III. MEKANISME KERJA OBAT 

A. FASE/NASIB OBAT DALAM TUBUH 1.FASE ABSORBSI2.FASE DISTRIBUSI3.FASE PENGIKATAN OBAT (EFEK FARMAKOLOGIS/FARMAKODINAMIK)4.FASE ELIMINASI OBAT: METABOLISME/ BIOTRANFORMASI DAN FASE EKSKRESI 1,3 : DISEBUT PROSES FARMAKOKINETIKPD. FASE 3 OBAT MENCAPAI TEMPAT AKSI DAN BERINTERAKSI DG RESEPTOR, MEMBERI RESPON (PROSES FARMAKODINAMIK)

TEMPAT KERJA(RESEPTOR)

Terikat Bebas

DEPOT JARINGAN

Terikat Bebas

DEPOT JARINGAN

Terikat Bebas

SIRKULASISISTEMIK

Obat Bebas

Obat terikat Metabolit

ABSORPSIABSORPSI EKSKRESIEKSKRESI

METABOLISME/BIOTRANSFORMASI

ISTILAH DALAM FARMAKOKINETIK

KETERSEDIAAN BIOLOGIK : BESARNYA BAGIAN DARI DOSIS OBAT YANG MENCAPAI SIRKULASI SISTEMIK (% DARI DOSIS), >80% ZAT AKTIF SUATU OBAT DIBEBASKAN SECARA SEMPURNA DAN DIABSORPSI SEMPURNA, DAN DALAM PERJALANAN PERTAMA MELALUI USUS HALUS DAN HATI TANPA MENGALAMI ELIMINASI YANG BERARTI. KETERSEDIAAN BIOLOGIK RENDAH (<30%) MENUNJUKKAN BAHWA HANYA SUATU PROSENTASE YANG KECIL DARI ZAT AKTIF YANG SAMPAI KEDALAM SIRKULASI SISTEMIK. PENYEBABNYA : KELARUTAN OBAT DALAM USUS JELEK, ADANYA PENUKARAN ZAT OLEH BAKTERI USUS, PENETRASI PADA MUKOSA USUS JELEK, METABOLISME DALAM HATI “FIRST-PAST-EFFECT”.

VOLUME DISTRIBUSI (Vd) : ADALAH SUATU BESARAN FIKTIF DAN DIDEFINISIKAN SEBAGAI HASIL BAGI DARI JUMLAH OBAT DALAM TUBUH DAN KONSENTRASINYA DALAM PLASMA. Vd BERKAITAN DENGAN UPAYA PERTOLONGAN KERACUNAN. >1L/Kg MERUPAKAN Vd BESAR, >2 L/Kg SULIT DIATASI, > 5 L/Kg TAK BISA DIATASI.

IKATAN PROTEIN : SUBSTANSI YANG SUKAR LARUT DLM AIR, DPT DITRANSPORT KE DLM DRH HANYA BILA SUBSTANSI TSB BERIKATAN DG PROTEIN PLASMA (ALBUMIN, GLIKOPROTEIN, GLUKORONIDE, HAPTOGLOBIN, FERITIN, GLOBULIN). IKATAN PROTEIN ADALAH REVERSIBEL, TDPT SUATU KESEIMBANGAN ANTARA BAGIAN OBAT YG BEBAS DAN YG BERIKATAN DG PROTEIN PLASMA. AKAN TETAPI YG BEREFEK SECARA FARMAKOLOGI ADALAH OBAT YG BEBAS, BUKAN YG BERIKATAN.IKATAN > 90% IKTN SNGT TINGGI

WAKTU PARUH PLASMA : ADALAH DIMANA JUMLAH ZAT AKTIF SUATU OBAT BERKURANG SAMPAI DENGAN SETENGAHNYA. DIUKUR KADAR DI DLM PLASMA(WAKTU PARUH PLASMA), SBG DSR UNTUK PEMBUATAN SKEMA PEMBERIAN OBAT.

ELIMINASI : MEMUNGKINKAN DIBUAT PRAKIRAAN DOSIS OBAT PD PASIEN-PASIEN DG PENYAKIT GINJAL ATAU HATI, UNTUK DIPERTIMBANGKAN AKAN TJDNYA PERPANJANGAN EFEK OBAT ATAU TJD AKUMULASI OBAT.

FARMAKOKINETIK TETRASIKLIN

KETERSEDIAAN BIOLOGIK: 75%, BERVARIASI PD PRODUKSI EMPEDU YG BBD, BERKURANG BILA BERSAMA DG MAKAN.

VOLUME DISTRIBUSI 1,5 L/Kg IKATAN PROTEIN PLASMA : 25-60% (TGT

DOSIS) WAKTU PARUH PLASMA : 9 JAM ELIMINASI : 60% DIELIMINASI GINJAL TAK

DIUBAH, SISANYA DIMETABOLISME DI DLM HATI DAN SBGN DIELIMINAASI BILLIER.

Reseptor sebagai target aksi obat

FUNGSI RESEPTOR1. Mengenal dan mengikat suatu ligan

dengan spesifisitas tinggi2. Meneruskan signal tersebut ke dalam sel

melalui :a. perubahan permeabilitas membranb. pembentukan second messenger, danc. mempengaruhi transkripsi gen

Ligan apa saja yang dpt mengikat reseptor dan

mempengaruhi aktivitas sel ? Hormones – dihasilkan oleh kelenjar eksokrin dan

disekresikanmelalui peredaran darah menuju sel target yang jauh (e.g.’s: insulin, testosterone)

Autocrine/paracrine factors – hormon yang beraksi lokal (e.g.:prostaglandins)

Neurotransmitters – dilepaskan oleh ujung saraf sebagi respon dari depolarisasi (e.g.’s: acetylcholine, norepinephrine)

Cytokines – ligan yang diproduksi oleh sel-sel pada sistem imunitas.Targetnya bisa jauh atau dekat (e.g.’s: interferons, interleukins)

Membrane-bound ligands – terdapat pada permukaan sel, mengikat pada reseptor komplementer sel yang lain, menjembatani interaksiantar sel (e.g.: integrins)

Drug/chemicals – merupakan senyawa yang dipaparkan dari luar

Mekanisme aksi obat: agonis - antagonisme

AGONISME

Agonis : suatu ligand yang bila berinteraksi dapat menghasilkan efek (efek maksimum)

Agonisme dalam menghasilkan respon fisiologi (seluler) melalui dua cara :

1. Agonisme langsung2. Agonisme tidak-langsung

Agonisme Langsung

Respon berasal dari interaksi agonis dengan reseptornya menyebabkan perubahan konformasi reseptor reseptor aktif menginisiasi proses biokimiawi sel

Interaksi bisa berupa stimulasi atau penghambatan respon seluler

Proses agonisme langsung merupakan hasil aktivasi reseptor oleh obat yang mempunyai efikasi (aktivitas intrinsik). Contoh : aktivasi adrenalin thd reseptor adrenergik kontraksi otot polos vaskuler

Proses agonis langsung terdiri daridua tahap :

1. Pemberian sinyal dari agonis kepada reseptor untuk mengaktivasinya. Dalam hal ini, obat atau agonis merupakan pembawa pesan pertama (first messenger).

2. Penerusan sinyal oleh reseptor teraktivasi ke dalam komponen seluler untuk menginduksi respon seluler diperantarai oleh second messenger.

Agonisme Tidak Langsung

Senyawa obat mempengaruhi senyawa endogen dalam menjalankan fungsinya

Melibatkan proses modulasi atau potensiasi efek senyawa endogen

Umumnya bersifat Alosterik Contoh : Benzodiazepin dan barbiturat pada

reseptor GABA memperkuat aksi GABA pada reseptor tersebut

ANTAGONISME

Antagonisme : peristiwa manakala suatu senyawa menurunkan aksi suatu agonis atau ligan dalam menghasilkan efek. Senyawa tersebut dinamakan sebagai antagonis

JENIS ANTAGONISME

(Berdasarkan mekanisme thd makromolekul reseptor agonis)

1. Antagonisme tanpa melibatkan makromolekul reseptor agonis

2. Antagonisme melibatkan makromolekul reseptor agonis

FAKTOR-FAKTOR DLM FASE OBAT 1.FASE ABSORPSI : FAKTORNYA

KELARUTAN OBAT: CAIR – PADATKEMAMPUAN BERDIF. MELINTASI MEMB. SEL: KELARUTAN KADAR/KONSENTRASI: TINGGI – RENDAHSIRKULASI DARAH: INTENSIF – KURANG INTENSIFLUAS PERMUKAAN KONTAK OBAT: UKURAN PARTIKELBENTUK SEDIAAN OBATRUTE PEMBERIAN OBAT

2.FASE DISTRIBUSI : DIDIST. OLEH ALIRAN DARAH, SIFAT FISIKOKIMIAWI OBAT, IKATAN DG. PROTEIN PLASMA

3. FASE PENGIKATAN OBAT: TERJADI EFEK FARMAKOLOGIS

4.FASE ELIMINASI/METABOLISMEEKSKRESI DALAM BENTUK UTUH ATAU DIMETABOLISME, MOLEKUL DIBUAT LEBIH POLAR, IK. PROTEIN LEBIH KECIL, KURANG LARUT LEMAK SHG MDH MELINTASI GINJAL

B. SPESIFITAS DAN SELEKTIFITAS

SPESIFIK : KERJANYA HANYA PADA SATU JENIS RESEPTORKLORPROMAZINE PADA BERBAGAI RESEPTOR. OBAT YG TDK SPESIFIK BERARTI TDK SELEKTIF

SELEKTIF : MENGHASILKAN HANYA SATU EFEK, PD DOSIS TINGGI BARU TIMBUL EFEK LAIN

HUBUNGAN ANTARA DOSIS OBAT YANG DIPERLUKAN UNTUK MENIMBULKAN EFEK YANG TIDAK DIINGINKAN (EFEK TOKSIK) DAN EFEK YANG DIINGINKAN(EFEK TERAPI), SERING DISEBUT MARGIN OF SAFETY

C. EFEK YANG TIDAK DIINGINKAN DLM PENGOBATAN:

1.EFEK SAMPING OBAT 2.EFEK TOKSIK (ALERGI, FOTOSENSITISASI, TERATOGENIK DLL)3.EFEK TAK TERDUGA 

1.EFEK SAMPING OBAT : EFEK IKUTAN YANG MUNCUL SETELAH PEMBERIAN OBAT DENGAN DOSIS YANG DI ANJURKAN, MERUPAKAN KONSUEKENSI OBAT. EFEK SUDAH DIKETAHUI, MISAL ANTIHISTAMIN, ANTIBIOTIKA 2.EFEK TOKSIK : EFEK MERUGIKAN YANG TIDAK DIINGINKAN DALAM TERAPI, YANG TIMBUL BILA OBAT DIBERIKAN MELEBIHI DOSIS YANG DIANJUR KAN 3.EFEK TAK TERDUGA/ADVERSE DRUG REACTION : REAKSI TIDAK TERDUGA, WALAUPUN OBAT SESUAI ANJURAN

INTERAKSI OBAT : EFEK YANG DIHASILKAN OLEH SUATU OBAT BERUBAH TIDAK SEBAGAIMANA MESTINYA, KARENA PENGARUH MULTIPLE DRUG THERAPI; FARMASETIK, FARMAKOKINETIK, FARMAKODINAMIK.

 1. INTERAKSI FARMASETIK : INTERAKSI FISIKO KIMIAWI ANTAR OBAT PADA SAAT SEBELUM MASUK DALAM TUBUH, MISAL OBAT YG DICAMPUR DLM CAIRAN INFUS MENJADI TIDAK STABIL SHG HILANG EFEK FARMAKOLOGISNYA (KARBENISILIN~GENTAMISIN, PENICILLIN~ DILANTIN, MINOGLIKOSIDA~PENICILLIN).

2. INTERAKSI FARMAKOKINETIK : BILA ABSORPSI, DISTRIBUSI, METABOLISME ATAUPUN EKSKRESI SUATU OBAT(OBYEK) BERUBAH OLEH PENGARUH OBAT LAIN (PRESIPITAN)

PROPORSI EFEK SAMPING SESUAI KOMBINASI OBAT

Jml obat Proporsi efek samping

1-5 4,2%

6-10 7,4%

11-15 24,2%

16-20 40,0%

>21 45,0%

ANTARA LAIN PADA :FASE ABSORPSI, MEKANISMENYA :

1.IKATAN ANTARA OBAT YANG DIBERIKAN SEHINGGA SENYAWA KOMPLEKS YANG TERBENTUK TIDAK DAPAT DIABSORPSI DENGAN BAIK2.PERUBAHAN MOTILITAS GASTROINTESTINAL DAN PENGOSONGAN LAMBUNG3.PERUBAHAN DERAJAT KEASAMAN DI LINGKUNGAN ABSORPSI

TERJADI PENURUNAN KECEPATAN ABSORPSI/ADA PRESIPITASI SHG KDR TERAPETIK LAMBAT (TETRASIKLIN~Al,Fe, Ca, Mg DAN ANTASIDA)

FASE DISTRIBUSI : KETERIKATAN DENGAN PROTEIN DARAH, OBAT DENGAN DERAJAT KETERIKATAN PROTEIN YANG LEBIH BESAR DAN LEBIH KUAT AKAN MENGGESER OBAT-OBAT DENGAN IKATAN PROTEIN YANG LEBIH LEMAH SHG KDR OBAT BEBAS MENINGKAT DAN MENIMBULKAN EFEK SAMPING (FENILBUTAZON, SALISILAT DAN SULFONAMID)  FASE METABOLISME :

METABOLISME SUATU OBAT DAPAT DIPENGARUHI OLEH OBAT-OBAT LAIN YANG DIBERIKAN SECARA BERSAMAAN, DALAM REAKSI ENZIMATIS. OBAT TERTENTU AKAN MENGHAMBAT ELIMINASI OBAT LAIN (KLORAMFENIKOL, PROPANOLOL, ERITROMISIN DAN SIMETIDIN), KLORPROMAZINE, DOKSISIKLIN OLEH BARBITURAT 

FASE EKSKRESI : TERUTAMA TERJADI DI DALAM GINJAL, YAITU OBAT-OBAT TERTENTU EKSKRESINYA DIPENGARUHI OLEH OBAT LAIN

SHG TERJADI : PERUBAHAN pH/IONISASI OBAT BERUBAH (OBAT BSFT BASA AKAN MUDAH ELIMINASI PD Ph ASAM DAN SEBALIKNYA)

KOMPETISI SEKRESI, PENISILIN~PROBENESID, GENTAMISIN~ DIURETIKA

3. INTERAKSI FARMAKODINAMIK : PERISTIWA INTERAKSI OBAT YANG DAPAT MEMPENGARUHI SISTEM DI TINGKAT RESEPTOR, PERUBAHAN DALAM TINGKAT INTERAKSI ANTARA MOLEKUL OBAT DENGAN RESEPTORNYA/ KEPEKAAN RESEPTOR BERUBAH, DIBAGI DUA :

LANGSUNG; DUA OBAT/LEBIH BEKERJA PD TEMPAT YANG SAMA, ATAU TEMPAT BERBEDA DG HASIL AKHIR SAMA (SINERGIS/ANTAGONIS)

TDK LANGSUNG; OLEH PENGARUH PRESIPITAN SHG TERJADI PERUBAHAN AKSI, GLIKOSIDA~DIURETIKA MJD HIPOKALEMIA