pasangan elektron dalam makromolekul biologi.

Protein lipida dan DNA dari sel manusia yang sehat merupakan sumber pasangan elektron yang baik.

Reaksi glikooksidasi

Antioksidan

?•zat yang mampu memperlambat atau mencegah proses oksidasi. Antioksidan dapat menetralisasi radikal bebas dengan menerima atau menyumbang elektron untuk menghilangkan keadaan elektron tidak berpasangan.

Antioksidan digolongkan menjadi :

antioksidan enzim dan vitamin.

1. Antioksidan enzim meliputi superoksida dismutase (SOD), katalase dan glutation peroksidase (GSH.Prx).

2. Antioksidan vitamin mencakup alfa tokoferol (vitamin E), beta karoten (pro vitamin A) dan asam askorbat (vitamin C).

Enzim•SOD•Katalase•Glutation Peroksidase

Vitamin•tokoferol (vitamin E), •Beta karoten (pro vitamin A)• Asam Askorbat (vitamin C).

•Menyumbangkan atom hydrogen kepada molekul radikal bebas (R) menetralisir radikal bebas menjadi radikal askorbat. Radikal bebas Asc- sangat stabil pada strukturnya. sebagai inhibitor enzim aldose reduktase.

Vit C

•Menurunkan aktivitas protein kinase C, yaitu enzim yang terkait langsung dengan peningkatan senyawa oksigen reaktif.•Mencegah lipid peroksidasi dari asam lemak tak jenuh dalam membran sel dan membantu oksidasi vitamin A

Vit E

•Antioksidan pemecah rantai. Menjaga keseimbangan redoks seluler. GSH mampu mengurangi derajat komplikasi nefropati dan neuropati pada hewan coba terinduksi streptozotocin.

Glutation,

•Menurunkan radikal bebas dengan menyumbangkan hidrogen.

Thioredoxin, dan Sistein

•Mengubah dua radikal superoksida menjadi satu hidrogen peroksida dan satu oksigen. melawan radikal bebas pada mitokondria, sitoplasma dan bakteri aerob dengan mengurangi bentuk radikal bebas superoksida.

Superoxide Dismutase

Reaksi Oksidatif pada Diabetes Melitus

Luasnya komplikasi

konsentrasi glukosa darah

Glukosa berlebih menjadi

penyebab utama

kerusakan jaringan

Hiperglikemia secara in vivo

dalam modifikasi oksidatif berbagai

substrat dan proses

pembentukan radikal bebas.

Hiperglikemia

autooksidasi glukosaglikasi proteinaktivasi jalur

metabolisme poliol

Mempercepat pembentukan

senyawa oksigen reaktif.

meningkatkan modifikasi lipid, DNA, dan protein pada berbagai jaringan.

Modifikasi molekuler pada berbagai jaringan tersebut mengakibatkan

ketidakseimbangan antara antioksidan protektif dan peningkatan produksi

radikal bebas.(Kerusakan Oksidatif)

Glikasi Non-enzimatik pada ProteinPada keadaan hiperglikemia, produksi berbagai gula pereduksi antara lain glukosa, glukosa-6-fosfat, dan fruktosa, akan meningkat melalui proses glikolisis dan jalur poliol.

Glukosa sebagai gula pereduksi dapat menjadi agen yang bersifat toksik. Sifat toksik tersebut disebabkan oleh kemampuan kimiawi gugus karbonil aldehid yang dimilikinya.

Aldehid merupakan senyawa yang mampu berikatan secara kovalen sehingga terjadi modifikasi protein. Selain protein, target kerusakan lain adalah lipid-amino seperti fosfatidiletanolamin, dan DNA. (REAKSI GLIKASI)

4 Tahap Reaksi Glikasi1. Kondensasi nonenzimatik gula pereduksi,

membentuk glikosilamin (fase 1) bersifat reversibel dan terjadi dalam beberapa jam (kurang dari 24 jam).

2. Terjadi penataan ulang glikosilamin menjadi produk Amadori (Fase 2). Reaksi ini terjadi akibat kadar glukosa yang masih tinggi dalam waktu lebih dari 24 jam. Produk Amadori tersebut bersifat toksik bagi jaringan bersifat reversibel.

3. Penataan ulang dan dehidrasi berganda produk Amadori menjadi senyawa karbonil reaktivitas tinggi seperti 3deoxyglucosane.

4. Reaksi antara senyawa karbonil dengan gugus amino lain advance glycosylation end products

Akumulasi AGEs di jaringan >> Peningkatan stres oksidatif >> Patogenesis pada penuaan yang normatif.

Pada diabetes, akumulasi AGEs >> Mempercepat terjadinya aterosklerosis, nefropati, neuropati, retinopati, serta katarak.

Jalur Poliol-Sorbitol (Aldosa Reduktase)

Normoglikemia

Sebagian besar glukosa seluler mengalami fosforilsasi menjadi glukosa-6-fosfat oleh enzim heksokinase. Bagian kecil dari glukosa yang tidak mengalami fosforilasi memasuki jalur poliol, melalui jalur ini, glukosa dalam sel dapat diubah menjadi sorbitol dengan bantuan enzim aldose reduktase (AR). Enzim tersebut mengkonversi glukosa menjadi polialkoholsorbitol melalui reduksi gugus aldehid glukosa. Normalnya, konsentrasi sorbitol di dalamsel rendah.

Hiperglikemia

Konsentrasi sorbitol meningkat. Sorbitol didegradasi dengan bantuan enzim sorbitol dehidrogenase, akan diubah menjadi fruktosa. Degradasi sorbitol ini berjalan lambat >> Sorbitol menumpuk dalam sel >> Peningkatan tekanan osmotik dan dan merusak sel.

Autooksidasi GlukosaProses autooksidasi glukosa >> Senyawa oksigen reaktif yang berperan serta dalam kerusakan enzim superoksida dismutase.

Peranan Antioksidan Dalam Penanganan Diabetes Melitus

Kerusakan Jaringan

Stress Oksidatif

Antioksidan

Peningkatan Konsumsi

Antioksidan

Pencegahan

Komplikasi DM

Meskipun banyak data penelitian belum

konsisten.

Peranan Antioksidan Dalam Penanganan Diabetes Melitus

Peningkatan suplai antioksidan yang cukup akan membantu pencegahan komplikasi klinis diabetes melitus, meskipun data penelitian belum konsisten.

Penelitian pada hewan percobaan membuktikan bahwa antioksidan dapat menghambat tahap awal retinopati, nefropati, dan neuropati.

Penelitian pada manusia, antioksidan dapat menghambat komplikasi mikrovaskular, penurunan insidens penyakit jantung koroner, perbaikan sistem saraf otonom jantung, dan perbaikan vasodilatasi.

VIT C

1. Sebagai inhibitor enzim aldose reduktase, sehingga mencegah penumpukan sorbitol pada jaringan.

2. Manfaat lain penggunaan antioksidan adalah minimalisasi pembentukan AGEs

3. Di dalam sel endotel, asam askorbat mempengaruhi enzim nitrit oksida sintase sehingga radikal superoksida sebagai produk samping pembentukan nitrit oksida dapatditekan.

4. Menghambat masuknya glukosa melalui GLUT transporter ke dalam sel sehingga mampu mengurangi gangguan vasodilatasi tergantung sel endotel.

VIT E

1. Pencegahan diabetes, sensitivitas insulin, kontrol glikemik, glikasi pro-tein, komplikasi mikrovaskuler, penyakit kardiovaskuler serta faktor risikonya. Vitamin E memperbaiki potensi sistem pertahanan radikal bebas dan memiliki efek menguntungkan dalam perbaikan transpor glukosa dan sensitivitas insulin.

2. Senyawa α-tokoferol juga mampu menurunkan

aktivitas protein kinase C, yaitu enzim yang terkait langsungdengan peningkatan senyawa oksigen reaktif.

CoQ10

Memperbaiki fungsi mitokondria dalam sel pankreas sehingga memperbaiki produksi insulin. Pemberian CoQ10 selama 12 minggu pada 74 orang penderita DM-2 dalam jangka panjang dapat memberikan efek terhadap glycemic control. Penelitian yang lain pada penderita DM-2 ternyata pemberian CoQ10 dapat memperbaiki kadar glisemik, melindungi jantung dengan meningkatkan fungsi endothelial.

Pycnogenol

Pycnogenol dapat mencegah komplikasi vaskuler diabetes, mencegah diabetes retinopathy dengan pemberian ekstrak pycnogenol 20-160 mg/hari. Pemberian ekstrak pycnogenol secara signifikan dapat mengurangi kadar glukosa darah dan meningkatkan sistem antioksidan endogenous pada tikus diabetes.

Glutation (GSH)1. Antioksidan pemecah rantai. Peran utama

GSH adalah menjaga keseimbangan redoks seluler. Senyawa ini berperan sebagai substrat enzim glutation peroksidase, enzim antioksidan terhadap berbagai senyawa peroksida.

2. Mampu mengurangi derajat komplikasi nefropati dan neuropati

ALA ( alpha-lipoic acid )

ALA ( alpha-lipoic acid ) pada tikus yang diinduksi diabetes menunjukkan bahwa ALA dapat meningkatkan aktivitas glutation peroksidase (GPx) pada ginjal, menormalisasi aktivitas superoksida dismutase (SOD) pada jantung serta dapat mengurangi stres oksidatif. Pemberian ALA secara intravena pada penderita diabetes neuropati dapat mengurangi gejala neuropati. Pemberian ALA dapat mencegah meningkatnya tekanan darah, resistensi insulin dan mampu mengontrol kadar gula darah.

Flavonoid

Dapat meningkatkan sensitifitas insulin serta mengurangi pembentukan radikal bebas. Pemberian flavonoid quercetin ternyata mampu menghambat perkembangan katarak diabetik.

Kesimpulan

Senyawa antioksidan sintetik maupun alami (dari berbagai tanaman) mampu mengontrol kadar glukosa darah dan mencegah komplikasi diabetes.