Assalaamu’alaikum Wa Rahmatullahi Wa Barokaatuh, Bissmillahirrohmaanirrohiim, Yang terhormat Ketua, Sekretaris, dan Anggota Majelis Wali Amanat Ketua, Sekretaris, dan Anggota Majelis Guru Besar, Ketua, Sekretaris, dan Anggota Senat Akademik Rektor, Wakil Rektor Senior, dan Wakil Rektor, Para Dekan, Wakil Dekan, dan ketua lembaga di lingkungan UGM, Segenap Civitas Academica Universitas Gadjah Mada, Para hadirin dan tamu undangan yang saya hormati dan muliakan, Alhamdulillahirobbil ‘alamiin,

Rasanya tiada kata terindah saat ini untuk saya ungkapkan selain

rasa syukur kepada Allah SWT, karena atas Rahmat dan karunia-Nya pada pagi hari ini saya dapat berkesempatan menyampaikan pidato pengukuhan Guru Besar dalam Bidang Kimia Farmasi pada Fakultas Farmasi, Universitas Gadjah Mada. Melalui sidang yang terhormat ini, ijinkanlah saya menyampaikan pidato dengan judul:

HARAPAN DAN TANTANGAN PENGEMBANGAN AGEN

KEMOPREVENSI KANKER TEPAT SASARAN Pada acara yang penuh rasa syukur ini, saya merasa bahagia

karena dapat menyampaikan sekelumit gagasan tentang tren dan paradigma pengembangan obat di dunia saat ini, khususnya yang terkait dengan penyakit kanker. Penyakit kanker dipandang sebagai penyakit yang paling kompleks dan paling sulit diobati sehingga memerlukan perhatian yang cermat dari berbagai sudut ilmu. Penyakit kanker terkait erat dengan sebagian besar proses kehidupan biologi dan biokimiawi manusia sehingga pendekatannya memerlukan pemahaman yang komprehensif mengenai mekanisme biomolekuler pada sistem biologi.

Allah SWT berfirman: Kun fa yakun, jadilah maka jadilah ia. Demikian ketetapan Tuhan untuk setiap kejadian alam semesta. Menjadi ada melalui sebuah proses adalah juga kehendak Tuhan yang ditetapkan melalui hukum-hukum alamiah. Demikian juga dalam seluruh proses biologi. Sudah menjadi ketentuan Tuhan bahwa sel

2

berkembang dan mati, berada dalam sistem kontrol hukum-hukum biokimia-biofisika (molekular) yang rumit.Adanya gangguan sistem kontrol pada proses-proses biologi dapat menyebabkan terjadinya perubahan fisiologi dan menyebabkan sakit. Oleh karena itu sudah menjadi hal yang semestinya bahwa untuk memahami sakit diperlukan pemahaman perubahan molekular yang menyertainya guna mendapatkan proses terapi yang tepat.

Kanker adalah salah satu kondisi patologis seluler dengan karakteristik adanya pembelahan sel yang tidak terkontrol. Pembelahan sel diatur melalui proses daur sel secara terprogram. Dalam satu siklus daur sel terdapat 4 (empat) fase yang dilalui, yakni fase G-1 (Gap pertama), fase S (sintesis DNA), fase G-2 (Gap kedua), dan fase M (mitosis). Pada sel normal, peristiwa pada setiap fase tersebut diatur oleh seperangkat protein regulator yang diaktivasi dan disediakan (diekspresi) secara ketat. Adanya perubahan dalam sistem aktivasi atau ekspresi protein pengatur akan mengakibatkan gangguan dalam perjalanan daur sel. Sel yang demikian inilah yang dinamakan sel yang telah mengalami perubahan (transformasi) fisiologi dan dapat mengakibatkan rusaknya kontrol secara normal. Sel ini akan dapat berkembang dengan lebih cepat daripada sel normal dan membentuk komunitas sel dengan diferensiasi yang rendah. Dengan dasar adanya ketidaknormalan dalam sistem regulasi daur sel, maka banyak obat antikanker dikembangkan dengan sasaran (target) pada modulasi daur sel. Obat-obat antikanker tersebut memiliki sejarah yang unik dalam penemuan dan pengembangannya.

Pengembangan Obat Secara Konvensional

Hadirin yang berbahagia,

Taxol (Paclitaxel) adalah contoh yang menarik sebagai pelajaran dalam sejarah penemuan obat antikanker konvensional. Taxol adalah bahan alami yang menunjukkan efikasi (kemanjuran) yang baik terhadap kanker ovarium dengan sasaran bidik pada protein tubulin1. 1 M.E. Wall and M.C. Wani, Campothecin and Taxol: from Discovery to Clinic,

Journal Ethnopharmacology, vol. 51, 1996, h. 239-254. Review lengkapnya ditulis oleh Meiyanto et al., 2011-c.

3

Pada awalnya, taxol bahkan disebut oleh NCI (National Cancer Institute – USA) sebagai obat baru yang paling penting yang kita miliki setelah kurun waktu 15 tahun. Taxol adalah produk alami dengan struktur molekul yang kompleks, C47H51NO14, yang memiliki berat molekul 853 Dalton. Sama seperti penelitian aktivitas senyawa sebelumnya, penemuan agen antitumor ini membutuhkan banyak kerja keras dengan tingkat keberuntungan yang tinggi.

Pada awal 1960-an, sebagai bagian dari program skrining tanaman (dalam jumlah ribuan) yang dicanangkan oleh NCI bersama-sama dengan United States Department of Agriculture (USDA), taxol ditemukan pada kulit batang yew Pasifik (Taxus brevifolia), suatu pohon yang tumbuh lambat terutama di Pasifik Barat Laut dari Amerika Serikat, di Oregon dan Washington. Perkembangan hingga uji klinis Taxol berlangsung selama sekitar 30 tahun, dari awal 1960-an hingga akhir 1990-an. Kulit kayu pertama kali dikumpulkan pada tahun 1962, kemudian ekstraknya diketahui berefek sangat sitotoksik terhadap beberapa jenis sel kanker dua tahun kemudian. Studi tentang mekanisme aksi molekul taxol dimulai pada 1977 dan sasaran aksi taxol kemudian diketahui di tahun 1979 sebagai antimikrotubul. Hasil pertama dari uji klinis dilaporkan satu dekade kemudian, diikuti oleh publikasi taxol pada pengobatan kanker ovarium. Taxol disetujui FDA sebagai agen kemoterapi yang efektif terhadap berbagai tumor pada tahun 1992. Pada tahun 1998, taxol telah disetujui untuk digunakan terhadap kanker ovarium dan kanker payudara stadium lanjut di berbagai belahan dunia, bahkan telah menjadi obat pilihan lini pertama (first line choice) dalam pengobatan kanker ovarium (direview oleh Meiyanto et al., 2011c).

Setelah publikasi potensi taxol sebagai agen antikanker, kontroversi-pun datang. Isu perkembangan kemoterapi kanker berhadapan dengan isu perlindungan lingkunga, karena pengupasan kulit kayu dari pohon yew dilakukan dengan penebangan pohon tersebut. Antara tahun 1974 dan 1989, NCI telah mengekstraksi kulit kayu dari sekitar 7500 pohon, sebagian besar untuk penelitian. Setelah tahun 1984, ketika taxol memasuki fase I uji klinis, permintaan pasar meningkat secara bertahap. Setidaknya sampai akhir abad ke-20, pohon ini masih menjadi sumber utama dari taxol, dengan hasil

4

rendemen hanya sekitar 0,0001-0,04%2. Kebutuhan taxol untuk seorang pasien adalah sekitar 2 g yang dapat diisolasi dari 3-10 pohon. Kemudian berkembanglah pemikiran untuk mensintesis taxol.

Pada akhir abad ke-20, metode semisintetik (konversi baccatin III atau 10-deacetylbaccatin III yang diperoleh dari Taxus spp.) untuk Taxol serta sintesis taxol secara total diperkenalkan.Namun masalah tetap ada, karena tahapan-tahapannya tidak ekonomis.Kemudian dalam rangka untuk menurunkan harga taxol, proses fermentasi dikembangkan. Sayangnya, taxol dan taxanyang diperoleh masih rendah rendemennya. Penelitian mengenai pengembangan teknik sintesis dan biosintesis dalam memperoleh taxol masih berlangsung untuk mengembangkan rute yang lebih efektif untuk senyawa ini3. Bersama dengan hal tersebut, penelitian untuk menemukan senyawa dengan aktivitas biologis yang lebih baik, serta lebih mudah untuk mensintesis molekulnya, terus dilakukan (Guo et al., 2006).

Karsinogenesis dan antikarsinogenesis

Pimpinan sidang dan hadirin yang saya muliakan

Di sisi lain, untuk memahami kanker juga diperlukan pemahaman mengenai proses terjadinya penyakit ini, yang disebut dengan karsinogenesis. Kanker adalah penyakit yang memiliki masa laten yang relatif panjang. Karsinogenesis diawali dengan prosesinisiasi pada sel oleh agen karsinogenik yang menyebabkan mutasi genetik pada gen yang berperan pada proses pertumbuhan sel. Dengan adanya agen pemacu pertumbuhan (promoter), baik intra maupun ekstra seluler, sel akan berkembang dan membentuk massa

2 Informasi ini dicitasi oleh:H.Sadeghi-aliabadi, G. Asghari, F.Mostafavi, and

A.Esmeili, Solvent optimization on Taxol Extraction from Taxus baccata, L., using HPLC and LC-MS, DARU, 2009, vol. 17 no. 3,h. 192-198.

3 Beberapa group riset melaporkan sintesis taxol, salah satunya adalah:T. Enomoto, T. Morimoto, M. Ueno, T. Matsukubo, Y. Shimada, K. Tsutsumi, R. Shirai, and K. Kakiuchi, A Novel Route for The Construction of Taxol ABC-Ring Framework: Skeletal Rearrangement Approach to AB-Ring and Intramolecular Aldol Approach to C-Ring, Tetrahedron, vol. 64 no. 18, 2008, h. 4051-4059.

5

tumor. Fase ini disebut fase promosi yang dapat berjalan selama puluhan tahun.Pada akhir fase promosi dapat terjadi perubahan genetik yang semakin banyak pada beberapa sel yang mendorong sel untuk berkembang semakin tidak terkontrol. Apabila ini terjadi maka sel akan mengalami percepatan pertumbuhan dengan disertai perubahan genetik yang semakin banyak. Fase ini disebut fase progresi yang ditandai dengan cepatnya ekspansi, terjadinya invasi, dan penyebaran sel kanker ke jaringan/organ lain melalui pembuluh darah. Perubahan-perubahan genetik dan ekspresi protein yang semakin banyak pada proses karsinogenesis menjadi dasar penting untuk pengembangan agen kemoprevensi kanker. Agen ini diharapkan dapat menghambat karsinogenesis dan juga dapat memacu kematian sel kanker.

Pengertian umum kemoprevensi adalah upaya penggunaan agen sintetik atau bahan alam, baik tunggal maupun campuran untuk mencegah, menghambat, dan mengembalikan fungsi normal dari (proses) perkembangan penyakit. Dalam perkembangannya, istilah kemoprevensi lebih ditujukan pada proses perkembangan penyakit kanker atau sering diberi istilah kemoprevensi kanker (cancer chemoprevention). Istilah kemoprevensi kanker diperkenalkan untuk membuka alternatif penanganan masalah kanker di samping kemoterapi yang belum memberikan hasil yang memuaskan. Apalagi dengan semakin dipahami bahwa kanker adalah penyakit yang banyak berhubungan dengan gaya hidup yang dapat ditahan, sehingga pengembangan agen kemopreventif semakin diperlukan oleh masyarakat.

Salah satu contoh agen kemopreventif potensial adalah ekstrak kulit buah berbagai jenis jeruk (Citrus). Studi in vivo menunjukkan bahwa selain menekan ekspresic-myc, ekstrak etanolik kulit C. Reticulata dapat menurunkan ekspresi N-Ras pada sel hati tikus yang diinduksi DMBA. Kedua onkoprotein ini merupakan pencetus utama beberapa jenis kanker. Nobiletin, flavonoidyang diperoleh dari kulit C. reticulata, menghambat karsinogenesis pada kulit tikus yang diinduksi DMBA.

Sementaraitu C. Aurantiifolia menunjukkan penghambatan karsinonegenis DMBA pada kelenjar mammae tikus Sprague Dawleydengan induksi apoptosis dan hambatan proliferasi sel. Kulit

6

C. aurantifolia mengandung beberapa flavonoid seperti naringin, hesperidin, naringenin, hesperitin, rutin, nobiletin, dan tangeretin4. Hesperetin yang diberikan per oral selama15 minggu dapat menghambat karsinogenesis pada kolon tikus selama dan setelah inisiasi dimetilhidrazin. Selain jeruk, masih banyak jenis tanaman yang berpotensi menghambat perkembangan tumor, misalnya kunyit, sambung nyawa, jinten, dan lain-lain. Hambatan karsinogenesis akibat pemberian DMBA pada tikus juga ditunjukkan oleh ekstrak etanolik daun sambung nyawa (Gynura procumbens) baik pada fase inisiasi maupun post inisiasi (Meiyanto et al., 2007b) melalui penghambatan ekspresi COX-2, CYP1A2, dan peningkatan ekspresi p53 (Hamid et al., 2008). Penelitian-penelitian tersebut telah menambah khasanah pengetahuan mengenai obat herbal sebagai antikanker dengan target yang spesifik sehingga dapat dikembangkan terus untuk memperoleh obat antikanker yang lebih efektif.

Sasaran bidik molekular obat antikanker

Hadirin yang berbahagia.

Perkembangan ilmu dan teknologi yang berbasis pada biologi molekular telah membuka semakin lebar misteri penyakit kanker. Transformasi seluler yang ditandai dengan pembelahan sel yang tidak terkontrol tidak semata-mata berpusat pada perubahan ekspresi protein pengatur daur sel melainkan juga dipengaruhi oleh adanya transformasi pada sistem kontrol ekspresi gen intra dan ekstra seluler. Sistem kontrol tersebut dapat melibatkan ribuan jenis protein. Terjadinya kanker disebabkan karena di antara protein-protein tersebut ada sebagian yang mengalami perubahan, baik ketersediaannya maupun strukturnya sehingga mengakibatkan terjadinya perubahan fungsi. Protein-protein yang telah mengalami perubahan ini selanjutnya menjadi penanda (marker) penting pada proses patogenesis kanker dan menjadi sasaran bidik penting dalam 4 Penelitian yang komprehensif dilaporkan oleh:S. Choi, H. Ko, S. Ko, J., Hwang,

J. Park, S. Kang, S., Han, S. Yun, and S.Kim, Correlation between Flavonoid Content and the NO Production Inhibitory Activity of Peel Extracts from Various Citrus Fruits, Biol. Pharm. Bull.,vol. 30no. 4, 2007, h. 772-778.

7

terapinya. Pemahaman ini memberikan inspirasi untuk pengembangan obat antikanker yang lebih spesifik untuk jenis kanker dengan marker tertentu.

Kanker payudara, salah satu contoh kanker penyebab kematian utama, adalah penyebab paling umum kematian akibat kanker pada beberapa dekade terakhir. Mekanisme molekuler kanker payudara belum sepenuhnya dipahami, namun diduga kuat terkait dengan ekspresi onkoprotein seperti c-myc, ERBB2, dan Ras. Sebagian jenis kanker payudara juga diketahui disebabkan oleh mutasi BRCA1 (kanker payudara, tipe 1), BRCA2 (kanker payudara, tipe 2), dan gen p53. Mekanisme lain yang mungkin adalah inaktivasi p53 wild type yang mengakibatkan hilangnya fungsi sebagai protein penekan tumor5. Kegagalan terapi kanker payudara sebagian besar disebabkan oleh adanya resistensi atau multidrug resistance. Fenomena ini diperantarai oleh 3 (tiga) protein utama yaitu P-glikoprotein (Pgp), breast cancer resistance protein (BCRP), dan multidrug resistance protein (MRP). Oleh karena itu, pengembangan obat yang spesifik untuk terapi kanker payudara yang resisten terhadap agen kemoterapi guna mengurangi risiko kematian pasien kanker payudara adalah sebuah masalah yang mendesak untuk ditemukan solusinya.

Pada dasarnya semua protein yang berperan dalam regulasi pertumbuhan sel dapat menjadi sasaran bidik pengobatan kanker. Oleh karena itu kemungkinan sasaran molekul obat antikanker dapat ribuan jumlahnya dan terbagi ke dalam jenis jalur fungsi fisiologinya, misalnya jalur sinyal yang terkait dengan proliferasi, apoptosis, diferensiasi, angiogenesis, migrasi sel, dan metastasis. Akan tetapi studi mekanisme obat antikanker tentunya lebih ditekankan pada protein marker utama karsinogenesis. Pada kesempatan ini akan dipaparkan sebagian sasaran penting obat antikanker.

Hormon estrogen memainkan peran penting dalam perkembangan dan diferensiasi sel payudara dan endometrium. Estrogen memiliki efek tertentu dalam pertumbuhan kanker, baik secara langsung dengan mengaktifkan jalur onkogenik atau tidak

5 Review lengkap ditulis tahun 2000 dan 2011 oleh:D. Hanahan and R.A.

Weinberg, The Hallmark of Cancer : The Next Generation, Cell, vol. 100, 2011, h. 57-70.

8

langsung melalui stimulus mitogenik. Namun, estrogen juga berperan penting dalam mempertahankan kepadatan tulang, tingkat kolesterol, dan jaringan reproduksi. Efek-efek tersebut dimediasi oleh reseptor spesifik, yang dikenal sebagai estrogen receptor (ER). Oleh karena itu, sasaran bidik terhadap ER adalah salah satu pendekatan dari kemoprevensi dan terapi kanker.

Tamoxifen, suatu senyawa trifeniletilen, adalah selective estrogen receptor modulator (SERM) yang mampu menghambat pengikatan estrogen terhadap ER (antagonis) pada sel kanker payudara tetapi memiliki aktivitas agonis estrogen pada beberapa jaringan (misalnya sel ovari) dan aktivitas antagonis pada jaringan lain. Sementara itu, Raloxifen memiliki aktivitas agonis estrogen dalam tulang dan metabolisme lipid, dan efek antagonis di jaringan payudara dan rahim. Oleh karena itu, untuk menggunakan kedua senyawa tersebut dalam terapi kanker perlu memperhatikan karakteristik molekular dari kanker yang hendak dituju untuk menghindari efek samping yang tidak diinginkan. Target ER ini rupanya semakin menarik untuk dipelajari karena juga berhubungan dengan senyawa-senyawa yang bersifat estrogenik yang banyak dimanfaatkan untuk tujuan kecantikan. Senyawa isoflavon alami umumnya bersifat estrogenik sehingga sering disebut sebagai phytoestrogen. Senyawa-senyawa tersebut dapat membantu mengganti fungsi estrogen pada individu yang telah mengalami penurunan produksi estrogen. Namun penggunaannya pada pasien kanker payudara ataupun ovari perlu diwaspadai.

Target penting lainuntuk obat antikanker umum adalah tubulin. Ada dua mekanisme senyawa antikanker yang melibatkan tubulin, yaitu memacu atau menghambat polimerisasi tubulin. Tubulin merupakan protein yang mengalami polimerisasi dan depolimerisasi saat replikasi sel. Gangguan pada integritas tubulin akan menyebabkan gangguan pembelahan sel (penghambatan mitosis) dan kematian sel (apoptosis). Paclitaxel, merupakan golongan taxan, dapat berikatan dengan unit N-terminal β-tubulin dan juga berikatan dengan residu asam amino 217-231 sehingga dapat memacu polimerisasi tubulin. Efek tersebut menimbulkan gangguan stabilitas dinamik mikrotubulus (Kingston, 2009). Paclitaxel merupakan senyawa taxan pertama yang disetujui untuk digunakan secara klinis

9

untuk terapi kanker.Senyawa ini juga dapat berikatan dengan protein Bcl-2, sehingga dapat menginduksi apoptosis.

Senyawa antimikrotubulus lainnya adalah vinkristin,suatu alkaloid vinka.Senyawa ini mempunyai aktivitas antimitosis dengan menghambat pembentukan mikrotubulus dengan cara mengikat residu asam amino antara 175-213.Senyawa analog kurkumin, PGV-1, yang dikembangkan oleh CRC (Curcumin Research Center) Fakultas Farmasi UGM diketahui juga memiliki aktivitas antikanker dengan sasaran bidik pada tubulin sehingga dapat dikategorikan sebagai agen antimikrotubulus (Dai et al., 2007). Di samping itu PGV-1 juga menunjukkan aktivitas penghambatan terhadap ekspresi faktor angiogenesis, VEGF dan COX-2 pada sel kanker payudara T47D yang terinduksi estrogen (Meiyanto et al., 2006). Sementara itu, senyawa analog curcumin yang lain, PGV-0, menunjukkan aktivitas pemacuan apoptosis terhadap sel T47D dengan mengaktivasi caspase-3 (Meiyanto et al., 2007a).

Cyclooxygenase-2 (COX-2) merupakan enzim yang penting untuk inflamasi dan karsinogenesis. Ekspresi COX-2 dapat memacu terjadinya kanker melalui peningkatan produksi prostaglandin(PGH2) yang akan meningkatkan proliferasi sel kanker. Peningkatan ekspresi COX-2 dapat menyebabkan peningkatan ekspresi protein Bcl-2 yang akan memacu resistensi apoptosis dan menyebabkan akumulasi prostaglandin sehingga mengkatalisis perubahan prokarsinogen menjadi karsinogen. Penghambatan terhadap COX-2 dapat bermakna preventif sekaligus kuratif pada penyakit kanker. Celecoxib menghambat sel karsinoma lambung melalui jalur COX-2-dependent dengan menurunkan ekspresi Bcl-2, dan jalur COX-2-independent dengan meningkatkan ekspresi p27 dan p21. Melalui kedua jalur tersebut, Celecoxib dan Sulindac menginduksi apoptosis, menekan proliferasi, dan mengurangi angiogenesis serta melemahkan invasisel kanker lambung.

Sasaran lain dalam pengembangan agen antikanker adalah protein regulator daur sel, yaitu cyclin-dependent kinases (CDKs). Protein ini diaktifkan selama pergerakan daur sel dari fase G1 ke fase S, G2, dan M sesuai dengan jenis CDK. Sejauh ini sudah ratusan inhibitor CDK yang sudah dilaporkan, misalnya Roscovitin, Flavopiridol, dan Ibulocydin. Roscovitin merupakan inhibitor CDK1,

10

CDK2, CDK5 dan CDK7 yang potensial namun reversibel dengan bertindak sebagai kompetitor pengikatan ATP. Flavopiridol telah terbukti menginduksi cell cycle arrest dan apoptosis pada sel tumor in vitro dan invivo. Flavopiridol menginduksi cell cycle arrest pada fase G1 dengan menghambat aktivitas kinase CDK4 dan/atau CDK2. Flavopiridol menghambat aktivitas kinase cyclin B1/CDK1 pada sel lambung manusia, MKN-74. Ibulocydine (suatu prodrug isobutirat inhibitor spesifik CDK, BMK-Y101), kandidat obat anti kanker untuk HCC, menghambat proliferasi sel HCC dan menginduksi apoptosis dengan menghambat CDK7 dan CDK9.

Modulasi ekspresi cyclin D dan kompleksnya dengan CDK juga berperan dalam proses diferensiasi osteoclast (Meiyanto et al., 2001a) yang ikut berperan dalam kejadian inflamasi dan metastasis kanker tulang. Pengembangan agen untuk menghambat proses tersebut dapat berpotensi sebagai agen pencegah metastasis dan mengurangi inflamasi. Curcumin dan analognya, PGV-0, terbukti dapat menghambat proses osteoclastogenesis melalui penghambatan aktivasi faktor transkripsi NF-kB (Meiyanto, 2007).

Pengembangan inhibitor tirosin kinase merupakan salah satu pendekatan yang menarik dalam pengembangan obat untuk terapi kanker bersasaran bidik, karena protein kinase memainkan peran penting dalam mengatur transduksi sinyal yang terlibat dalam proliferasi, migrasi, diferensiasi, dan apoptosis sel. Pada beberapa jenis kanker, ditemukan mutasi atau overekspresi dari tirosin kinase tertentu6. Inhibitor tirosin kinase, Sutent, menghambat pertumbuhan tumor, metastasis, angiogenesis, dan proliferasi sel dalam model kanker mammae tikus. Sutent, yang juga dikenal sebagai Sunitinib, bersasaran bidik pada stem-cell factor receptor (KIT atau SCFR) dan FMS-like tyrosin kinase-3 (FLT3) yang terlibat dalam jalur pro-onkogenik dan juga jalur VEGFR dan PDGFR yang dikenal memainkan peran dalam transduksi sinyal angiogenesis. Contoh-

6 Protein tirosin kinase memiliki aktivitas fosforilasi dengan merekrut ATP

sehingga memiliki kesamaan satu dengan lainnya dan memungkinkan terjadinya multi atau single-target oleh satu agen seperti dilaporkan: F. Broekman, E.Giovvannetti, and G.J. Peters, Tyrosine Kinase Inhibitors: Multi-targeted or Single-targeted?,World J. Clin. Oncol.,vol. 2no. 2, 2011, h 80-93.

11

contoh tersebut memberi gambaran yang nyata bahwa sudah saatnya pengembangan obat antikanker dilakukan dengan pendekatan sasaran bidik pada aksi molekularnya.

Mengenali marker kanker saat ini juga tidak sulit karena metode untuk itu telah banyak dikembangkan. DNA microarray dan protein microarray merupakan metode analisis sistem ekspresi gen yang efektif saat ini. Pengembangan teknik analisis microarray-pun juga bervariasi, termasuk teknik hibridisasi langsung dari RNA pada plat array (Meiyanto et al., 2001b). Teknik-teknik tersebut semakin mempermudah pengembangan agen antikanker bersasaran bidik.

Pengembangan ko-kemoterapi kanker

Pimpinan sidang dan hadirin yang saya muliakan

Agen kemoprevensi, awalnya ditujukan untuk mencegah perkembangan tumor pada awal karsinogenesis sebelum terjadi invasi dan metastasis. Penggunaan agen ini didasarkan pada sasaran bidik molekul (protein) yang menjadi penanda penting proses karsinogenesis. Dalam perkembangannya, agen kemoprevensi dapat digunakan sebagai agen komplementer untuk meningkatkan efikasi agen kemoterapi.Sebagai contoh adalah penggunaan agen kemoprevensi untuk meningkatkan efektivitas doxorubicin. Penggunaan doxorubicin, agen kemoterapi yang umum digunakan dalam pengobatan kanker payudara, menunjukkan efektivitas yang rendah, serta menimbulkan toksisitas pada jaringan normal. Untuk mengatasi masalah tersebut digunakan suatu agen kemopreventif dalam kombinasi dengan agen kemoterapi agar menghasilkan efek yang lebih baik dibandingkan dengan agen kemoterapi saja. Pendekatan ini disebut ko-kemoterapi. Ko-kemoterapi dapat meningkatkan kemanjuran obat kemoterapi, serta memungkinkan penggunaan dosis yang lebih rendah dari agen kemoterapi, sehingga akan menurunkan toksisitas pada jaringan normal.

Fenomena resistensi sel kanker payudara juga akan mengurangi kemanjuran agen kemoterapi, sehingga perlu dikembangkan juga penelitian ko-kemoterapi untuk mengatasi masalah resistensi. Kombinasi dengan agen kemopreventif dapat menjadi pilihan

12

alternatif untuk mengatasi masalah resistensi sel kanker dan meningkatkan efektivitas agen kemoterapi. Kombinasi ini diharapkan dapat meningkatkan efektivitas dan mengurangi toksisitas obat terhadap jaringan normal, sehingga lebih efektif dalam memerangi sel-sel kanker.

Penelitian yang mengarah pada pengembangan agen ko-kemoterapi akhir-akhir ini juga menunjukkan perkembangan. Ekstrak etanolik kulit buah C. aurantiifoliamenghambat pertumbuhan sel kanker payudara, MCF-7, dan meningkatkan sensitivitas sel tersebut terhadap doxorubicin melalui induksi apoptosis dan modulasi daur sel (CCRC, data belum dipublikasikan). Hesperidin, flavonoid dalamC. aurantiifolia, yang dikombinasikan dengan doxorubicin dapat meningkatkan potensi sitotoksik keduanya padasel MCF-7 (Hermawan et al., 2010) melalui modulasi daur sel dan induksi apoptosis (CCRC, data belum dipublikasikan). Hesperetin, aglikon dari hesperidin, menunjukkan aktivitas sitotoksik yang lebih kuat dari hesperidin karena polaritasnya lebih rendah sehingga lebih mudah menembus membran sel.

Tangeretin, dalam kombinasinya dengan doxorubicin, juga meningkatkan efek sitotoksik doxorubicin secara sinergis dengan menginduksi kematian sel dan memacu cell cycle arrest sel kanker payudara MCF-7 dan T47D (Meiyanto et al., 2011a). Penelitian lainmenunjukkan bahwa nobiletin meningkatkan aktivitas sitotoksik doxorubicin pada sel MCF-7, tetapi tidak pada sel T47D (Meiyanto et al., 2011b). Penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa peningkatan aktivitas sitotoksik doxorubicin secara sinergis oleh hesperidin pada sel kanker cervix, HeLa berhubungan dengan downregulasi Bcl-2 dan upregulasi Bax (Kusharyanti et al., 2011). Senyawa-senyawatersebut diharapkan dapat menghambat resistensi sel kanker yang diperantarai oleh overekspresi Pgp.

Naringenin menurunkan pengeluaran daun omisin dari dalam sel MCF-7/ADR dengan menghambat Pgp. Naringenin meningkatkan akumulasi mitoxantron pada sel MCF-7 dan sel kanker paru NCI-H460 dengan menghambat protein resistensi kanker payudara (BCRP). Naringenin juga meningkatkan sitotoksisitas dari doxorubicin pada sel MCF-7 dan sel T47D (Fitriasari et al., 2010; Junedi et al., 2010) melalui induksi apoptosis. Penelitian sebelumnya

13

menunjukkan bahwa naringenin meningkatkan aktivitas sitotoksik doxorubicin pada sel HeLa secara sinergis dengan menurunkan ekspresi Bcl-2 dan meningkatkan ekspresi Bax. Data-data tersebut menunjukkan bahwa flavonoi djeruk berpotensi untuk dikembangkan sebagai agen ko-kemoterapi dalam terapi kanker.

Agen lain yang dapat meningkatkan potensi doxorubicin adalah fraksi etilasetat daun sambung nyawa (G. procumbens) (Meiyanto and Septisetyani, 2005; Jenie et al., 2008) melalui penghambatan ekspresi Pgp (Nurulita et al., 2012). Fraksi yang mengandung senyawa flavonoid golongan flavanon (Sugiyanto et al., 2003) tersebut ternyata juga bersifat sitotoksik dan mempunyai target pada tubulin sehingga menyebabkan G2-M arrest dan apoptosis (Nurulitaet al., 2012).

Beberapa agen alami juga telah menunjukkan potensinya untuk aplikasi ko-kemoterapi. Ekstrak etanolik herba rumput mutiara yang mengandung asam ursolat menunjukkan aktivitas sitotoksik sinergis dengan doxorubicin pada sel kanker payudara T47D dan MCF-7 (Haryanti et al., 2009). Hesperidin juga dapat meningkatkan efek sitotoksik doxorubicin pada sel MCF-7 (Hermawan et al., 2010). Sementara itu ekstrak etanolik biji pinang juga memberikan efek yang sama pada sel MCF-7 dengan mekanisme induksi apoptosis melalui penurunan ekspresi Bcl-2 (Meiyanto et al., 2008; Meiyanto et al., 2009 a+b). Hasil-hasil tersebut menunjukkan potensi yang besar herbal Indonesia untuk dikembangkan menjadi obat antikanker baik tunggal maupun kombinasi dengan agen kemoterapi.

Translational Drug Development untuk Obat Antikanker

Pimpinan sidang dan hadirin yang saya muliakan

Kajian atas sejarah penemuan paclitaxel (taxol) menunjukkan bahwa pengembangan obat antikanker yang didasarkan pada bahan-bahan alami melibatkan serangkaian penelitian kebetulan, keberuntungan dan melelahkan, serta melewati periode waktu yang panjang. Kita juga merasakan bahwa paradigma pengembangan obat antikanker yang didasarkan pada eksplorasi bahan alami menyebabkan lambatnya perkembangan penemuan obat kanker di Indonesia. Sementara itu dunia riset telah memberikan informasi yang

14

melimpah mengenai mekanisme karsinogenesis molekular yang rinci yang dapat dijadikan sebagai sumber inspirasi untuk pengembangan obat antikanker dengan sasaran bidik yang spesifik dengan mengembangkan paradigma baru riset.

Translational research adalah konsep penelitian dengan cara pintas, antara riset dasar dan uji klinik, yang dapat mempersingkat jalan penemuan obat baru. Dengan dasar bioinformatika-genomik dan informasi berlimpah mengenai sasaran bidik molekular biomarker patogenesis penyakit, kita dapat mendisain obat atau molekul secara komputasi (pemodelan molekul), utamanya obat yang potensial aktif farmakologis serta mudah disintesis. Melalui pemodelan molekul ini dapat diprediksi suatu molekul kandidat obat yang poten berdasarkan level genotipik untuk kemudian dibawa ke tingkat fenotipik. Model interaksi ini memastikan efektivitas yang lebih baik suatu agen kemoterapi yang diberikan secara tunggal dan dapat menurunkan efek samping yang disebabkan oleh agen kemoterapi bila diterapkan dalam kombinasi. Sebuah contoh yang menarik dari obat yang ditemukan berdasarkan pemodelan molekul adalah penemuan lapatinib sebagai antikanker dengan sasaran bidik khusus pada HER-2 dan EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) untuk mengatasi resistensi kanker Trastuzumab (Meiyanto et al., 2011c).

HER-2, atau HER-2/neu atau Erb-B2 reseptor, adalah anggota dari superfamili EGFR, suatu reseptor tirosin kinase transmembran yang menyalurkan sinyal ekstra seluler ke dalam inti untuk program pembelahan sel. Reseptor faktor pertumbuhan ini mempengaruhi pertumbuhan, kelangsungan hidup, metastasis, invasi, dan angiogenesis sel tumor. HER-2 dinyatakan sebagai ciri dari beberapa kasus kanker payudara ganas, sehingga reseptor tersebut telah menjadi sasaran bidik yang menjanjikan pada terapi kanker payudara. Dengan demikian, HER-2 menjadi sasaran bidik penting dalam penghambatan proliferasi sel. Salah satu obat yang populer digunakan dengan sasaran bidik reseptor HER-2 adalah Trastuzumab (Herseptin), suatu antibodi terhadap HER-2.Trastuzumab efektif secara klinis untuk kanker payudara dengan overekspresi HER-2, namun dapat menimbulkan resistensi pada penderita kanker payudara jika digunakan berkepanjangan, karena dapat menyebabkan peningkatan ekspresi

15

EGFR. Oleh karena itu, EGFR adalah sasaran bidik penting dalam pengembangan obat kanker payudara.

Gefitinib adalah molekul kecil yang diberikan secara oral. Gefitinib didisain sebagai molekul yang dapat berikatan dengan EGFR pada sisi pengikatan ATP, sehingga menurunkan aktivitasnya sebagai protein kinase dan menghambat proliferasi, diferensiasi, serta angiogenesis. Namun demikian, pemberian gefitinib ternyata menyebabkan resistensi dan mutasi sekunder pada EGFR. Untuk mengatasi mutasi sekunder yang disebabkan oleh gefitinib tersebut, salah satu grup penelitian telah mengembangkan disain senyawa baru yakni WZ4002, suatu senyawa bertarget EGFR tanpa menyebabkan mekanisme resistensi lainnya. WZ4002 selektif terhadap EGFR mutant dengan tidak berpengaruh pada EGFR wild type. Namun masalah masih berlanjut yaitu untuk mendapatkan pengobatan yang efektif kanker payudara diperlukan pemberian obat ganda.

Famili EGFR memiliki empat anggota, ikatan mereka dengan ligan yang tepat akan menyebabkan aktivasi transduksi sinyal yang terlibat dalam proliferasi sel dan pertahanan hidup sel. Meskipun ligan untuk HER-2 tidak diketahui, namun ia memainkan peran dalam signaling keluarga EGFR melalui hetero dimerisasi dengan anggota keluarga lainnya. Overekspresi EGFR dan HER-2 umum terjadi pada beberapa kasus kanker payudara, sehingga agen yang dapat menghambat baik EGFR maupun HER-2 mungkin akan lebih efektif melawan kanker daripada mereka menargetkan pada satu reseptor saja. Ide ini mendorong perkembangan Lapatinib7.

Lapatinib adalah inhibitor tirosin kinase yang bekerjapada kedua domain tirosin kinase EGFR dan HER-2. Obat ini tidak hanya menunjukkan aktivitas yang efektif melawan kanker dengan over ekspresi EGFR dan HER2, tetapi juga aktif terhadap sel kanker yang resisten Trastuzumab. Selain itu, karena Lapatinib adalah molekul kecil yang mampu menembus sawar darah otak, Lapatinib juga dapat mengatasi salah satu kelemahan Trastuzumab untuk mengobati atau mencegah metastase otak yang berkembang pada sekitar sepertiga

7 Hingga sekarang terdapat puluhan artikel menyangkut Lapatinib yang salah

satunya adalah: B. Moy, P. Kirkpatrick, S. Kar, and P. Goss, 2007, Lapatinib, Nature reviews drug discovery, vol. 6,431-432.

16

pasien kanker payudara metastasis dengan over ekspresi HER-2 (Moy et al., 2007).

Perkembangan ilmu struktur biologi dariprotein kinase telah memberikan wawasan yang rinci terhadap domain katalitik dari kinase sebagai dasar pengembanganinhibitorkinase yang selektif. Struktur kristal protein dapat digunakan untuk menjelaskan afinitas ikatan antara inhibitor kinase dan reseptornya. Beberapa model komputasi telah dikembangkan dan tampaknya akan sangat berguna untuk skrining ligan, docking ligan, dan mempelajari profil aktivitasligan. Resistensi dari domain kinase karena mutasi berkontribusi terhadap stabilitaskonformasikinase. Dengan mengetahui struktur biologi protein kinase, inhibitor kinase dapat dirancang untuk mengatasi masalah resistensi. Melalui fakta-fakta tersebut, kita dapat melihat keberhasilan dalam menemukan obat dengan cepat dan berkelanjutan menggunakan paradigma translational research.

Banyaknya informasi tentang aktivitas dan sasaran bidik molekul senyawa bahan alam dalam pengobatan kanker yang didukung oleh studi reseptor yang terlibat dalam proses karsinogenesis memungkinkan penelitian cancer targeted therapy yang menjanjikan. Penemuan senyawa-senyawa baru pada tanaman berpotensi memberikan kekayaan pustaka kimia yang bermakna untuk pengembangan obat antikanker. Studi komputasi akan menghasilkan prediksi molekul aktif baru sehingga dapat digunakan untuk penemuan dan pengembangan obat baru yang memiliki aktivitas kemopreventif dan antikanker secara efektif dan efisien. Selain itu, penelitian lebih lanjut dan komprehensif pada targeted therapy akan mengarahkan pada pendekatan molekuler dalam menemukan dasar ilmiah aplikasi produk alami (sebagai obat tradisional) ataupun senyawa sintetik. Oleh karena itu, fokus pengembangan obat di Indonesia perlu segera disempurnakan, dari pengembangan produk herbal dan senyawa sintetik secara konvensional menuju ke riset biomedik modern melalui paradigma translational research. Kami mengajak kepada seluruh pemerhati dan penggiat pengembang riset agen kemopreventif untuk saling menguatkan sehingga mendapatkan output yang efektif di Indonesia.

17

Penutup

Hadirin yang berbahagia,

Pada kesempatan yang berbahagia ini ijinkan saya mengekspresikan rasa syukur kepada Allah SWT atas karunia sebagai Guru Besar di UGM ini. Tentu saja, semua anugerah nikmat ini juga atas berkat bantuan dan partisipasi berbagai fihak. Untuk ini ijinkan saya menyampaikan rasa terimakasih kepada Pemerintah RI yang telah menetapkan jabatan Guru Besar bagi saya. Terimakasih dan penghargaan saya sampaikan kepada MWA, MGB, SA, Rektor, Wakil Rektor Senior, Wakil Rektor, Dekan dan tim penilai pengangkatan saya yang telah mengusulkan saya sebagai Guru Besar.

Terimakasih dan hormat saya sampaikan kepada Dosen Fakultas Farmasi UGM, Dekan Prof. Dr. Marchaban, Prof. Dr. Ibnu Gholib Ganjar, selaku Ketua Senat Fakultas Farmasi atas perkenannya untuk mengusulkan saya dan selalu mendorong saya untuk mengajukan diri sebagai Guru Besar, serta Prof. Dr. Sugeng Riyanto, dan Dr. Ratna Asmah Susidarti, selaku Kepala dan Sekretaris Bagian Kimia Farmasi saat itu yang telah membantu proses kelancaran pengajuan Guru Besar saya.

Terima kasih dan hormat saya sampaikan kepada alm. Dr. Makin Ibnu Hajar, yang pertama kali membimbing dan mendidik saya menulis skripsi untuk memperoleh gelar doktorandus di Fakultas Farmasi UGM. Alm.Drs. Soerais Soediromargoso, Apt., yang pada saat itu menjadi Ketua Jurusan Kimia Farmasi, Prof. Moch. Anief, Apt.,dan Prof. Dr. Achmad Mursyidi, yang saat itu menjadi Dekan Fakultas Farmasi UGM (sekaligus sebagai penasehat spiritual), yang telah memberikan saran dan rekomendasi kepada saya untuk menjadi dosen di Fakultas Farmasi UGM. Juga kepada senior saya yang lain, khususnya Prof. Dr. Sismindari, Prof. Dr. Sudjadi, Prof. Dr. Sugiyanto, yang telah telaten berperan sebagai mentor saya dalam penelitian selama ini.

Penghargaan dan terima kasih saya sampaikan kepada Prof. Dr. Umar Anggara Jenie, dan Prof. Dr. Retno S. Sudibyo, selaku pembimbing saya pada saat menyelesaikan program Master dalam bidang Farmasi di Fakultas Farmasi UGM dan sebagai penasehat dalam kehidupan akademik, serta Prof. Dr. Tatsuo Takeya sebagai

18

pembimbing program doktoral saya di bidang Molecular Oncology di NARA Institute of Science and Technology (NAIST) Jepang yang banyak memberi pelajaran bagaimana menjadi seorang scientist.

Tak ketinggalan, ucapan terima kasih juga saya sampaikan kepada guru-guru dari SDN 67 Bumi Surakarta, SMPN 9 Surakarta, hingga SMAN1 Surakarta yang semuanya telah memberikan ilmunya dan menjadi bekal saya untuk mencapai derajat ini.

Ucapan terima kasih juga saya sampaikan kepada rekan-rekan di Indonesian Society for Cancer Chemoprevention (ISCC) dan mitra-mitra Cancer Chemoprevention Research Center (CCRC): Badan Pengkajian dan Penerapan Teknologi (BPPT), Lembaga Ilmu Pengetahuan Indonesia (LIPI), Stem Cell Institute (SCI), serta NARA Institute of Science and Technology (NAIST), terutama Prof. Masashi Kawaichi, yang memberi inspirasi saya untuk menjadi peneliti yang baik dan Ibu Sachiko Iida yang saya anggap sebagai Ibu saya di Jepang yang telah memberi beasiswa melalui yayasan yang didirikannya dan memberi banyak kesempatan kepada saya untuk belajar di Jepang.Saya juga ingin mengucapkan terimakasih secara khusus kepada seluruh staff dan mahasiswa CCRC Farmasi UGM atas kerjasamanya yang kompak dan baik selama ini.

Di luar semua itu, kepada orang tua saya, Bapak dan Ibu Pardjijo Partowihardjo alm.dan almh., saya ingin mempersembahkan pidato saya ini sebagai dharma bakti saya. Ucapan terima kasih juga saya sampaikan kepada kakak-kakak dan adik-adik saya mas Joko, mbak Yuli, Mas Sugeng, Kusrini, Iwin beserta keluarga yang sangat menyayangi saya. Tidak lupa juga kepada mertua saya alm.dan almh. Bapak dan Ibu Maksum beserta kakak dan adik ipar saya, keluarga Pak Dhe Kosim Hadisoegondo khususnya Mas Dr. Soebroto Hadisoegondo yang selalu membantu dan mendukung studi saya.

Terakhir, terimakasih kepada istri saya tercinta, Niken Iriani, yang telah memotivasi dan menghantar sampai ke jenjang ini dengan sabar dan penuh cinta kasih, anak-anak: Gagas, Fifi, dan Faiz yang telah memberikan dukungan dengan do’a, tawa, dan canda. Kiranya tidak ada satupun ungkapan kata-kata kebahagiaan yang tepat untuk kalian berempat, kiranya Allah SWT yang akan membalasnya.

Puji syukur saya haturkan ke hadirat Allah SWT yang telah melancarkan perjalanan saya selama ini.

19

Terima kasih atas kesabaran Bapak, Ibu, dan para hadirin untuk mengikuti pidato pengukuhan ini. Wabillahi taufiq wal hidayah, Wassalamu’alaikum Warrahmatullahi wa Barokatuh. DAFTAR BACAAN DAN PUBLIKASI UTAMA

Dai, M., Jenie, U.A., Supardjan, A.M., Kawaichi, M., and Meiyanto,

E., 2007, T47D Cells Arrested at G2M and Hyperploidy Formation Induced by a Curcumin Analogue, PGV-1, Indon. J. Biotechnol., 12 (2): 1005-1012.

Fitriasari, A., Susidarti, R.A., and Meiyanto, E., 2010, Peningkatan Efek Sitotoksik Doxorubicin oleh Naringenin pada Sel Kanker Payudara MCF-7, J. Bahan Alam Ind., 7(3): 165-170.

Guo, B.H., Kail, G.Y., Jin, H.B., and Tang, K.X., 2006, Taxol Synthesis, Afr. J. Biotech.,100 (1): 57-70.

Hamid, I.S., Sugiyanto, Meiyanto, E., and Widyarini S., 2008, Ekspresi p53 pada Kelenjar MammaeTikus Galur Sprague Dawley setelah Inisiasi DMBA and Pemberian Kemopreventif Gynura procumbens, Media Ked Hewan, 24(3): 171-176.

Haryanti, S., Junedi, S., and Meiyanto, E., 2009, Ethanolic Extract of Heydotis Corymbosa L. Increases Cytotoxic Activity of Doxorubicin on MCF-7 Breast Cancer Cells, Indon. J. Biotechnol, 12(2): 1146-1154.

Hermawan,A., Meiyanto, E., and Susidarti,R.A., 2010,Hesperidin Increases Cytotoxic Effect of Doxorubicin on MCF-7 Cells,MFI, 21 (1): 8-17.

Jenie, R.I.,and Meiyanto, E., 2008, Combination of Sambung Nyawa (Gynura procumbens Lour.) Merr.) Leaves Ethyl Acetate Fraction (SEF)-Doxorubicin (Dox) Induces Apoptosis in Human Breast Cancer T47D Cells, Proceeding The International Symposium on Molecular Targeted Therapy: 37-47.

Junedi,S., Susidarti,R.A., and Meiyanto, E., 2010, Peningkatan Efek Sitotoksik Doxorubicin oleh Naringenin pada Sel Kanker Payudara T47D melalui Induksi Apoptosis, JIFI, 8(2): 85-90.

Kingston, D.G.I., 2009, Tubulin-Interactive Natural Products as Anticancer Agents (1), J. Nat. Prod.,72(3): 507-515.

Kusharyanti, I., Larasati, Susidarti, R.A., and Meiyanto, E., 2011,

20

Hesperidin Increase Cytotoxic Activity of Doxorubicin on HeLa Cell Line Through Cell Cycle Modulation and Apoptotis Induction, Ind. J. Canc. Chemoprev., 2(2): 267-273.

Meiyanto, E., Hoshijima M., Ogawa T., Ishida N., and Takeya T.,

2001a, Osteoclast Differentiation Factor Modulates Cell Cycle Machinery and Causes a Delay in S Phase Progression in RAW264 cells, Biochem Biophys Res Commun, 282: 278-283.

Meiyanto, E., Jun-ichi Mineno, Ishida, N.,andTakeya T., 2001b, Application of Fluorescently Labeled Poly (dU) for Gene Expression Profiling on cDNA Microarrays,BioTechniques, 31(2): 406-413.

Meiyanto, E., and Septisetyani, E.P., 2005, Efek Antiproliferatif dan Apoptosis Fraksi Fenolik Ekstrak Etanolik Daun Gynura procumbens terhadap Sel HeLa, Artocarpus, 2(5): 74-80.

Meiyanto, E., Melannisa, R., and Da’i, M., 2006, PGV-1 Menurunkan Ekspresi Faktor Angiogenesis (VEGF dan COX-2) pada Pertumbuhan Sel T47D Terinduksi Estrogen, MFI, 17(1): 01-06.

Meiyanto, E., 2007, Curcumin and PGV-0 Suppress in vitro Osteoclastogeneis and Induce Apoptosis on Osteoclast Cells, Proceedings of the International Symposium on Recent Progress in Curcumin Research: 269-276.

Meiyanto, E., Supardjan, Da’i, M., andAgustina, D., 2007a, Pentagamavunon-0 Induces Apoptosis on T47D Breast Cancer Cell Line through Caspase-3 Activation, Jurnal Kedokteran Yarsi, 15(2): 075-079.

Meiyanto, E., Susilowati S., Tasminatun S, Murwanti R., and Sugiyanto, 2007b, Penghambatan Karsinogenesis Kanker Payudara Tikus terinduksi DMBA pada Fase Post Inisiasi oleh Ekstrak Etanolik Daun Gynura procumbens (Lour.) Merr.,MFI, 18(4): 169-175.

Meiyanto, E., Handayani,S., Susidarti, R.A., and Jenie, R.I., 2008, Areca (Areca catechu L.) Seeds Ethanolic Extract andIts Chloroform Fraction Increase Apoptotic Effect of Doxorubicin on Human Colon Cancer Cells,J. Bahan Alam Ind., 6(5): 169-175.

21

Meiyanto, E., Handayani, S., Susidarti, R.A., and Jenie, R.I., 2009a, Chloroform fraction of Areca (Areca catechu L.,) Induces Apoptosis and Decreases Bcl-2 Expression on MCF-7 Cells, Mal. J. Pharm., 1 (7): 290-294.

Meiyanto, E., Handayani, S., Susidarti, R.A., and Septisetyani, E.P., 2009b, Areca (Areca catechu L.) Seeds Ethanolic extract and Its Chloroform Fraction Increase Apoptotic Effect of Doxorubicin on MCF-7 Cells, JIFI,7(1): 13-18.

Meiyanto, E., Fitriasari, A., Hermawan, A., Junedi, S., and Susidarti, R.A., 2011a, The Improvement of Doxorubicin Activity by Citrus Flavonoid Tangeretin through Cell Cycle Modulation and Apoptotic Induction on Breast Cancer Cell Lines, Orient. Pharm.Exp. Med., 11(3): 183-190.

Meiyanto, E., Hermawan, A., Junedi, S., Fitriasari, A., and Susidarti, R.A, 2011b, Nobiletin Increased Cytotoxic Activity of Doxorubicin on MCF-7 Cells But Not on T47D Cells, Intern. J. Phytomed., 3(1): 129-137.

Meiyanto, E., Hermawan, A., and Anindyajati, 2011c, Translational Research in Cancer Drug Development,Ind. J. Canc. Chemoprev.,2 (2): 198-210

Nurulita, N.A.,Meiyanto, E., Sugiyanto, Matsuda, E., and Kawaichi, M., 2012, Gynura procumbens Modulates the Microtubules Integrity and Enhances Distinct Mechanism on Doxorubicin and 5-Fluorouracil-induced Breast Cancer Cell Death,Orient. Pharm. Exp. Med., DOI 10.1007/s13596-012-0063-5. Published online: 23 Feb 2012.

Sugiyanto, B. Sudarto, Meiyanto, E., Nugroho, A.E.,and Jenie, U.A., 2003, The Anticarcinogenic Activity of Plants Compounds, MFI, 14 (4): 216-225.

22

DAFTAR RIWAYAT HIDUP

Nama Lengkap: Prof. Dr. Edy Meiyanto, M.Si,Apt. Tempat, Tgl. Lahir : Surakarta, 2 Mei 1962 NIP : 1962050219890301006 Pangkat/Gol : Pembina Utama Muda/IV-c Alamat Kantor : Fakultas Farmasi UGM, Sekip Utara Yogyakarta, 55281, Telp/fax : 0274-543120 Alamat Rumah : Jalan Arwana No. 12, Perum. Minomartani Yogyakarta 55581. http://edymei.blog.ugm.ac.id

DATA KELUARGA Istri : Dra. Niken Iriani LNH, M.Si., Psi. Anak-Anak : 1. Gagas Pradani Nur Ilmawati (21)– SITH ITB Sem 8 2. Arifina Budi Aswati (19) – FIKOM UNPAD Sem 2 3. Faiz Rahma Mumpuni (16) – SMA MUH I Kelas I RIWAYAT PENDIDIKAN 1974 : Lulus SD Negeri 67 Bumi Surakarta 1977 : Lulus SMP Negeri 9 Surakarta 1981 : Lulus SMA Negeri 1 Surakarta 1986 : Lulus Sarjana Farmasi (Drs.), Fakultas Farmasi, UGM 1987 : Lulus Apoteker (Apt), Fakultas Farmasi, UGM 1995 : Lulus Magister (M.Si), Fakultas Farmasi, UGM 2001 : Lulus Doktor (PhD), NAIST, Jepang Tanda Jasa atau Penghargaan yang Pernah Diterima 1. Satya Lencana Kesetiaan 20 tahun dari Presiden RI, 2009 2. Rektor Universitas Gadjah Mada: Pembimbing PIMNAS tahun

2006 bidang PKMI (Medali Perak) 3. Menristek RI: Juara I bidang penelitian Ristek-MTIC 2007 4. REKTOR UGM: Pembimbing penalaran mahasiswa 2007 5. REKTOR UGM: Wakil dekan kemahasiswaan berprestasi 2011

23

RIWAYAT PEKERJAAN 1. 1987-1990 : Guru SMA Islam Ta’alumul Huda Bumiayu 2. 1988-1990 : Wakil Kepala Sekolah bidang akademik SMA

Islam Ta’alumul Huda Bumiayu 3. 1989 – sekarang : Dosen Fakultas Farmasi UGM 4. 2001-2004 : Pengelola Magister Farmasi Klinik, Fak.

Farmasi UGM 5. 2003-2005 : Sekretaris Bag. Kimia Farmasi, Fak. Farmasi

UGM 6. 2005 : Kepala Lab. Biokimia PS Bioteknologi, UGM 7. 2005-2008 : Wakil Dekan bid. Kemahasiswaan, Alumni,

Riset dan Kerjasama, Fak. Farmasi UGM 8. 2007-sekarang : Pembina penalaran Mahasiswa UGM 9. 2008-2011 : Wakil Dekan bidang Kemahasiswaan, Alumni,

Kerjasama, dan Pengembangan, Fak. Farmasi UGM

10. 2007 - 2009 : Pengurus Pusat Perhimpunan Peneliti Bahan Obat Alami (PERHIPBA) Indonesia

11. 2009-sekarang : Reviewer Nas. Prog. Kreativitas Mhsw (PKM) 12. 2010-2013 : Ketua UmumIndonesian Society for Cancer

Chemoprevention(ISCC) 13. 2007-2012 : Wakil Ketua dewan redaksi Majalah Farmasi

Indonesia 14. Reviewer beberapa Jurnal 15. 2005- sekarang : Ketua Cancer Chemoprevention Research

Center (CCRC) Farmasi UGM http://ccrc.farmasi.ugm.ac.id

PATENT Meiyanto Edy, Ishida Norihiro, Takeya Tatsuo, Mineno Junichi, Asada Kiyozou, and Kato Ikunoshin, 2004, JP Patent 2004147501: Method for Detecting DNA with High Sensitivity, Published in: 2004-05-27.